PLoS ONE: Blood Magnesium og Interaktion med Calcium, om risikoen for High-Grade prostatakræft

Abstrakt

Baggrund

ioniseret calcium (Ca) og magnesium (Mg) konkurrerer som væsentlige budbringere for at regulere celledeling og inflammation. Vi antager, at utilstrækkelige Mg niveauer, måske i forhold til Ca niveauer (fx en høj Ca /Mg-forhold) er forbundet med større risiko prostatakræft.

Study Design

I denne biomarkør sub-studie af Nashville Mænds Health Study (NMHS), vi medtaget 494 NMHS deltagere, bestående af 98 high-grade (Gleason≥7) og 100 lav kvalitet kræfttilfælde, 133 prostata intraepitelialneoplasi (PIN) tilfælde, og 163 kontroller uden cancer eller PIN ved biopsi. Lineær og logistisk regression blev anvendt til at bestemme sammenhængen mellem blod Ca, Mg, og Ca /Mg-forhold på tværs af kontroller og case grupper samtidig justering for potentielle forstyrrende faktorer.

Resultater

Serum Mg niveauer var væsentligt lavere, mens Ca /Mg-forhold var signifikant højere blandt high-grade tilfælde i forhold til kontroller (p = 0,04, p = 0,01, henholdsvis). Forhøjet mg var signifikant associeret med en lavere risiko for high-grade prostatacancer (OR = 0,26 (0,09, 0,85)). En forhøjet Ca /Mg-forhold var også forbundet med en øget risiko for high-grade prostatacancer (OR = 2,81 (1,24, 6,36) korrigeret for serum Ca og Mg). I modsætning hertil blev der blod Ca niveauer, der ikke signifikant associeret med prostatacancer eller PIN.Mg, Ca, eller Ca /Mg niveauer blev ikke forbundet med lav kvalitet kræft, PIN, PSA niveauer, prostata volumen, eller BPH behandling.

Konklusion

lav blod Mg niveauer og et højt Ca /Mg-forhold var signifikant forbundet med høj kvalitet prostatakræft. Disse resultater tyder Mg påvirker prostatakræft risiko måske gennem interaktion med Ca.

Henvisning: Dai Q, Motley SS, Smith JA Jr, Concepcion R, Barocas D, Byerly S, et al. (2011) Blood Magnesium og Interaktion med Calcium, om risikoen for High-Grade prostatakræft. PLoS ONE 6 (4): e18237. doi: 10,1371 /journal.pone.0018237

Redaktør: Andrew Vickers, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, USA

Modtaget: December 30, 2010; Accepteret: 23 februar 2011; Udgivet: 25 April, 2011

Copyright: © 2011 Dai et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Projektet beskrevet blev støttet af tilskud R01CA121060 fra National Cancer Institute og Vanderbilt CTSA tilskud en UL1 RR024975 fra National center for Research Resources, National Institutes of Health. En del af Dr. Dai indsats på dette projekt blev støttet af tilskud R01 AT004660 fra National Center for komplementær og alternativ medicin og give R01 CA149633 fra National Cancer Institute, National Institutes of Health, Department of Health og Human Services. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Prostatakræft er den mest almindelige non-kutant malignitet i de vestlige samfund og den anden førende årsag til kræft død hos mænd [1]. En række prospektive studier har undersøgt sammenhængen mellem calcium og overordnede prostatakræft risiko, med decideret blandede resultater [2] – [6]. Flere undersøgelser også undersøger sammenhængen mellem calcium indtag og risikoen for aggressive eller klinisk relevante prostatakræft har genereret både null [4], [6] og positive resultater [7] – [13]. I modsætning hertil to nylige undersøgelser fundet højere serum calcium niveauer, der forbindes med aggressive læsioner eller dødelig prostatakræft [14], [15]. Blood calcium niveauer er stramt reguleret, og kun moderat påvirket af indtagelse af calcium og absorptionshastighed [16]. Således er en mulig forklaring på uoverensstemmelserne tværs studiepopulationer er, at indtagelse af foranstaltninger af calcium ikke nøjagtigt kan afspejle koncentrationen i blodet calcium, som prostata væv er udsat for.

