PLoS ONE: Kvantificering af Beviser for risikoen for metabolisk syndrom og dens komponenter efter androgen deprivationsbehandling for prostatakræft: en meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Ingen meta-analyse er endnu til rådighed for risikoen for metabolisk syndrom (MetS) efter androgen deprivation terapi (ADT) for mænd med prostatakræft. For at opsummere beviserne for forbindelsen mellem ADT og MetS eller dens komponenter kvantitativt med en meta-analyse, herunder alle undersøgelser offentliggjort til dato.

Metoder

PubMed og Embase blev søgt hjælp kriterier foruddefinerede integration til udføre meta-analyser på associationen mellem metabolisk syndrom, hyperglykæmi, diabetes, hypertension, dyslipidæmi eller fedme og androgen deprivation terapi hos patienter med prostatacancer. Tilfældige effekter metoder blev anvendt til at estimere puljede relative risici (RRS) og 95% konfidensintervaller (CI).

Resultater

I alt ni studier var inkluderet. Der var en positiv sammenhæng mellem ADT og risiko for MetS (RR: 1,75 (95% CI: 1,27-2,41)). Diabetes var den eneste MetS komponent til stede i mere end 3 studier, og også viste en øget risiko efter ADT (RR: 1,36 (95% CI: 1,17-1,58)).

Konklusion

Dette er den første kvantitative resumé adressering den potentielle risiko for MetS følgende ADT hos mænd med PSA. De positive RRs indikerer, at der er behov for yderligere at belyse, hvordan type og varighed af ADT påvirke disse øget risiko for MetS og diabetes som antallet af mænd med PCa behandlet med ADT er stigende

Henvisning:. Bosco C, Crawley D, Adolfsson J, Rudman S, Van Hemelrijck M (2015) Kvantificering af Beviser for risikoen for metabolisk syndrom og dens komponenter efter androgen deprivationsbehandling for prostatakræft: en meta-analyse. PLoS ONE 10 (3): e0117344. doi: 10,1371 /journal.pone.0117344

Academic Redaktør: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, ØSTRIG

Modtaget: Juli 4, 2014 Accepteret: December 23, 2014; Udgivet: 20 Marts 2015

Copyright: © 2015 Bosco et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: opnås data fra de forskellige undersøgelser, som indgår i meta-analysen. Alle oplysninger bruges er tilgængelig fra de relevante publikationer

Finansiering:. Denne forskning blev støttet af Experimental Cancer Medicine Center på Kings College London og også af det nationale institut for Health Research (NIHR) Biomedical Research Centre baseret på Guy og St Thomas ‘NHS Foundation Trust og Kings College London. Synspunkterne er dem af forfatteren (e) og ikke nødvendigvis af NHS, det NIHR eller Department of Health. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Androgen afsavn terapi (ADT), der afbryder testosteron regulering af prostata tumor, har været hjørnestenen behandling af mænd med lokalt fremskreden eller metastatisk prostatacancer (PSA) siden 1940’erne [1]. Det er en yderst effektiv behandling, som inhiberer testosteron produktion rendering patienter medicinsk kastreret. Der er rapporteret en række bivirkninger, herunder osteoporose, seksuel dysfunktion, anæmi, kardiovaskulær og tromboembolisk sygdom, og metaboliske ændringer såsom vægtøgning, diabetes, insulinresistens, og dyslipidæmi [2-10]. Sidstnævnte symptomer er alle del af det metaboliske syndrom (MetS), som er foreslået at være en almindelig bivirkning til PCA mænd behandlet med ADT [11-13]. Metabolisk syndrom er defineret ved en kombination af metaboliske risici: øget taljemål (visceral fedme), hævede triglycerider eller dets specifikke behandling, reducerede high-density lipoprotein kolesterol eller dens specifikke behandling, forhøjet blodtryk eller behandling af tidligere diagnosticeret hypertension og forhøjet fastende plasma glucose eller dens specifikke behandling. Den fælles erklæring fra de store internationale organisationer [14] definerer alle med tre af de ovennævnte metaboliske risici som har MetS.

