PLoS ONE: dendritceller Based Tumor Vaccination i prostata og Renal Cell Cancer: en systematisk gennemgang og Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Mere end 200 kliniske forsøg er udført ved hjælp af dendritiske celler (DC) som cellulære adjuvanser i cancer. Alligevel det centrale spørgsmål, om der er en sammenhæng mellem immun og klinisk respons forbliver ubesvaret. Prostata og renalcellecancer (RCC) er blevet grundigt undersøgt for DC-baserede immunterapeutiske interventioner og blev derfor valgt at behandle ovenstående spørgsmål ved hjælp af en systematisk gennemgang og meta-analyse.

Metode /vigtigste resultater

data blev opnået efter en systematisk litteratursøgning fra kliniske forsøg, der er indskrevet på mindst 6 patienter. Individuel patientdata meta-analyse blev udført ved hjælp af betinget logistisk regression grupperet efter undersøgelsen. Tyve ni forsøg med i alt 906 patienter blev identificeret i prostatakræft (17) og RCC (12). Objektive responsrater var 7,7% i prostatakræft og 12,7% i RCC. De kombinerede procentdele af objektive responser og stabile sygdomme (SD) udgjorde en klinisk fordel rate (CBR) på 54% i prostatakræft og 48% i RCC. Meta-analyse af de enkelte patientdata (n = 403) viste det cellulære immunrespons til at have en væsentlig indflydelse på CBR, både i prostatakræft (OR 10,6, 95% CI 2,5-44,1) og i RCC (OR 8,4, 95% CI 1,3-53,0). Endvidere blev DC dosis sig at have en væsentlig indflydelse på CBR i begge enheder. Endelig for større kohorte af patienter med prostatacancer, en indflydelse DC modenhed og DC undertype (densitet beriget versus monocytafledt DC) samt adgang til afdrypning lymfeknuder på kliniske resultat kunne påvises.

Konklusioner /betydning

Som en “proof of principle ‘en statistisk signifikant effekt af DC-medieret cellulær immunrespons og DC-dosis på CBR kunne påvises. Yderligere resultater vedrørende vaccine sammensætning, kvalitetskontrol, og effekten af ​​DC modning status er relevante for den immunologiske udvikling af DC-baserede vacciner

Henvisning:. Draube A, Klein-González N, Mattheus S, Brillant C, Hellmich M, Engert A, et al. (2011) dendritceller Based Tumor Vaccination i prostata og Renal Cell Cancer: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 6 (4): e18801. doi: 10,1371 /journal.pone.0018801

Redaktør: Eric J. Bernhard, National Cancer Institute, USA

Modtaget: 31 oktober 2010; Accepteret: 20 marts 2011; Udgivet: 20. april, 2011

Copyright: © 2011 Draube et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Nela Klein -González blev støttet af et stipendium fra “la Caixa” Foundation og den tyske Academic Exchange service (DAAD). Michael von Bergwelt-Baildon blev støttet i Max-Eder Young Investigator Program for Deutsche Krebshilfe. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

for mere end et århundrede har det været en hypotese, at immunsystemet kan blive omdirigeret til at målrette maligne celler og dermed helbrede kræft [1], [2]. Dette koncept er baseret på begrebet kræft immunosurveillance [3]. I overensstemmelse med dette koncept blev det vist, at patienter med tyktarmskræft tætheden af ​​infiltrerende, antigen-erfarne T-celler korrelerede bedre med kliniske resultat end klassisk histopatologisk iscenesættelse [4]. Desuden kunne det påvises, at folk med en høj grad af naturlig cytotoksicitet havde en lavere risiko for at udvikle kræft [5].

Dendritiske celler (DC) [6] spiller en afgørende rolle i induktionen af ​​antigen- specifikke T-celle responser og er derfor den hyppigst anvendte cellulære adjuvans i kliniske forsøg. Imidlertid har heterogenitet vaccination algoritmer, ikke-standardiserede cellulære produkter og manglen på etablerede kriterier for kliniske og immunreaktioner gjorde det umuligt at drage gyldige konklusioner fra enkelte kliniske forsøg [7] – [10]. De centrale spørgsmål om, hvorvidt induktion af immunitet er knyttet til klinisk respons, og hvorvidt en dosis-respons sammenhæng eksisterer stadig ubesvarede. Prostata og nyrecellecancer (RCC) regelmæssigt infiltreret af antigenspecifikke immunceller og anses modtagelige for immunterapi [11] – [13]. DC vaccination har været omfattende undersøgt i disse cancere [14] – [18]. Derudover kliniske respons kriterier anvendes til disse tumor enheder supplerer: Konventionel RECIST /WHO kriterier i RCC og kombination af radiografiske kriterier med biokemiske markører i prostatakræft. Af disse grunde, blev de identificeret som en ideel model for en systematisk gennemgang af DC-baserede tumor vacciner. Formålet med denne undersøgelse var at analysere de undersøgelser, der er identificeret i litteratursøgningen vedrørende vaccination strategier, kvalitetskontrol og induktion af immune og klinisk respons. Desuden bruger individ-patientdata hypotesen blev testet, om induktion af immunitet faktisk fører til sygdomsbekæmpelse. Derudover blev immunologiske egenskaber med potentiel indflydelse på succes vaccination (f.eks modning status, adgang til afdrypning lymfeknuder) analyseret.