Magnesium er den anden mest forekommende intracellulære kation i kroppen , involveret med over 300 biologiske aktiviteter [17], og calcium og magnesium i kroppen i fællesskab reguleres gennem en negativ feedback-system [16] og gennem konkurrence om intestinal absorption og renal reabsorption [18]. Calcium og magnesium også konkurrere om membran bindingssteder i cellen, og tidligere

in vitro

in vivo Salg undersøgelser viser at magnesium hæmmer calcium aktivitet eller at magnesiummangel øger fysiologiske virkninger af calcium [ ,,,0],17], [19], [20].

1999-2000 nationale sundhed og ernæring Undersøgelse Survey fundet 79% af amerikanske voksne har en magnesium indtag under den anbefalede kost tilførsel [21]. Magnesiummangel i de vestlige samfund er blevet forbundet med insulinresistens [22], [23], type II diabetes [24], [25], metabolisk syndrom [26], koronar hjertesygdom [27], colorectal cancer [28], og kolorektal adenom [29]. Svarende til forholdet mellem fedme og mest kroniske sygdomme, kan systemisk inflammation være en samlende vej, ad hvilken magnesiummangel bidrager til en så bred vifte af morbiditet [19], [30]. Kronisk inflammation kan også spille en vigtig rolle i progressionen fra normalt væv til prostata intraepitelialneoplasi (PIN) og prostatacancer [31], og det er også muligt, at den forhøjede inflammatoriske respons er forbundet med magnesiummangel er afhængig af samtidige calciumniveauer [19 ].

formålet med denne undersøgelse er at undersøge sammenhængen mellem serum magnesium med prostata intraepitelialneoplasi (PIN), low-grade prostatacancer, og high-grade prostatacancer. Vi yderligere undersøgt samspillet mellem magnesium og calcium niveauer på aggressiv eller high-grade prostata kræftrisiko, hypoteser, at utilstrækkelige serum magnesium niveauer afspejles ved en høj serum forhold mellem calcium til magnesium vil være forbundet med en mere aggressiv prostatakræft.

Materialer og metoder

Undersøgelse Befolkning

Nashville mænds Health Study (NMHS) benytter en multi-centreret, hurtig rekruttering protokol til at indsamle kliniske, biologiske, adfærdsmæssige og krop måledata fra mænd planlagt til diagnostisk prostata biopsi. Alle deltagere forudsat skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med Vanderbilt University IRB. Mænd planlagt til en diagnostisk prostata biopsi mellem 2002 og 2008 ved en Vanderbilt University Medical Center (Nashville, TN), Tennessee Valley Veteran Administration Hospital (Nashville, TN), eller en stor privat urologi praksis i Nashville, blev kontaktet for rekruttering. Støtteberettigede deltagere var 40 år eller ældre og havde ingen diagnose før prostatakræft. Ca. 95% af de støtteberettigede mænd kontaktet for rekruttering er enige om at deltage, og undersøgelsespopulationen omfattede 2.100 støtteberettigede samtykkende fag. Patologi blev analyseret fra to laboratorier, men over 90% af patienterne blev diagnosticeret på et stort fællesskab urologiske partnerskab med en on-site patolog. Vi har sammenlignet i en delprøve på 60 mænd patologi scoring ved biopsi fra patologi efter kirtel fjernelse (den endelige iscenesættelse) og fundet lignende biopsi Gleason score kategorier.

Biomarker Sub-Study

I 2009 blev et sub-studie af 503 NMHS deltagere udviklet til translationelle undersøgelser af lovende biomarkører hypotese at være forbundet med risiko prostatakræft. Vi inkluderede alle 137 ledige PIN sager til rådighed for os på det tidspunkt gennem rekruttering og PIN tilfælde fungerede som alder indeks for frekvens matchning. Vi så tilfældigt udvalgt fra vores rådighed rekruttering 101 high-grade prostatakræft tilfælde (Gleason = 7 (4 + kun 3), 8, 9 eller 10) og 100 lav kvalitet prostatakræft tilfælde (Gleason = 6), således at PIN , lav kvalitet, og høj kvalitet sager havde en aldersfordelingen mellem 50-80 år og havde en lignende aldersfordeling hjælp 5-årige aldersgrupper. Vi har også tilfældigt udvalgt 165 biopsi-negative kontrol ved hjælp af identiske alderskriterier fra cirka 900 kandidater, selv om vi oversamplet kontroller under 55 år gennem tilfældig udvælgelse til at understøtte analysen af ​​yngre mænd med færre udfald kræft.