Men så vidt vi ved er der ingen meta-analyse til dato kvantificere potentielle sammenhæng mellem ADT og MetS i mænd med PCa [11,13,15,16]. Endvidere er de underliggende mekanismer ikke godt forstået. Nogle undersøgelser viste, at et fald i testosteron niveauer er forbundet med et fald på 2,7 til 3,8% i muskelmassen og en stigning på 9,4 til 11,0% i fedtmasse [17-19]. De samme undersøgelser viste, at ADT øger fastende plasma insulin niveauer [8,17,19]. Ikke desto mindre er det vigtigt at bemærke, at de fleste undersøgelser af disse metaboliske risikofaktorer blev udført i meget små studiepopulationer over en meget kort follow-up periode på seks til tolv måneder [18,19]. Så selv om resultaterne var statistisk signifikante, kræves større prospektive undersøgelser for at bekræfte disse resultater.

Derudover er der nogle undersøgelser, der tyder en anden sti mellem ADT og metaboliske risikofaktorer. For eksempel en lille undersøgelse viste, at adt fortrinsvis øge subkutan snarere end visceral abdominal fedt og øge snarere end reducere HDL-kolesterol, hvilket er i modsætning til de traditionelt beskrevne MetS [18]. Endvidere blev det vist, at ADT ikke ændrer niveauer af C-reaktivt protein eller andre markører for inflammation, hvilket antyder, at ADT forårsager et mønster af metaboliske ændringer der er forskellig fra de klassisk definerede MetS [17].

det er derfor uklart, i hvilket omfang ADT er forbundet med en øget risiko for MetS eller dets komponenter hos mænd med PSA. I modsætning til tidligere systematiske reviews, denne undersøgelse har til formål at opsummere beviserne for forbindelsen mellem ADT og MetS eller dens komponenter kvantitativt med en meta-analyse, herunder alle undersøgelser offentliggjort til dato.

Metoder

litteratur Søg strategi

Vi brugte edb litteratursøgning databaser (Pubmed søgning efterfulgt af en søgning Embase og Cochrane Library) for at identificere fuld-tekst og abstracts offentliggjort til dato. Vores søgninger inkluderet “metabolisk syndrom”, “hypertension”, “dyslipidæmi”, “hyperglykæmi”, “diabetes mellitus”, og “fedme” som søgning /Mesh vilkår for eksponering variabel af interesse. Hertil kommer, “prostata neoplasmer” og “androgen deprivation terapi” eller “Antineoplastiske midler, Hormonelle /bivirkninger” blev brugt som søgning /Mesh vilkår for resultatet variabel af interesse. Vores søgestrategi var begrænset til publikationer med fokus på mennesker. Ved ikke at begrænse søgningen til forskning papirer, vi gjort det muligt at medtage grå litteratur, såsom breve og abstracts præsenteret i relevante møder konference for at imødegå konsekvenserne af ADT på MetS. Desuden blev alle henvisninger af udvalgte artikler kontrolleres, herunder hånd søgninger, som er effektive praktiske måder at krydstjekke fuldstændigheden af ​​de elektroniske søgninger.

Inklusionskriterier

De valgte artikler blev valgt baseret på følgende sæt af inklusionskriterier: publikationen vedrørte et observationsstudie epidemiologisk undersøgelse, som målte eksponering for ADT; sammenligningsgruppen var klart defineret som en anden PCa befolkning ikke på ADT; MetS eller en af ​​dens komponenter blev vurderet som et resultat; mænd med PCa var hovedundersøgelsen befolkning. Definitionen af ​​en sammenligning gruppe var vigtig, da flere undersøgelser til dato undersøgt sammenhængen mellem ADT og MetS ved at observere MetS før og efter ADT i de samme patienter [8,17,19]. Disse resultater kan ikke nødvendigvis afspejler virkningerne af ADT som ændringer i selve svulsten kan også have en effekt på metaboliske ændringer. Disse undersøgelser, ofte med en mindre stikprøve, blev ikke medtaget i den aktuelle metaanalyse, da de ikke indeholder kontrolpatienter fri for ADT. Blanding disse undersøgelser med andre observationsstudier ved hjælp af forskellige kontrolgrupper, ville have resulteret i en meta-analyse af mindre sammenlignelige undersøgelser.

