PLoS ONE: Kemoterapi Plus bedste understøttende behandling versus bedste understøttende behandling hos patienter med ikke-småcellet lungekræft: En metaanalyse af randomiserede, kontrollerede Trials

Abstrakt

Baggrund

Anvendelse af kemoterapi er blevet foreslået at øge effektiviteten af ​​den bedste understøttende behandling (BSC) hos patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Tidligere forsøg rapporteret inkonsistente resultater vedrørende effekten og sikkerheden af ​​kemoterapi på samlet overlevelse (OS) og behandlingsrelateret mortalitet. Vi udførte en systematisk gennemgang og meta-analyse for at evaluere effekten af ​​kemoterapi plus BSC versus BSC alene på overlevelse af patienter med NSCLC.

Metode og vigtigste resultater

Vi systematisk søgte PubMed, Embase, og Cochrane Central Register over kontrollerede forsøg til relevant litteratur. Alle kvalificerede undersøgelser omfattede patienter med NSCLC, som havde modtaget kemoterapi og BSC eller BSC alene. Alle kvalificerede undersøgelser målt mindst en af ​​de følgende resultater: OS eller behandlingsrelateret mortalitet. Samlet set patienter, der fik kemoterapi plus BSC havde en betydelig længere OS end dem, der fik BSC alene (HR, 0,76; 95% CI, 0,69-0,84; P 0,001). Derudover kemoterapi plus BSC sammenlignet med BSC alene resulterede i en reduktion på 28% RR (95% CI: 12-40; P = 0,001) i 6-måneders dødelighed, 11% RR reduktion (95% CI: 8-15; P P = 0,02) i 2-års mortalitet. Toksicitet var større hos patienter, der fik kemoterapi plus BSC.

Konklusion /Betydning

Kemoterapi plus BSC øgede OS og reduceret 6-måneders, 12-måneders, og 2-årige dødelighed af NSCLC patienter

Henvisning:. Zhong C, Liu H, Jiang L, Zhang W, Yao F (2013) Kemoterapi Plus bedste understøttende behandling versus bedste understøttende behandling hos patienter med ikke-småcellet lungekræft: en meta-analyse af randomiserede, kontrollerede forsøg. PLoS ONE 8 (3): e58466. doi: 10,1371 /journal.pone.0058466

Redaktør: Sevtap Savas, Memorial University of Newfoundland, Canada

Modtaget: August 24, 2012; Accepteret: 5 feb 2013; Udgivet: 13 marts, 2013 |

Copyright: © 2013 Zhong et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er den hyppigste årsag til kræft død på verdensplan for både mænd og kvinder. Omkring halvanden million nye tilfælde diagnosticeres hvert år. NSCLC udgør ca. 80-85% af alle tilfælde lungekræft og er den mest almindelige årsag til kræft dødsfald i industrialiserede lande [1] – [2]. Kirurgi er generelt betragtes som den bedste behandling mulighed; imidlertid kun ca. 30% af lungekræft er egnede til potentiel kurativ resektion. En yderligere 20% af patienter med lokalt fremskreden sygdom undergår radikal thorax strålebehandling eller samtidig kemo-strålebehandling. De resterende 50% af patienterne med metastatisk sygdom modtog BSC, og det er blevet foreslået, at tilsætning af kemoterapi til BSC kan tilbyde yderligere fordele [3].

Historisk standard kemoterapi har leveret beskedne forbedringer OS og kemoterapi -behandlede patienter scorede bedre på livskvalitet fungerende skala end patienter, der fik BSC alene [4] – [6]. Tidligere forsøg [7] rapporterede færre lunge kræftrelaterede symptomer, men værre toksicitet-relaterede symptomer, og den mediane overlevelse og 1 års overlevelse med kemoterapi blev forlænget til 8-10 måneder og 30-35%, hhv. En anden undersøgelse viste, at kemoterapi har forbedret progressionsfri overlevelse, men at effektiviteten var begrænset eller negeres af dets toksicitet [8].

Her har vi bestemt effektiviteten af ​​kemoterapi hos patienter med NSCLC i forhold til BSC i form af OS, behandlingsrelaterede dødelighed, og lægemiddelrelaterede bivirkninger. Vi foretaget en systematisk gennemgang og meta-analyse af poolede data fra randomiserede kontrollerede forsøg til at evaluere effekten af ​​kemoterapi plus BSC på overlevelse af patienter med NSCLC.