Dataindsamling

Mål for kroppens størrelse og vægt blev indsamlet af en uddannet forskning ansat på tidspunktet for ansættelsen. Deltagerne havde et hospital kjole eller andre lys- tøj, og ikke bære sko. Chart gennemgang omfattede alder, race, PSA historie, og prostata nål-biopsi resultat (kræft, PIN, negativ eller en mistænkelig, atypisk eller anden læsion). Gleason score ved biopsi blev også konstateret for individer diagnosticeret med kræft efter patologi gennemgang af biopsi prøve. Prostata volumen (cm

3) blev målt ved transrektal ultralyd (TRUS) under prostatabiopsi procedure. Familie historie af prostatakræft blev konstateret fra den kirurgiske chart og ved en struktureret forskning spørgeskema administreret til hver deltager ved ansættelsen.

Som en del af den præ-biopsi klinik besøg, er alle NMHS deltagere bedt om at lave en liste af alle nuværende medicin i hjemmet eller til at bringe deres medicin til denne klinik besøg. Forud for biopsi, kirurgen gennemgår alle besvarelserne med deltageren for at bekræfte, at emnet har taget de anførte stoffer. Derudover gør kirurgen specifikke spørgsmål til emnet for lægemidler, såsom aspirin eller warfarin, som kan påvirke blødning eller koagulation under biopsi procedure. Alle receptpligtige og ikke-receptpligtige lægemidler blev der indvindes af journal efter samtykke fra deltageren. Drug kategorier blev udviklet til at repræsentere mænd i behandling for hjertekarsygdomme, diabetes, BPH, eller tage et non-steroidt antiinflammatorisk middel. Narkotika formuleret som en kombination af to eller flere aktive lægemidler blev klassificeret af hver af de komponent narkotika.

biomarkør Analyser

Serum koncentration af magnesium og calcium blev bestemt ved standard analytisk metode på Beckman DXC 800 kemianalysator leveres af Vanderbilt patologilaboratoriet Services med en intra-assay variationskoefficient på 2,0. blev også analyseret adskillige biomarkører forbundet med fedme. Alle undersøgelse biomarkør analyser omfatter en standard sæt af tomme og positive kontroller og blev udført i et enkelt parti og blind for case-kontrol status.

Dataanalyse

Blandt 503 deltagere, vi faldt disse deltagere (1 high-grade kræft, en PIN-kode, en kontrol) for manglende magnesium niveauer; (1 styring, en low-grade kræft, en PIN-kode) for manglende calcium niveauer; og (1 PIN-kode, en high-grade kræft) for manglende både Mg og Ca. Vi faldt også 1 PIN tilfældet med svær hypocalcæmi (2,5 ng /ml). Således er den endelige analytiske studiepopulation omfattede 494 deltagere (99 high-grade kræft og 99 low-grade kræft, 133 PIN, og 163 negativer). Analyser, der kontrolleres for WHR var begrænset til 493 deltagere med WHR.

Den nuværende molekylære sub-undersøgelse blev selvstændigt finansieret for at teste vores

a priori

hypotese, som anført fra vores tilskud, at lav serum magnesium niveauer er forbundet med øget risiko for PIN og prostatakræft, måske mere blandt mænd med forhøjede calcium. Således er vores primære analyser undersøgte sammenhængen mellem serum magnesium og calcium /magnesium-forholdet og risiko for PIN og prostatakræft, mens alle andre analyser blev udført for at understøtte den primære analyse eller til at udforske naturen af ​​vores primære fund. Fordi vi også foreslået retningen af ​​foreningen i

a priori

hypotese, ensidige tests blev udført for primære hypoteser.