ændringer Krop sammensætning ikke allerede var en del af det nuværende meta-analyse som en nylig metaanalyse viste, at ADT har en umiddelbar indflydelse på kropsvægt, BMI, fedtprocent masse og procentdel lean masse [20]. I første omgang, titler af artikler blev gennemgået med henblik på at konstatere, om de potentielt kan passe inklusionskriterierne. Hvis der efter en vurdering af abstrakte, der var nogen tvivl om, hvorvidt det opfylder de relevante kriterier, blev det holdt for mere grundig, efterfølgende vurdering. Listen over potentielle artikler blev yderligere forkortet ved at udføre detaljerede evalueringer af de metoder og resultaterne af hver resterende papir. Fig. 1 giver mere detaljerede oplysninger om den progressive ‘flow’ af udelukkelsen processen studiet. PRISMA tjekliste for systematiske reviews og meta-analyser findes i S1 Tjekliste.

S2 Tjekliste viser, hvordan strobe kriterier blev brugt til at evaluere kvaliteten af ​​inkluderet observationsstudier [21].

Dataudtræk

følgende oplysninger blev registreret for hver undersøgelse: forfatter, udgivelsesår, ADT eksponering (binær), studie type (case-kontrol eller kohorte), resultat, og antallet af sager og de samlede emner for hvert niveau af ADT. Resultatet blev defineret som MetS eller nogen af ​​dens komponenter: hyperglykæmi, diabetes, forhøjet blodtryk, dyslipidæmi eller fedme. Trods forskellige definitioner rådighed, er det generelt accepteret, at MetS er defineret ved en kombination af metaboliske risici: øget taljemål (visceral fedme), hævede triglycerider eller dens særlige behandling, reducerede high-density lipoprotein kolesterol eller dets specifikke behandling, forhøjet blodtryk eller behandling af tidligere diagnosticeret hypertension, og opvokset fastende plasma glukose eller dets specifikke behandling. Den fælles erklæring fra de store internationale organisationer definerer alle med tre af de ovenfor anførte metaboliske risici som havende MetS [14]. Derfor er den nuværende metaanalyse dikotomiseret de forskellige resultater uanset de anvendte definitioner.

Meta-analyse statistiske teknikker

Effekten af ​​ADT om risiko for MetS eller dets komponenter blandt mænd med PCa blev evalueret ved at beregne den tilfældige effekter resumé relativ risiko. Forest parceller blev skabt som de viser den relative risiko estimater af MetS risiko sammenligne begge niveauer af ADT for hver undersøgelse. Potentiel heterogenitet af undersøgelsens resultater var statistisk evalueret ved brug af I

2 statistik. Potentiel publikationsbias blev vurderet ved hjælp af Begg Test. Alle analyser blev udført ved hjælp af STATA (version 12).

Resultater

Den oprindelige søgen efter ADT og MetS eller dets komponenter resulterede i 79 artikler via PubMed og 170 via Embase. Efter udtrække oplysninger fra abstracts blev 28 artikler udvalgt til yderligere undersøgelse. Endelig blev ni studier udvalgt til primær data-analyse, hvorfra seks undersøgelser blev udført i USA, to i Spanien, og en undersøgelse i Kina. En yderligere undersøgelse, gennemført i Canada, blev identificeret via hånd søgninger (fig. 1 og tabel 1). Baseret på kriterier de ovenfor definerede inklusion udelukket vi 20 studier (fig. 1). Blandt disse otte blev udelukket på grund af manglende kontrol befolkninger, tre var systematiske, tre præsenterede data, der overlappede med undersøgelser, der allerede var medtaget, mens seks blev udeladt på grund af manglende oplysninger eller metodiske fejl.

