PLoS ONE: Manglende Association of SULT1A1 R213H Polymorfi med kolorektal cancer: en meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

En række case-control studier blev udført for at undersøge sammenhængen af ​​SULT1A1 R213H polymorfier med kolorektal cancer (CRC) i mennesker. Men resultaterne var ikke altid konsekvent. Vi udførte en meta-analyse for at undersøge sammenhængen mellem SULT1A1 R213H polymorfi og CRC

Metoder og Resultater

Data blev indsamlet fra de følgende elektroniske databaser:. PubMed, Elsevier Science Direct, Excerpta Medica Database, og kinesisk Biomedical Litteratur Database, med den sidste rapport op til september 2010. i alt 12 studier, herunder 3.549 sager og 5.610 kontroller baseret på søgekriterierne var involveret i denne meta-analyse. Samlet set blev der ikke signifikant sammenhæng af denne polymorfi med CRC fundet (H versus R: OR = 1,04, 95% CI = 0,94-1,16,

P

= 0,46; HR + HH versus RR: OR = 1,01, 95 % CI = 0,92-1,11,

P

= 0,81; HH versus RR + HR: OR = 1,01, 95% CI = 0,74-1,38,

P

= 0,95; HH versus RR: OR = 1,00, 95% CI = 0,77-1,31,

P

= 0,98; HR versus RR: OR = 1,01, 95% CI = 0,92-1,11,

P

= 0,86). I undergruppe analyse, vi også fandt ikke nogen signifikant forening i Cauasians (H versus R: OR = 1,02, 95% CI = 0,92-1,15,

P

= 0,68; HR + HH versus RR: OR = 0,99 , 95% CI = 0,91-1,09,

P

= 0,90; HH versus RR + HR: OR = 1,01, 95% CI = 0,73-1,39,

P

= 0,97; HH versus RR : OR = 0,99, 95% CI = 0,75-1,31,

P

= 0,94; HR versus RR: OR = 0,99, 95% CI = 0,90-1,09,

P

= 0,85). Resultaterne blev ikke væsentligt ændret efter de undersøgelser, der ikke opfyldte Hardy-Weinberg ligevægt blev udelukket (H versus R: OR = 1,06, 95% CI = 0,95-1,19,

P

= 0,31; HR + HH versus RR: OR = 1,03, 95% CI = 0,93-1,13,

P

= 0,56; HH versus RR + HR: OR = 1,10, 95% CI = 0,78-1,56,

P

= 0,57; HH versus RR: OR = 1,09, 95% CI = 0,83-1,44,

P

= 0,53; HR versus RR: OR = 1,02, 95% CI = 0,92-1,13,

P

= 0,75)

Konklusion

Denne meta-analyse viser, at der ikke er nogen sammenhæng mellem SULT1A1 R213H polymorfi og CRC

Henvisning:.. Zhang C, Li JP, Lv GQ, Yu XM, Gu YL, Zhou P (2011) Manglende Association of SULT1A1 R213H Polymorfi med kolorektal cancer: en meta-analyse. PLoS ONE 6 (6): e19127. doi: 10,1371 /journal.pone.0019127

Redaktør: Jan-Hendrik Niess, Ulm Universitet, Tyskland

Modtaget: januar 7, 2011; Accepteret: 16 marts 2011; Udgivet: 13 juni 2011

Copyright: © 2011 Zhang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er kræft i tyktarmen. eller rektum, og det er lige så almindelig hos mænd og kvinder. Med 655.000 dødsfald på verdensplan om året, er det den tredje hyppigste årsag til kræft-relaterede dødsfald i verden [1], [2]. I 2010 var der 142,570 nye CRC tilfælde og 51,370 dødsfald fra CRC i USA [2]. I øjeblikket CRC er et stort folkesundhedsproblem byrde i mange lande. Således en forståelse af årsagerne til denne sygdom er et område af stor interesse. Aktuel beviser understøtter en vigtig rolle for genetik i fastlæggelsen risiko for CRC [3].

sulfotransferaser (tater) spiller en vigtig rolle i normal fysiologisk proces og malign transformation [4]. Hos mennesker er der tre medlemmer af phenol sulfotransferase familie (SULT1A1, SULT1A2, og SULT1A3). SULT1A1 udtrykkes i leveren såvel som i mange ekstrahepatiske væv, herunder colon mucosa, og er en komponent i afgiftning pathway af talrige xenobiotika [5], [6]. Det spiller en vigtig rolle i metabolismen og bioaktivering af mange diætmæssige og miljømæssige mutagener, herunder heterocycliske aminer impliceret i carcinogenese af colorektal og andre cancere [7], [8]. Derfor kan SULT1A1 gen være en god kandidat til genetik undersøgelser af CRC.