Metoder

kriterier

Litteratur søgning, inklusion og eksklusion

En meget følsom søgestreng for Medline-Ovid blev udviklet i hvilke søgeord relateret til “kræft”, “dendritiske celler”, og “klinisk forsøg” blev kombineret (Tekst S1). Den Medline databasesøgning omfattede perioden fra januar 1987 til september 2008 og blev for nylig ajourført for perioden indtil december 2010. Søgningen blev udført i overensstemmelse med den PRISMA erklæring [19], som er fokuseret på meta-analyse af randomiserede forsøg , men kan bruges som et generelt grundlag for systematiske reviews.

Kliniske forsøg ved hjælp af DC i prostata og RCC, der indskrevet mindst 6 patienter, der blev offentliggjort mellem januar 2000 og december 2010 og på engelsk blev inkluderet. Undersøgelser, hvor forskellige tumor enheder blev behandlet, opfølgende undersøgelser, og forsøg med allogen DC blev udelukket.

Study udvælgelse og dataudtræk

To korrekturlæsere (NKG og SM) uafhængigt screenede artiklerne identificeret i litteratursøgningen. Uoverensstemmelser mellem anmelderne (ca. 15% af tilfældene) blev løst ved konsensus involverer to andre korrekturlæsere (AD, MBB). Data blev indsamlet på både forsøg og enkelte patient niveau i en Access-database til: DC undertype, fænotype og renhed, antigen levering, rute vaccination dosis (antal DC pr vaccination * antal vaccinationer), adjuvanser givet, toksicitet, immun overvågning og klinisk respons. Derudover blev følgende enkelte patients oplysninger registreret: alder, køn, iscenesættelse, forbehandling, og samtidig behandling. Selvom oplysningerne om fænotype for modning status DC blev dokumenteret, det var modningen status angives af forfatterne, der blev antaget for metaanalysen. En cellulær eller humoral immunrespons blev betragtet som positive, når mindst én metode førte til et positivt resultat for det specifikke antigen, hvis ikke allerede var blevet påvist før vaccination. For kliniske resultater blev komplet respons (CR), partielt respons (PR), blandet reaktion (MR), stabil sygdom (SD), og progressiv sygdom (PD) dokumenteres. Udtrykket kliniske fordel rate (CBR) blev anvendt som repræsenterer antallet af patienter, der enten var i CR, PR, MR, eller SD [20].

Statistiske metoder

Beskrivende analyser blev udført både ved studiets data og på enkelte patients data niveau. Prostata- og RCC forsøg blev analyseret separat. Tilgængelig enkelte patient data blev anvendt til meta-analyse. Variabler blev dikotomiseret: 1) DC undertype:. Modne monocyt-afledte DC (mat-MoDC)

vs

umodne monocyt-afledte DC (IMM-MoDC); 2) rute: intravenøs (i.v.)

vs

intradermal (i.d) /intranodalt (i.n) /intralymfatisk (i.l) /subkutan (subkutant)… 3) total DC dosis for prostatakræft:. ≥86.4 × 10

6 (median)

vs

86,4 × 10

6; 4) total DC dosis for RCC:. ≥38.7 × 10

6 (median)

vs

38,7 × 10

6; 5) alder ≥65

vs

. 65; . 6) klinisk respons: PD

vs

CR, PR, MR, SD; 7) cellulære og 8) humorale immunrespons: positiv

vs

negativ

Indflydelse på kliniske resultater af cellulært immunrespons, humorale immunrespons, total DC dosis og alder blev vurderet ved hjælp.. af betinget logistisk regression grupperet efter undersøgelsen, og dermed justere varierende vaccination protokoller eller kriterier respons. Odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller blev beregnet. Desuden blev indflydelsen af ​​den løbende variablen “logaritme af den samlede DC dosis (logdose)” på kliniske resultat vurderes. Forest parceller blev suppleret med den overordnede Mantel-Haenszel estimat (fast effekt).