Den tilfældige effekter analyse, sammenligning ADT og risiko for MetS, indikerede en puljede effekter relativ risiko på 1,75 (95% CI: 1,27-2,41). Denne poolet analyse omfattede fire studier, hvoraf tre brugt Kolesterol definition National Education program for MetS og én bruges definitionen fra International Diabetes Federation [22,23]. Den I

2 statistik foreslået nogen heterogenitet (I

2 = 0,00%), hvilket også kan observeres i den tilsvarende Forest plot (fig. 2). Det eneste MetS komponent med mere end 3 studier var diabetes. Den tilfældige effekter analyse viste en pooled relativ risiko på 1,36 (95% CI: 1,17-1,58) for sammenhængen mellem ADT og risiko for diabetes. I

2 statistik foreslog heterogenitet (I

2 = 84,7%), men dette var temmelig begrænset som det kan ses i den tilsvarende Forest plot (fig. 3). For både analyser, har Begg test indikerer ikke publikationsbias (P: henholdsvis 0,34 og 0,23,), som også er tydeligt fra tragten plots, da der er en symmetrisk fordeling observeret blandt undersøgelser (figur 4).

.

diskussion

på trods af den overflod af anmeldelser om risiko for MetS eller dets komponenter efter ADT for PCa [11-13,24], det er første meta-analyse af data offentliggjort til dato. Resultaterne tyder på en 75% øget risiko for MetS og en 36% øget risiko for diabetes efter ADT for mænd med PSA.

I 2010 Food and Drug Administration krævede mærkning på gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonister , advarsel mænd om en øget risiko for diabetes, når de modtager disse medikamenter til PCA behandling [25]. Dokumentation kom fra store Nord amerikanske kohorter [6,26,27]. Så vidt vi ved ingen store europæiske undersøgelser endnu har kvantificeret risikoen for diabetes efter ADT, har heller ikke de fleste kohorter skelnes mellem forskellige typer og varigheden af ​​ADT mens sammenligne med PCa-frie mænd. Disse oplysninger ville være af interesse for patienter og klinikere som sammenhængen mellem ADT som PCa kan blive påvirket af forskelle i livsstil og behandling praksis, men vigtigst af type og varighed af ADT.

Den nuværende metaanalyse således havde til formål at kvantitativt opsummere hvordan adt øger risikoen for metaboliske abnormiteter. Resultaterne bekræftede ovennævnte FDA erklæring som vi fandt en positiv sammenhæng for ADT med både MetS og diabetes. En nylig systematisk gennemgang, ikke herunder eventuelle oversigtsstatistikker, konkluderede også, at de fleste undersøgelser viser, at ADT er positivt forbundet med risiko for insulinresistens og MetS [28]. baseret på de begrænsninger af nogle undersøgelser, såsom manglende prøve størrelse beregninger eller kontrolgrupper, denne anmeldelse konkluderede dog, at der er behov for flere undersøgelser for yderligere at udrede sammenhængen mellem ADT og metaboliske abnormaliteter. Sidstnævnte ville kræve undersøgelser fokuserer på specifikke undertyper af ADT, men de fleste undersøgelser til dato viste ikke resultater for forskellige undertyper af ADT. Undersøgelsen fra Keating et al. [6] var den eneste at skelne mellem orchiektomi og GnRH-agonister og fandt en lidt højere risiko for dem på GnRH-agonister (HR: 1,44) end dem, der gennemgik orkiektomi (HR: 1,34). I en nyere undersøgelse viste de samme forfattere, at behandling med GnRH-agonister var forbundet med øget risiko for diabetes (HR: 1,28), men ingen statistisk signifikant sammenhæng blev fundet for anti-androgener, kombineret androgen blokering eller orchiektomi [26]. Selv om de fleste undersøgelser fundet en positiv sammenhæng mellem ADT og metaboliske abnormiteter, er der behov for mere eksperimenterende og epidemiologiske undersøgelser til at differentiere de metaboliske virkninger af forskellige typer af ADT.