SULT1A1 gen er placeret på kromosom 16p12.1-p11.2 [9]. En polymorfisme (R213H) i SULT1A1 genet er blevet identificeret i den kodende region ved nukleotid 638 (en G til A overgang). Denne base ændring resulterer i en ændring i aminosyresekvensen fra arginin til histidin (Arg213His), hvilket fører til et fald i enzymatisk aktivitet [10].

Siden opdagelsen i 1997 har denne polymorfi tiltrukket sig stor opmærksomhed, og en række case-kontrol-undersøgelser blev udført for at undersøge sammenhængen af ​​denne polymorfi med CRC i mennesker [11] – [24]. Men resultaterne er ikke altid konsekvent. Der er flere mulige forklaringer på denne uoverensstemmelse, såsom lille prøvestørrelse, etnisk baggrund, ukorrigeret test multipel hypotese, og publikationsbias. Meta-analyse er en statistisk fremgangsmåde for at kombinere resultaterne af flere undersøgelser for at frembringe et enkelt skøn over den store virkning med forbedret præcision [25]. Det er blevet vigtigt i kræft genetik på grund af kraftige stigninger i antallet og størrelsen af ​​datasæt. Formålet med denne undersøgelse er at udføre en omfattende meta-analyse for at vurdere sammenhængen mellem SULT1A1 R213H polymorfi og CRC.

Metoder

Søg strategi

I denne meta -analyse, udførte vi en udtømmende søgning på studier, der undersøgte sammenhængen af ​​SULT1A1 gen polymorfier med CRC. Data blev indsamlet fra de følgende elektroniske databaser: PubMed, Elsevier Science Direct, Excerpta Medica Database (Embase), og kinesisk Biomedical Litteratur Database (CBM). Vi søgte artiklerne ved hjælp af søgeordene “sulfotransferase”, “SULT”, “SULT1A1”, “kolorektal”, “kolon”, “rektum”, og “colorectum”. Yderligere undersøgelser blev identificeret ved en manuel af referencer af originale studier og oversigtsartikler om associering mellem SULT1A1 R213H polymorfi og CRC. Intet sprog restriktioner blev anvendt. En undersøgelse blev medtaget i den aktuelle meta-analyse, hvis (1) det blev offentliggjort op til september 2010; (2) det var en case-kontrol undersøgelse af SULT1A1 R213H polymorfi og CRC. Vi udelukkede undersøgelse, hvor familiemedlemmer blev undersøgt. Når der var flere studier fra samme population, blev kun den største undersøgelse inkluderet.

Desuden to efterforskere uafhængigt søgte de elektroniske databaser. En uafhængig PubMed søgning blev udført (af Zhou P og Zhang C) med den samme fremgangsmåde. En uafhængig Elsevier Science Direct søgning blev udført (af Lv GQ og Yu XM) med den samme metode. En uafhængig Embase søgning blev gjort (ved Gu YL og Li JP) med den samme fremgangsmåde. En uafhængig CBM søgning blev udført (af Lv GQ og Yu XM) med den samme metode. Henvisninger i originale undersøgelser og oversigtsartikler blev revideret (ved Gu YL og Li JP) for at identificere yderligere undersøgelser.

Dataudtræk

To efterforskere (Zhou P og Zhang C) uafhængigt udtrukne data og nåede konsensus om følgende karakteristika for de udvalgte undersøgelser: den første forfatterens navn, udgivelsesår, kilde til offentliggørelse, etnicitet, antal tilfælde og kontroller og tilgængelig allel og genotypefrekvenser oplysninger. Hvis oprindelige data var utilgængelig i artikler blev en anmodning om oprindelige data sendes til den tilsvarende forfatter.