Metoder

Datakilder, søgestrategi og udvælgelseskriterier

Vi tilpassede Cochrane Central Register of Controlled Trials, Medline og Embase, med relevante tekst ord og mesh, der omfattede alle stavemåder for kemoterapeutiske stoffer, “kemoterapi”, “ikke-småcellet lungekræft, “” NSCLC “,” lodtrækningsforsøg “,” menneske “og” engelsk “. referencelister fra identificerede forsøg og oversigtsartikler blev manuelt scannet for at identificere eventuelle andre relevante undersøgelser. Desuden har vi også søgt https://www.ClinicalTrials.gov for oplysninger om registrerede lodtrækningsforsøg at identificere forsøg, der blev registreret som afsluttet, men hvis resultater endnu ikke var blevet offentliggjort. Denne anmeldelse blev gennemført og oplyses efter den foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyse (PRISMA) erklæring udsendt i 2009 (tabel S1) [9].

Referencer identificeret af søgestrategien blev screenet uafhængigt af 2 forfattere (CZ og HL) for at evaluere deres berettigelse til optagelse i vores meta-analyse. Enhver uoverensstemmelse mellem disse 2 korrekturlæsere blev afgjort ved den tredje korrekturlæser (FY), indtil enighed var nået. Alle gennemførte randomiserede, kontrollerede forsøg, der evaluerede effekten af ​​kemoterapi på overlevelse af patienter med NSCLC var berettiget til inklusion. De analyserede resultater var OS, behandlingsrelaterede dødelighed og eventuelle lægemiddelrelaterede bivirkninger.

Dataindsamling og vurdering

kvalitet

For hver af de inkluderede studier, oplysninger om den behandling og resultaterne blev registreret selvstændigt af 2 forfattere (JL og WZ) og eventuelle forskelle blev løst af en gruppe diskussion. Data blev udtrukket fra de inkluderede studier i form af patientkarakteristika, intervention og metodiske karakteristika for de omfattede forsøg. De primære rapporterede resultater blev sammenfattet i tabeller. En forfatter (JL) indlæst oplysningerne i computeren og en anden forfatter (FY) tjekket det. De undersøgte udfald inkluderet OS, behandlingsrelaterede dødelighed og eventuelle lægemiddelrelaterede bivirkninger. Kvaliteten af ​​undersøgelsen blev vurderet ved hjælp af Jadad score [10] (CZ) om randomisering, skjult allokering behandlingen, blændende, fuldstændigheden af ​​opfølgning, og brugen af ​​intention-to-treat analyse.

Statistisk analyse

effekten af ​​behandlingen blev estimeret ved hjælp af hazard ratio (timer) og risikofaktorer nøgletal (RRS) med deres tilsvarende konfidensintervaller (CIS). For tiden-til-hændelse data blev log HRs og deres varianser estimeret ved hjælp af de foreslået af Parmar metoder [11], når initiativerne af HRs blev rapporteret. De sammenfattende HRs og deres 95% initiativerne blev estimeret ved hjælp af en generel varians-baserede metode. RRs blev beregnet for dikotome variabler blev estimater af behandlingseffekt opnås fra antallet af hændelser rapporteret i hver arm og kombineret anvendelse af de metoder rapporteret af Mantel og Haenszel [12]. De lægemiddelrelaterede bivirkninger blev analyseret som WHO grad 3 eller flere. Vi udforskede potentielle heterogenitet i estimater af behandlingseffekt med univariat meta-regression for baseline karakteristisk for patienter med NSCLC. Herefter udførte vi undergruppe analyse til at undersøge potentielle effekt på OS, den 12-måneder og 2-årige dødelighed baseret på antallet af patienter, gennemsnitsalder, andelen af ​​mandlige patienter, type kemoterapi, og Jadad score. Alle estimater af effekter blev udledt ved hjælp af en random-effects model [13] – [14]. Heterogenitet behandlingen effekter mellem studier blev undersøgt visuelt ved et scatter plot og statistisk ved heterogenitet I

2 statistik [15]. Egger testen blev anvendt til at kontrollere for potentielle publikationsbias [16]. Alle de rapporterede p-værdier er 2-sidet, og p-værdier for 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant for alle inkluderede studier. Alle analyser blev beregnet ved hjælp af softwaren STATA (version 10.0).