Ud over en stigning i epidemiologisk dokumentation, også eksperimentelle biologiske fund i stigende grad støtter en forening mellem ADT og MetS eller dets komponenter. I betragtning af, at ADT sænker testosteron niveauer, tyder på, at patogene mekanismer forbinder disse lave testosteron niveauer med MetS eller dens komponenter er komplekse og tovejs. Visceral fedme har vist sig at være en årsag til hypogonadisme eftersom fedtvæv er en vigtig kilde til østrogener på grund af tilstedeværelsen af ​​et enzym, der omdanner testosteron til østrogener [29-32]. På den anden side, har flere undersøgelser vist, at testosteron øger muskelmassen og at lave niveauer af dette hormon fremmer fedtaflejring [12,18,33]. Fedme er også blevet vist at være en væsentlig risikofaktor determinant for insulinresistens og type 2-diabetes [34]. Endvidere har lave niveauer af testosteron været forbundet med ændringer i lipoprotein lipase-enzymaktiviteten og stigninger i triglycerid omsætning, hvilket fører til unormale niveauer af LDL og triglycerider, begge bestanddele Mets [35]. Derudover har testosteron blevet foreslået at regulere celle afstamning bestemmelse ved at fremme den myogene og inhibere adipogeniske linie [36].

desto mindre en begrænsning af observationsstudier er muligheden for skævhed indført ved udvælgelse af mænd til at modtage ADT . Mænd, der behandles med ADT kan afvige fra mænd, der ikke på måder, der også er forbundet med risiko for metaboliske abnormiteter. Selv om de fleste af de undersøgelser, der indgår i denne meta-analyse foretaget analyser justering observerede confoundere, kunne vi kun stole på rå hændelser, som de fleste undersøgelser ikke giver tilstrækkelige data til at give os mulighed for at tage højde for potentielle konfoundere i vores analyser. I fremtidige studier vil det være af interesse at tilføje følsomhedsanalyser fokuseret på specifikke undergrupper af patienter, såsom for eksempel dem med eller uden en historie af hjerte-kar-sygdom.

Vores litteratur søgemetoder blev udført for at omfatte alle relevante publikationer til rådighed til dato gennem forskellige kilder, herunder grå litteratur, og to vigtigste online databaser (PubMed og Embase). Desuden blev objektive inklusions- og eksklusionskriterier defineret

a priori

. Alle inkluderede studier opfyldte disse kriterier, og havde en klart defineret forsøgsdesign og statistiske analyser planen. Der var dog ikke nok undersøgelser, undersøge sammenhængen mellem ADT og hver komponent af MetS individuelt. Ved at kombinere forskellige definitioner af MetS var nødvendig i betragtning af den lille antal undersøgelser offentliggjort til dato, og den nyligt offentliggjorte fælles erklæring fra de store internationale organisationer definerer alle med tre af de ovenfor anførte metaboliske risici som havende MetS. Imidlertid blev alle definitioner klart og overholdt denne fælles erklæring [14]. Desuden har de fleste undersøgelser undersøgte GnRH-agonister som den vigtigste type ADT, så det ikke var muligt at skelne mellem forskellige typer af ADT. En anden begrænsning er, at vi ikke kunne skelne mellem patienter med og uden en historie af hjerte-kar-sygdom. Denne forskel kunne have vist, om ADT stiger endnu mere risikoen for metaboliske abnormiteter i en undergruppe af patienter med hjerte-kar historie.

Konklusion

Denne meta-analyse kvantificeres den positive sammenhæng mellem ADT for PCa og risiko for at udvikle MetS og diabetes. Det understreger også behovet for yderligere udrede denne forening ved at undersøge forskellige typer og varigheden af ​​ADT i relation til risikoen for disse metaboliske forstyrrelser. Sidstnævnte kan give indsigt i potentielle underliggende mekanismer og kan fortaler den potentielle værdi af at anvende passende livsstilsændringer.

Støtte Information

S1 Tjekliste. PRISMA Preferred Rapportering Produkter til systematiske reviews og meta-analyser tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0117344.s001

(PDF)

S2 Tjekliste. . STROBE Styrkelse indberetning af observationsstudier i Epidemiologi tjekliste

doi: 10,1371 /journal.pone.0117344.s002

(PDF)