Før teste vores primære hypotese, sammenlignede indledende analyser betyder magnesium og calcium niveauer på tværs af aldersgrupper, demografi, fedme foranstaltninger, PSA niveauer, prostata volumen, NSAID brug, behandling for BPH, CVD, hyperkolesterolæmi eller diabetes. Fordelingerne af magnesium, calcium, og forholdet mellem calcium til magnesium-forhold (Ca /Mg) blev ca. normalfordelte og derfor ikke blev transformeret til analyse. Vores primære analyser sammenlignes middelværdier magnesium og calcium niveauer mellem kræft, PIN, og kontrolgrupper. Vi rapporterer middelværdier justeret for WHR, diabetes behandling, CVD behandling, og race i en lineær model efter at finde, at disse faktorer var signifikant associeret med enten calcium eller magnesium niveauer, ORCA /Mg (p 0,05). Vi har også korrigeret for alder til at rumme potentiale resterende confounding ikke behandles gennem frekvensen matching af sager og kontroller for biomarkør sub-studie. Logistisk regression blev anvendt til at beregne odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller opsummerer sammenhængen mellem magnesium, calcium, eller Ca /Mg med hvert tilfælde resultatet i separate modeller justering for alder eller for alder, WHR, race og behandling af diabetes og CVD. Magnesium, calcium og Ca /Mg blev skaleret som kontinuerte variable eller kategoriseret på tertiles af kontrol-gruppen distribution. Tests for interaktion blev bestemt ved cross-produkt sigt mellem magnesium eller calcium og de kovariater af interesse i tilstedeværelse af hvert hovedområde-effekt og andre kovariater.

Resultater

Controls, PIN tilfælde, og kræfttilfælde havde lignende distributioner for alder, race og familie historie af prostatakræft (tabel 1). Serumniveauer af magnesium, calcium og Ca /Mg gennemsnit 2,14 ng /ml, 9,72 ng /ml og 4,58 hhv. Magnesium niveauer blev ikke signifikant korreleret med calcium niveauer overordnede (r = -0,06, p = 0,17), eller inden for kontrol (r = 0,06, 0,48), eller lav kvalitet (r = -0,05, p = 0,62) eller høj kvalitet (r = -0,07, 0,52) kræft cases.There var en betydelig, men svag negativ korrelation mellem magnesium og calcium niveauer blandt PIN sager (r = -0,20, p = 0,02).

magnesium niveauer var væsentligt lavere blandt ikke-hvide deltagere, samt deltagere i behandling for diabetes eller CVD (tabel 2). Imidlertid blev kun 16 ikke-hvide personer i behandling for diabetes. Calcium og Ca /Mg blev også signifikant associeret med behandling for diabetes, og Ca /Mg-forhold var signifikant lavere blandt hvide i forhold til ikke-hvide. Endvidere serumcalcium og Ca /Mg-forhold var væsentligt højere med en højere WHR. I modsætning, magnesium, calcium, og Ca /Mg blev ikke signifikant associeret med nuværende anvendelse af steroide reduktaseinhibitorer og /eller alfa-blokkere, PSA niveauer, prostata størrelse, BMI, eller andre faktorer. Således har endelige analytiske modeller ikke justere for nuværende brug af steroid reduktasehæmmere og /eller alfa-blokkere, PSA og prostata størrelse, BMI, eller volumen.

Magnesium niveauer var ca. 5% lavere blandt høj- lønklasse kræfttilfælde sammenlignet med kontroller (p = 0,04) eller PIN tilfælde (p = 0,03) efter justering for alder, WHR, race, og behandling for diabetes og CVD (tabel 3). Følgelig Ca /Mg-forhold var signifikant højere blandt high-grade tilfælde sammenlignet med kontroller (p = 0,01) og ben tilfælde (p = 0,05). Ca /Mg-forhold var også højere blandt high-grade kræfttilfælde sammenlignet med lav kvalitet tilfælde (p = 0,05). I modsætning hertil serumkalciumniveauet var noget højere blandt high-grade sager prostatacancer, men forskelle i calcium niveauer mellem grupperne var ikke statistisk signifikante.