Resultater

Vi identificerede 984 potentielle artikler fra vores indledende elektronisk søgning, hvoraf 961 blev udelukket under en indledende gennemgang af titler og abstracts . Vi hentet fulde ordlyd af de resterende 23 studier og 16 randomiserede kontrollerede forsøg [8], [17] – [32] mødte inklusionskriterierne (Figur 1 og Figur S1). Ni ud af de inkluderede studier [19], [22], [26] – [32] var at evaluere platinbaseret kemoterapi plus BSC sammenlignet med BSC alene, 2 [17] – [18] var at vurdere gemcitabin eller vinorelbin terapi plus BSC sammenlignet med BSC alene, 3 [20], [21], [25] var at evaluere taxel behandling sammenlignet med BSC alene, og de resterende 2 [23], [24] vurderede virkningerne af pemetrexed sammenlignet med BSC alene. De fleste af andre undersøgelser identificeret af vores søgen har ikke undersøgt effekten af ​​kemoterapi, eller ikke sammenligne forskellige behandlinger. Desuden nogle forsøg var ikke oprindelige undersøgelser, eller var dubletter af rapporter, der allerede var blevet offentliggjort [33], [34]. Vores endelige analyse af 16 forsøg, omfattede i alt 4.135 patienter med NSCLC. Tabel 1 opsummerer karakteristika for patienter, der indgår i forsøgene. Forsøgene havde en stikprøve, der varierede fra 48-725 patienter, med et gennemsnit på 258 patienter. Data for OS var tilgængelige i 13 forsøg [17] – [19], [21], [22], [24], [26] – [32], for 6-måneders dødelighed i 4 forsøg [18], [23 ], [27], [29], for 12-måneders dødelighed i 11 forsøg [17], [18], [20] – [22], [25] – [27], [29], [31], [32], og for 2-årige dødelighed i 7 forsøg [17], [22], [25] – [27], [31], [32]. Indberetning af nøgleindikatorer for retssagen kvalitet var knappe, med tidligere undersøgelser giver nogle detaljer om processen med randomisering, skjult allokering, og brugen af ​​intention-to-treat analyse. Kvaliteten af ​​forsøgene blev også vurderet af foruddefinerede kriterier ved hjælp Jadad score [10]. Samlet set ud af de 16 forsøg, 1 scorede 5 [24], 4 scorede 4 point [18], [20], [22], [23], 4 scorede 3 point [17], [21], [26] , [28], 6 scorede 2 point [19], [25], [27], [29], [30], [32] og en retssag scorede 1 point [31] på Jaded score.

data til OS var tilgængelig fra 13 studier [17] – [19], [21], [22], [24], [26] – [32]. Data fra forsøg med Frances A [8], L Paz-Ares [22], og K Roszkowski [24] blev udelukket fra analysen af ​​OS i vores undersøgelse, fordi forfatterne ikke give disse oplysninger. Konkluderede Samlede vi, at kemoterapi plus BSC gav en klinisk og statistisk signifikant 24% forbedring i OS sammenlignet med BSC alene (HR, 0,76; 95% CI, 0,69-0,84; P 0,001, figur 2). Selv om der var nogle beviser for heterogenitet på tværs af forsøg omfattede (I

2 = 24%, P = 0,201), en følsomhedsanalyse viste, at resultaterne ikke er påvirket af sekventiel udelukkelse af et bestemt forsøg fra den samlede analyse.

data for effekten af ​​kemoterapi på dødeligheden 6 måneders var til rådighed i 4 forsøg [18], [23], [27], [29], herunder 918 patienter og 320 begivenheder døden. Samlet, vi bemærkede, at kemoterapi plus BSC resulterede i en reduktion i risikoen for 6-måneders mortalitet 28% sammenlignet med BSC alene (RR, 0,72; 95% CI, 0,60 til 0,88, P = 0,001, figur 3A). Desuden har vi bemærkede nogle beviser af heterogenitet i størrelsen af ​​effekten på tværs af de omfattede forsøg (I

2 = 22%, P = 0,279); men efter sekventiel udelukkelse af forsøg fra den samlede analyse, resultaterne blev ikke påvirket af udelukkelsen af ​​en bestemt retssag.

Risikoen for 12-måneders dødelighed blev rapporteret i 11 forsøg [17], [ ,,,0],18], [20] – [22], [25] – [27], [29], [31], [32], som omfattede 2520 patienter og optagede 1932 begivenheder døden. Samlet set kemoterapi plus BSC reducerede risikoen for 12-måneders dødelighed med 11% uden tegn på heterogenitet (RR, 0,89; 95% CI: 0,85-0,92, P 0,001, figur 3B).

Syv forsøg [ ,,,0],17], [22], [25] – [27], [31], [32], som gav data for dødeligheden 2-års, omfattede 1883 patienter og 1764 begivenheder døden. Samlet set kemoterapi plus BSC reducerede risikoen for 2-årige dødelighed med 5% (RR, 0,95; 95% CI, 0,92-0,99; P = 0,02, figur 3C). Men fordi vi bemærkede en betydelig heterogenitet i RRS for 2-årige dødelighed fra de enkelte forsøg (I

2 = 63,5%, P = 0,012), udførte vi en undergruppe analyse baseret på antallet af patienter, gennemsnitsalder , andelen af ​​mandlige, interventioner, og Jadad score, for at udforske potentielle medvirkende faktorer.

