PLoS ONE: Drug Resistance missense Mutationer i Cancer er underlagt Evolutionary Begrænsninger

Abstrakt

Flere tumortyper er følsomme over for deaktivering af blot en eller meget få gener, som er konstant aktive i kræftceller, et fænomen, der kaldes “onkogen afhængighed«. Lægemidler, der er målrettet produkterne af disse onkogener kan give en midlertidig lindring, og endda komplet remission. Desværre er der mange patienter, der får onkogen-målrettede terapier tilbagefald på behandling. Dette sker ofte på grund af somatiske mutationer i onkogen ( »resistente mutationer”). »sammensatte mutationer”, som i forbindelse med kræft lægemiddelresistens er defineret som to eller flere mutationer af target medikament i samme klon kan føre til øget resistens mod de mest selektive inhibitorer. Her er det vist, at langt størstedelen af ​​de resistente mutationer forekommer i cancerpatienter behandlet med tyrosin-kinase-inhibitorer sigte på tre forskellige proteiner følger en evolutionær sti. Brug bioinformatiske analyseværktøjer, er det konstateret, at de lægemiddel-resistente mutationer i tyrosinkinasedomænerne af Abl1, ALK og exon 20 og 21 i EGFR favorisere transformationer til rester, der kan identificeres i tilsvarende stillinger i evolutionære beslægtede proteiner. Resultaterne viser, at evolutionære tryk former mutationel landskab i tilfælde af lægemiddel-resistens somatiske mutationer. De begrænsninger i mutational landskab tyder på, at det kan være muligt at imødegå enkelt lægemiddel-resistens punktmutationer. Observationen af ​​relativt mange resistente mutationer i Abl1, men ikke i de andre gener, kan forklares ved det faktum, at mutationer i Abl1 tendens til at være biokemisk konservativ, hvorimod mutationer i EGFR og ALK tendens til at være radikal. Analyse af Abl1 sammensatte mutationer tyder på, at sådanne mutationer er mere udbredt end hidtil rapporteret og kan være vanskeligere at imødegå. Dette støtter den opfattelse, at sådanne mutationer kan give en flugtvej for målrettet modstand kræft narkotika

Henvisning:. Friedman R (2013) Drug Resistance missense Mutationer i Cancer er underlagt Evolutionary Begrænsninger. PLoS ONE 8 (12): e82059. doi: 10,1371 /journal.pone.0082059

Redaktør: Raffaele A. Calogero, University of Torino, Italien

Modtaget: September 6, 2013; Accepteret: 29 oktober 2013; Udgivet: December 20, 2013