Ligeledes blev stigende magnesium niveauer forbundet med en lavere sandsynlighed for bliver diagnosticeret med høj kvalitet prostatacancer. For eksempel blev magnesiumniveauer i den højeste tertil associeret med ca. 48% reduktion i risiko (OR = 0,52, (0,26, 1,02;. P-trend = 0,04) Sammenslutningen blev stærkere efter yderligere kontrol for calcium (OR = 0,48 ( 0,24-0,96;.. p-trend = 0,03) (tabel 4) Mens høj kvalitet kræft ikke var forbundet med calcium, Ca /Mg-forhold var forbundet med en stigende tendens til større risiko for høj kvalitet prostatakræft Endvidere cA /Mg som en kontinuerlig variabel var signifikant associeret med high-grade disease (OR = 2,81 (1,24, 6,36), korrigeret for magnesium, calcium og andre kovariater). tabel 5 opsummerer forholdet mellem magnesium niveauer og high-grade disease tværs calcium niveauer, og foreslår, at højere magnesium niveauer kan nedsætte risikoen for høj kvalitet prostatakræft blandt mænd med høj calcium niveauer (OR = 0,48 (0,23, 1,00)).

diskussion

Vi fandt serum magnesium niveauer, og forholdet mellem calcium-til-magnesium (Ca /Mg), var signifikant forbundet med høj kvalitet prostatakræft. Calciumniveauer alene, i modsætning hertil blev ikke konsekvent associeret med prostatacancer eller PIN. Vores analyser også foreslået, at øget blod magnesium niveauer har en effekt, der kan være i det mindste delvist afhængig af calcium mod patogenesen for høj kvalitet prostatakræft.

Calcium har længe haft en interesse i kræft med essentielle messenger roller regulering cellecyklus proliferation og apoptose [32] – [34]. Calcium forbrug kan også reducere produktionen af ​​1,25-dihydroxyvitamin D (1,25 (OH) 2D, calcitriol), den hormonale form af vitamin D [35]. Men undersøgelser af kosten calcium indtag i relation til aggressiv prostatakræft produceret blandede resultater [2], med få tegn på en forening i Melbourne Collaborative Kohorte [6], at Calcium Polyp Prevention Study [3], prostata, lunge , Kolorektal og kræft i æggestokkene Screening Trial [4], eller en nylig fremtidsanalyse af blod calcium [5]. I modsætning hertil har en række prospektive undersøgelser antydet, at større indtag af calcium [2] eller et højere niveau af serum calcium [14], [15] er forbundet med aggressive, dårligt differentierede, læsioner eller dødelig prostatakræft. Vores analyse kan være den første til at foreslå, at forholdet mellem calcium og prostatacancer afhænger i det mindste i nogen grad, på Counter virkninger af magnesium og tilvejebringer en mulig forklaring for nogle inkonsistens i de tidligere undersøgelser.

Magnesium spiller en væsentlig rolle i DNA-reparation, celledifferentiering og proliferation, apoptose, og angiogenese [17], [19], [36]. Magnesiummangel er også knyttet til den inflammatoriske reaktion [19] og oxidativ stress [37], mens magnesium tilskud i modsætning hertil forbedrer insulinfølsomheden og reducerer insulinniveauer [23] [22]. I betragtning af den brede vifte af biologiske funktioner er afhængige af magnesium, er det meget sandsynligt, at magnesiummangel kan påvirke flere veje mod tumorigenese tværs af kroppen. For eksempel en nylig undersøgelse fandt mus transplanteret med Lewis lungecarcinom og modtog et lavt Mg diæt havde en signifikant reduktion i primær tumorvækst 70%, men havde også en højere metastatisk potentiale [38]. Interessant nok fandt vi lavt serum Mg blev først forbundet med en øget risiko for high-grade prostatakræft, men ikke stift eller lav kvalitet prostatakræft, måske i overensstemmelse med den højere metastatisk potentiale fundet i undersøgelserne kendte animalske. Magnesium fungerer som en fysiologisk antagonist til ioniseret calcium [17], og en lav ioniseret magnesium niveau kan yderligere Potentat aktivitet af ioniseret calcium [17]. Vi fandt Ca /Mg-forhold var forbundet med højkvalitets prostatacancer efter regulering for magnesium- og calcium niveauer, og der var en noget stærkere, men ikke væsentligt stærkere, associering mellem magnesium og high-grade prostatakræft blandt mænd med højere serum calcium.