Vi bemærkede flere bivirkninger rapporteret af nogle få forsøg. Samlet set vi bemærkede, at behandling med kemoterapi plus BSC var forbundet med betydelig stigning i risikoen for neutropeni, leukopeni, anæmi, infektion, kvalme /opkastning, alopeci, og ankel hævelse (tabel 2). Ingen andre signifikante forskelle blev identificeret mellem virkningerne af kemoterapi plus BSC og BSC alene.

I en sonderende forsøg på at identificere kilder om de tilbageværende forskelle mellem forsøg, vi udførte meta-regressionsanalyse af den gennemsnitlige alder , andelen af ​​mænd, og interventioner til OS. Men disse variabler ikke synes at være vigtige medvirkende faktorer til effekten af ​​kemoterapi plus BSC til OS (figur 4).

Undergruppe analyser blev udført til OS, 12-måneders dødelighed, og 2- årige dødelighed. Samlet, vi bemærkede, at kemoterapi (undtagen gemcitabin /vinorelbin behandling) var forbundet med klinisk og statistisk signifikant forbedring i OS sammenlignet med BSC (tabel 3). Ligeledes har vi også observeret, at kemoterapi, undtagen gemcitabin /vinorelbin, havde en klar effekt på 12-måneders dødelighed (tabel 3). Endelig har vi bemærket, at kemoterapi var forbundet med nedsat risiko for 2-årige dødelighed, når de i procent mandlige større end 80%, og med platinbaseret kemoterapi og taxel, og i forsøg med Jadad score på 4 eller 5 point (tabel 3) . Ingen andre signifikante forskelle blev identificeret mellem virkningerne af kemoterapi og BSC, når baseret på yderligere delmængde faktorer (tabel 3).

Vi brugte Egger test [16] for at kontrollere for potentielle publikationsbias, som viste ingen tegn på offentliggørelse bias for resultaterne af OS (p-værdi, 0,226), 12-måneders dødelighed (p-værdi, 0,093) og dødelighed 2 år (p-værdi, 0,217).

diskussion

i 2007 som et resultat af en meta-analyse af de tredje generation kemoterapeutiske midler i behandlingen af ​​NSCLC [35], kemoterapi lovede at blive en betydelig fremgang i behandlingen af ​​NSCLC. En anden meta-analyse foretaget af NSCLC Collaborative Group konkluderede, at behandling med kemoterapi plus BSC forbedret OS sammenlignet med den bedste understøttende behandling alene med 23% [36]. I denne opdaterede omfattende kvantitativ gennemgang, vi omfattede mere end 4135 patienter med NSCLC med en bred vifte af baseline-karakteristika. Vi har anvendt strenge inklusionskriterier at begrænse sammenligninger af virkningen af ​​kemoterapi til behandling af NSCLC. Selv om dette ikke er en individuel data metaanalyse, og derfor er sammenligning af overlevelse baseret på antallet af dødsfald beregnet ud fra en samlet risiko forskel, vores nuværende undersøgelse tyder på, at kemoterapi plus BSC kan forlænge OS, og reducerer risikoen for 6 -måneders dødelighed, 12-måneders dødelighed, og dødelighed 2-årig. Eftersom næsten alle forsøg i vores undersøgelse omfattede patienter med stadie III /IV sygdom eller fremskreden NSCLC, bør konklusionerne kun gælde patienter med fremskreden eller metastatisk NSCLC.

Vi fandt, at behandlingen med kemoterapi plus BSC gav en statistisk signifikant fordel i OS i forhold til BSC alene. vores undergruppe analyse foreslog dog, at gemcitabin /vinorelbin terapi ikke har en effekt på OS i forhold til BSC (HR, 0,79; 95% CI, 0,57-1,09). Disse konklusioner kan være upålidelige på grund af et lille antal forsøg (2 forsøg). Derudover forsøgene ved ELCVIS Group [18] foreslået, at behandling med vinorelbin plus BSC var forbundet med en statistisk signifikant forbedring i OS sammenlignet med BSC hos patienter med NSCLC (HR, 0,65; 95% CI, 0,45 til 0,93). Men forsøget af H Anderson et al. [17] viste, at behandling med gemcitabin plus BSC ikke havde en effekt på OS i forhold til BSC alene (HR, 0,91; 95% CI, 0,70-1,17). Årsagerne til dette kan være som følger: (1) Effekten af ​​gemcitabin var større hos mænd end hos kvinder (2) Vinorelbin kan have direkte gavnlige virkninger på OS hos patienter med NSCLC, kan disse virkninger reduceres eller afbalanceret gemcitabin. (3) Et par forsøg blev inkluderet i sådanne delmængder og kun 2 forsøg rapporterede gemcitabin /vinorelbin terapi.