Statistisk analyse

Styrken af ​​sammenhæng mellem SULT1A1 R213H polymorfi og CRC blev åbnet ved at beregne odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI). Vi evaluerede allel kontrast (H versus R), den co-dominant model (HH versus RR, HR versus RR), den dominerende model (HR + HH versus RR) og recessive model (HH versus RR + HR), hhv. Den heterogenitet mellem studierne blev vurderet af Chi square-test baseret Q-statistik [26]. En væsentlig Q-statistik (

P

0,10) indikerede heterogenitet på tværs af studierne. Vi målte også effekten af ​​heterogenitet af en anden foranstaltning,

I

2

= 100% × (Q-df) /Q [27]. Den poolede OR blev beregnet en fast effekt model (ved hjælp af Mantel-Haenszel-metoden), eller en tilfældig effekt model (ved hjælp af DerSimonian-Laird metode) ved i henhold til den heterogenitet blandt undersøgelser [28], [29]. Potentialet publikationsbias blev estimeret ved hjælp Egger s lineær regression test ved visuel inspektion af tragten plot [30]. Desuden blev en Chi square-test, der anvendes til at bestemme, om observerede frekvens af genotype i kontrolpopulation var i overensstemmelse med Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) forventninger. Analyser blev udført ved hjælp af Manager anmeldelse 4,2 (Cochrane Collaboration, https://www.cc-ims.net/RevMan/relnotes.htm/) og Stata version 10 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA). En

P Drømmeholdet værdi mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant, og alle de

P

værdier var tosidet.

Resultater

Karakteristik af støtteberettigede undersøgelser

Karakteristik af undersøgelser indgår i den aktuelle metaanalyse er præsenteret i tabel 1 [11] – [22]. Der var 2619 papirer er relevante for den søgende vilkår (Pubmed: 139; Elsevier Science Direct: 2220; Embase: 230; CBM: 30). Udvælgelsesprocessen undersøgelsen er vist i figur 1. I alt 14 studier undersøgt sammenhængen mellem SULT1A1 R213H polymorfi og CRC [11] – [24]. Af disse to blev udelukket (data fra en undersøgelse var utilgængelig, en var to eksemplarer rapport) [23], [24]. Således blev 12 studier inkluderet i den aktuelle metaanalyse [11] – [22]

12 studier bestod af 10 kaukasisk, en asiatisk og en brasiliansk.. Allelen og genotypefrekvenserne af SULT1A1 R213H polymorfi blev ekstraheret fra 11 studier. Men kun allel frekvens blev ekstraheret fra den undersøgelse, som Gaustadnes et al. [14]. Derfor undersøger kontrasten i HH versus RR, HR versus RR, HR + HH versus RR, og HH versus RR + HR, blev meta-analyse udført med 11 undersøgelser samlet, og 9 studier kaukasiske. Undersøgelse af kontrasten af ​​H allel versus R allel, blev meta-analyse udført med 12 undersøgelser samlet, og 10 studier kaukasiske.

Resultatet af HWE test for fordelingen af ​​genotypen i kontrol populationen er vist i tabel 1 . To studier var ikke i HWE i støtteberettigede undersøgelser [16], [17]. Det var ikke tilgængelig for en undersøgelse for at udføre HWE test [14].

Meta-analyse

De vigtigste resultater af denne meta-analyse og heterogenitet testen er vist i tabel 2.

Analyse i den samlede population

foreningen mellem SULT1A1 R213H polymorfi og CRC blev undersøgt i 12 studier med i alt 3.549 sager og 5.610 kontroller. Vi har detekteret signifikant mellem-studie heterogenitet i kontraster H versus R, HH versus RR + HR, og HH versus RR. Vi fandt ingen sammenhæng mellem SULT1A1 R213H polymorfi og CRC i den samlede population (H versus R: OR = 1,04, 95% CI = 0,94-1,16,

P

= 0,46; HR + HH versus RR: OR = 1,01 , 95% CI = 0,92-1,11,

P

= 0,81; HH versus RR + HR: OR = 1,01, 95% CI = 0,74-1,38,

P

= 0,95; HH versus RR : OR = 1,00, 95% CI = 0,77-1,31,

P

= 0,98; HR versus RR: OR = 1,01, 95% CI = 0,92-1,11,

P

= 0,86).