således vores data tyder på, at magnesium niveauer kan påvirke udviklingen af ​​prostata læsioner til en højere lønklasse. Migrationsundersøgelser yderligere afslører en betydelig stigning i forekomsten af ​​fremskreden prostatacancer som mænd flytter fra Østasien til Vesten [29], [39], mens aldersspecifikke prævalens af indolent og tidlige fase prostatacancer læsioner påvist ved obduktion er relativt ensartet på tværs af lande [40]. Magnesium indtag er ens mellem øst og vest, men forholdet mellem kosten calcium og magnesium indtag er meget højere (2.8) i den amerikanske befolkning, end (1,6) i Østasien [29], måske bidrage til internationale forskelle i risiko prostatakræft beskrevet ovenfor, samt kolorektal cancer risiko [29]. Vi fandt tidligere, at calcium /magnesium indtag forholdet ændret sammenhængen mellem calcium indtag og magnesium indtag på risikoen for kolorektal adenom [29]. Ligeledes fandt vi i vores nuværende prostatakræft undersøgelse, at afroamerikanere havde en signifikant højere Ca /Mg serum ratio end hvide, og vores resultater giver en mulig underliggende mekanisme for racemæssig ulighed i dødelig prostatakræft.

Der er flere styrker til denne analyse, herunder mulighed for at vurdere potentialet for afsløring fordomme relateret til forskelle i PSA, prostata volumen. Blod blev indsamlet før diagnose og behandling, og størrelse foranstaltninger krop blev konstateret af uddannet personale. En bekymring er, at den tidsmæssige forhold mellem magnesium, eller calcium /magnesium-forhold, og carcinogenese ikke kan endeligt bestemt. Selvom vi ikke kan udelukke, at ændringerne i niveauerne af magnesium og calcium er en virkning snarere end en årsag til prostatacancer, tidligere undersøgelser dyr tyder på, at vores foreninger er ikke en effekt af prostatacancer. Endvidere tidligere undersøgelser i mennesker fundet lavere niveauer af magnesium (dermed højere serum calcium /magnesium-forhold) føre til betændelse og insulinresistens, som har været forbundet med progression af prostatacancer. I vores undersøgelse, vi kun fundet signifikante forskelle mellem negative kontroller med high-grade kræft, men ikke stift eller lav kvalitet cancer. Det hævder, at lavere niveauer af magnesium (eller højt calcium /magnesium-forholdet) er ikke bare en konsekvens af kræft, men fjerner ikke muligheden for, at high-grade kræft på en eller anden måde påvirker blodets Mg-niveauer. Der er en noget højere sandsynlighed for, at høj kvalitet prostatacancer har spredt til benet, og knogle tilvejebringer et opbevaringssted for cirkulerende calcium og magnesium. Men klinisk chart anmeldelse fra 189 prostatakræft sager fra denne undersøgelse viste, at noget bevis for metastatisk sygdom eller lymfeknude involvering på diagnosetidspunktet. Ikke desto mindre er prospektive undersøgelser berettiget til at bekræfte vores nye fund. Selvom mænd med forudgående BPH kirurgi ikke var berettiget til denne analyse, og vi fandt ingen sammenhæng mellem aktuel BPH behandling med Mg eller Ca, kan vi ikke udelukke muligheden for, at en formentlig mindre antal tidligere finasterid bruger påvirkede vores resultater. Forskellen i Ca /Mg serum forholdet mellem hvide og afrikanske amerikanere skal tolkes med forsigtighed, fordi det var en sekundær analysisbased på kun 50 African American deltagere.

Vores fund viser, at højere blod magnesium niveauer er forbundet med en lavere risiko for high-grade prostatacancer. Den nedre mellem calcium og magnesium var også forbundet med høj kvalitet prostatacancer, antyder interaktionen mellem magnesium og calcium spiller en rolle i patogenesen og progression af denne sygdom til en mere klinisk relevant fase. Disse resultater, hvis bekræftet, kan give en ny vej for den personlige forebyggelse eller adjuverende behandling af prostatakræft.

Tak

Indholdet er alene forfatternes ansvar og repræsenterer ikke nødvendigvis den officielle synspunkter National Cancer Institute eller National Institutes of Health.