Forrige meta-analyse [36] ikke kunne påvise effekten af ​​kemoterapi på risikoen for kortsigtede eller lang -term dødelighed. Men i vores undersøgelse kemoterapi plus BSC reduceret 6-måneders, 12-måneders, og 2-årige dødelighed risici i forhold til BSC alene. Ligeledes bemærkede vi, at gemcitabin /vinorelbin terapi ikke har en effekt på 12-måneders dødelighed; grundene hertil er allerede omtalt ovenfor. Det skal dog bemærkes, at dødeligheden 2-årige ikke blev reduceret, når procentdel mandlige under 80% og behandling var gemcitabin /vinorelbin terapi. Grunden til dette kan være, at den korte opfølgning i nogle forsøg gjorde det vanskeligt at udtale sig om effekten af ​​behandling på dødelighed 2-årige. En anden potentiel forklaring kunne være, at virkningerne af kemoterapi på risikoen for langsigtede dødelighed hos mænd var overlegen i forhold til de observerede hos kvinder effekter.

Som forventet toksiciteten var signifikant mere alvorlig hos patienter, der fik kemoterapi plus BSC. Symptomatisk forbedringer som følge af tumor krympning skal være afbalanceret med øgede toksiske virkninger af kemoterapi, og der er stadig bekymringer om konsekvenserne af den øgede toksicitet kemoterapi på patienternes livskvaliteter. Den øgede risiko for neutropeni, leukopeni, anæmi, infektion, kvalme /opkastning, alopeci, og ankel hævelse blev påvist hos patienter behandlet med kemoterapi plus BSC i vores undersøgelse. Desuden skal det bemærkes, at kemoterapi plus BSC signifikant øget risiko for hæmatologiske toksiciteter.

Formålet med tilsagnet denne anmeldelse var at afgøre, om kemoterapi plus BSC ville forbedre overlevelsen, og til at fremlægge al tilgængelig dokumentation i en systematisk, kvantitativ og en saglig måde. Resultaterne af denne undersøgelse viste, at behandling med kemoterapi plus BSC var forbundet med en statistisk signifikant forbedring i OS sammenlignet med BSC alene. Derudover er det havde en klar effekt på 6-måneders, 12-måneders og to-årige dødelighed. Adskillige tekniske begrænsninger i denne metaanalyse bør anerkendes. Først blev iboende antagelser for alle metaanalyser, fordi analyserne anvendte poolede data, enten offentliggjort eller leveret af den enkelte undersøgelse; individuelle patientdata eller originale data ikke var tilgængelig, som ikke tillade os at udføre mere detaljerede analyser og for at opnå mere omfattende resultater. For det andet, behandlinger givet i disse forsøg omfattede anden generation, tredje generation, og fjerde generation kemoterapi regimenter, som forhindrede os fra at udforske sammenhængen mellem typen af ​​kemoterapi og overlevelse resultater. Tredje, heterogenitet blandt forsøgene er en anden begrænsning af vores undersøgelse. Vi anvendte en random-effekt model, der tog mulige heterogenitet i betragtning, og udførte undergruppe analyser baseret på flere vigtige faktorer til yderligere at udforske kilden til heterogenitet. For det fjerde, data om progressionsfri overlevelse var sjældent tilgængelige i disse forsøg; Derfor kunne der ikke drages konklusioner.

I fremtidige studier, vil det være vigtigt at fokusere på effekterne af kemoterapi på risikoen for progressionsfri overlevelse og til at udforske effekten af ​​kemoterapi plus BSC på recidiv sammenlignet med BSC alene. Vi foreslår, at de igangværende retssager bør forbedres på følgende måder. Først fører negative toksicitet i kliniske forsøg registreres og rapporteres normativt, således at bivirkninger af nogen behandlinger kan evalueres i fremtidige forsøg. For det andet bør progressionsfri overlevelse indeholde flere detaljer. For det tredje bør rolle behandlingsvarighed, hvilken type kemoterapi, og doseringen skal undersøges nærmere for at etablere den optimale dosis og behandlingsmetoder.

Støtte oplysninger

tabel S1.

PRISMA Tjekliste.

doi: 10,1371 /journal.pone.0058466.s001

(DOC)

figur S1.

PRISMA Flowchart.

doi: 10,1371 /journal.pone.0058466.s002

(DOC)