analyse i HWE befolkning

Meta-analyse blev foretaget i disse undersøgelser opfylder HWE. Metaanalysen omfattede 9 studier (2.858 sager og 4.550 kontroller). Q-test af heterogenitet var signifikant i de kontraster H versus R, HH versus RR + HR, og HH versus RR. Vi fandt ikke en forening af SULT1A1 R213H polymorfi og CRC i HWE population (H versus R: OR = 1,06, 95% CI = 0,95-1,19,

P

= 0,31; HR + HH versus RR: OR = 1,03, 95% CI = 0,93-1,13,

P

= 0,56; HH versus RR + HR: OR = 1,10, 95% CI = 0,78-1,56,

P

= 0,57; HH versus RR: OR = 1,09, 95% CI = 0,83-1,44,

P

= 0,53; HR versus RR: OR = 1,02, 95% CI = 0,92-1,13,

P

= 0,75 ).

analyse i kaukasisk population

Metaanalysen omfattede 10 studier (3.367 tilfælde og 5,167 kontroller) i kaukasisk population. Q-test af heterogenitet var signifikant i de kontraster H versus R, HH versus RR + HR, og HH versus RR. Ingen statistisk signifikant sammenhæng blev etableret for SULT1A1 R213H polymorfi i kaukasisk population (H versus R: OR = 1,02, 95% CI = 0,92-1,15,

P

= 0,68; HR + HH versus RR: OR = 0,99 , 95% CI = 0,91-1,09,

P

= 0,90; HH versus RR + HR: OR = 1,01, 95% CI = 0,73-1,39,

P

= 0,97; HH versus RR : OR = 0,99, 95% CI = 0,75-1,31,

P

= 0,94; HR versus RR: OR = 0,99, 95% CI = 0,90-1,09,

P

= 0,85).

Evaluering af publikationsbias

formerne af tragten parceller afslørede ikke nogen tegn på åbenlys asymmetri (tragt plots ikke vist). I mellemtiden vurderede vi tragt plot asymmetri ved fremgangsmåden ifølge Eggers lineær regression test. Skæringspunktet

en

giver et mål for asymmetri, og jo større dens afvigelse fra nul mere udtalt asymmetri. Resultaterne af Egger s lineær regression test er vist i tabel 3. Det blev vist, at der ikke var nogen publikationsbias for alle sammenligninger.

Diskussion

Flere linjer af beviser understøtter en vigtig rolle for genetik i fastlæggelsen risiko for kræft, og associationsstudier er passende til at søge modtagelighed gener involveret i kræft [31]. Ikke desto mindre, små prøve størrelse associationsstudier mangler statistisk styrke og har resulteret i tilsyneladende modstridende resultater [32]. Meta-analyse er et middel til at øge den effektive stikprøvestørrelse under undersøgelse ved at samle data fra de enkelte forbindelsesundersøgelser og dermed styrke den statistiske effekt af analysen til vurdering af genetiske virkninger [25]. I den aktuelle metaanalyse, på grundlag af 12 case-control studier leverer data på SULT1A1 R213H polymorfi og CRC involverer 3.549 sager og 5.610 kontroller, vi fandt ikke nogen signifikant sammenhæng mellem den SULT1A1 R213H polymorfi og CRC blandt overordnede og kaukasiske populationer. Desuden blev resultaterne ikke væsentligt ændret efter de undersøgelser, der ikke opfyldte HWE blev udelukket. Vores metaanalyse tyder på, at SULT1A1 R213H polymorfi ikke er forbundet med CRC udvikling. Så vidt vi ved, er dette den første meta-analyse hidtil sigte på at undersøge associationen af ​​SULT1A1 R213H polymorfi med CRC.

SULT1A1 er forbundet med afgiftning og aktivering af forskellige kræftfremkaldende stoffer, og regulering af mange hormoner [7], [8]. Det er blevet observeret, at en G til A-transition ved nukleotid 638 i SULT1A1 gen forårsager en Arg til His substitution forbundet med en lav enzymaktivitet [10]. For nylig har undersøgelser antydet, at SULT1A1 HH genotype var forbundet med en øget risiko for nogle kræftformer udvikling, såsom spiserøret, bryst- og lungecancer [33] – [35]. Disse resultater synes at støtte, at lav aktivitet af SULT1A1 * H allozyme mangler en beskyttelse mod kosten og /eller kemikalier i miljøet, der er involveret i carcinogenese af cancer. vores metaanalyse tyder dog på, at SULT1A1 R213H polymorfi ikke er forbundet med CRC risiko. Undersøgelsen fra Raftogianis et al. [10] tyder på, at denne polymorfi er forbundet med en lav enzymaktivitet. Enzymaktiviteten blev målt under anvendelse blodpladefremstillinger i denne undersøgelse. Ikke desto mindre kan anvendelsen af ​​blodplader at bestemme aktiviteten af ​​et specifikt enzym misfortolkes grund af manglende evne af fremgangsmåden til at skelne hvilket enzym er ansvarlig for aktiviteten observeret [21]. Desuden indledende modellering undersøgelser tyder på, at denne polymorfi ikke synes at direkte påvirke bindingssted af substratet eller den universelle sulfonat donor 3’phosphoadenosine-5′-phosphosulfat (PAPS) [36]. I mellemtiden, i undersøgelsen udført af Ozawa et al. [37], selv om der blev anvendt et rekombinant enzym, forskelle i sulfoneringsmiddel evner var kun lille, hvilket kan forklares med det kompromis i termostabilitet af aminosyreændring forårsager. Desuden evdiences tyder på, at SULT1A1 R213H polymorfi er i bindingsuligevægt med SULT1A2 N235T [38], [39]. Således er det muligt, at aktiviteten målt i deres undersøgelse skyldes SULT1A2 og SULT1A1. er stadig behov for yderligere undersøgelser af de funktionelle konsekvenser af denne polymorfi i fremtiden.

Flere specifikke detaljer fortjener overvejelse i den aktuelle meta-analyse. For det første viste en nylig metaanalyse, at SULT1A1 R213H polymorfi havde nogen nøjagtige virkning at øge risikoen for brystkræft, men det gjorde øger risikoen for brystkræft blandt postmenopausale kvinder [40]. Derfor kan denne polymorfisme kun spille en rolle i forbindelse med miljømæssig eksponering. kunne udføres en mere præcis analyse stratificeret af miljømæssige eksponeringer, hvis individuelle data var til rådighed. For det andet er det værd at nævne, at kun 2 ud af de 12 undersøgelser blev foretaget på ikke-Cauasian befolkning i vores meta-analyse. Derfor resultaterne af vores meta-analyse viser, at der ikke er nogen sammenhæng mellem SULT1A1 R213H polymorfi og CRC, hovedsagelig i Cauasian population. For det tredje blev signifikant mellem-studie heterogenitet påvist i nogle sammenligninger, og kan forvrænge meta-analyse. Fouthly, blev kun offentliggjorte undersøgelser inkluderet i denne metaanalyse, og publikationsbias kan forekomme. For det femte bør vores resultater fortolkes med forsigtighed, fordi forekomsten af ​​SULT1A1 R213H polymorfi kan være forskellig i forskellige undertyper af CRC. En analyse stratificeret efter forskellige undertyper af CRC kan give en mere præcis resultat. Endelig, selv om vi minimeret sandsynligheden for skævhed ved at udvikle en detaljeret protokol før initiering af undersøgelsen, metaanalyse forbliver retrospektiv forskning, der er omfattet af de metodiske mangler i de inkluderede studier.

Som konklusion, vores metaanalyse viser, at der ikke er nogen sammenhæng mellem SULT1A1 R213H polymorfi og CRC, primært i Cauasian befolkning. For at nå frem til en endelig konklusion, er yderligere gen-gen og gen-miljø interaktioner undersøgelser baseret på større stikprøve stadig behov, især i ikke-Cauasian befolkning.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

doi:. 10,1371 /journal.pone.0019127.s001

(DOC)

Tak

Vi takker alle, der har hjulpet med denne undersøgelse