Data om variabler konstante inden forsøg, dvs. DC undertype og rute vaccination, blev samlet og analyseret af Pearsons chi-square test (Ustratificerede) . P-værdier mindre end 0,05 blev anset for at indikere statistisk signifikans selvom ingen korrektion for multiple statistiske test blev anvendt. Statistiske analyser blev udført i IBM SPSS Statistics 19,0 (IBM SPSS Statistics Inc., Chicago, IL), Stata 11.1 (StataCorp, College Station, TX) eller omfattende metaanalyse 2.2 (Biostat, Englewood, NJ).

Resultater

Identifikation af undersøgelser

af 268 artikler identificeret som rapporter om kliniske forsøg, 41 blev udført hos patienter med

prostatakræft

eller

RCC

. Blandt disse 12 blev ekskluderet af følgende grunde: opfølgende undersøgelser (4) [21] – [24]; anvendelse af allogene DC (1) [25]; inddragelse af to tumor enheder (1) [26]; 6 patienter (3) [27] – [29]; ikke skrevet på engelsk (1) [30]; manglende information om kliniske udfald (1) [31]; og opfølgning rapportering af den samme undersøgelse (1) [32], [33]. En undersøgelse omfattede både prostata og

RCC

patienter; imidlertid kun

prostatacancer

patienter blev inkluderet, fordi antallet af patienter med

RCC

kun fem [34] var. Figur 1 viser søgeprocessen.

Tyve ni studier i prostata (17) og

RCC Hotel (12) opfyldt alle inklusions- og var genstand for denne meta-analyse [33] – [61]. I alt undersøgelserne omfattede 906 patienter (

prostatakræft

720,

RCC

186). Bortset fra tre randomiserede fase III studier i

prostatakræft

[33], [40], [42], alle forsøg var fase I /II kliniske studier. Den histologiske

RCC

undertype blev specificeret i 10 af 12 studier og var enten klar celle i alle patienter [51], [52], [54], [59], [61] eller klar celle i langt de størstedelen af ​​patienter med få undtagelser (i alle undersøgelser 15%: papillære, klar celle /sarcomatoid eller chromophilic) [50], [53], [55], [57], [58]. Medianen patient nummer i fase I /II studier var 14 for

prostatakræft

(interval 6-31) og 12 for

RCC

(interval 8-35) (tabel 1).

Patient karakteristika

I

prostatakræft

, 662 patienter havde metastatisk sygdom, 51 biokemisk tilbagefald, og 7 lokalt recidiv. Alle

RCC

patienter havde metastatisk sygdom (tabel S1).

87% (458/526 patienter med data) af

prostatakræft

patienter havde tidligere kirurgi eller strålebehandling, 17% (109/646) tidligere kemoterapi, og 96% (632/660) før hormonterapi eller kastration. I en

prostatakræft

retssag alle patienter fik IFN-γ samtidigt [41].

92% (142/154 patienter med data) af

RCC

patienter havde tidligere kirurgi eller strålebehandling, 17% (24/143) før kemoterapi og 36% (54/151) før immunterapi. I 36% (67/182) af

RCC

patienter systemisk IL-2 [50], [57], [60] eller IL2 /IFN-α [58] blev samtidigt påført på DC vaccine. I en undersøgelse blev IL2 indgives umiddelbart efter den sidste vaccination [61]. I to studier, 3 og 6 patienter henholdsvis modtog IL-2, IL-2 /IFN-γ eller IL2 /IFN-γ /5-FU efter udløbet af perioden vaccination [56], [59].

Vaccines

prostatakræft.

Imm-MoDC blev brugt i 5 forsøg (90 patienter) [34], [35], [39], [44], [45 ], mens mat-MoDC blev brugt i 6 forsøg (77 patienter) [38], [41], [43], [47] – [49]. I 3 fase I /II studier (65 patienter) [36], [37], [46] og i de tre fase III studier (488 patienter) [33], [40], [42] tæthed beriget DC blev anvendt . Talrige strategier for antigenafgivelse blev anvendt (tabel 1): Peptid pulsering blev foretrukket i 6 undersøgelser [38], [41], [44], [45], [48], [49]; lastning med helt protein i 7 undersøgelser [33], [35] – [37], [40], [42], [46]; lastning med tumorlysater i en undersøgelse [34]; og RNA transfektion eller co-inkubation i 3 undersøgelser [39], [43], [47]. I 11 studier (87% af alle

prostatakræft

patienter), blev vaccination intravenøst ​​påført eller en intravenøs og en ikke-intravenøst ​​(i.d., subkutant, I.L., i.n.) blev kombineret. I 6 studier (13% af alle patienter) en ikke-intravenøst ​​blev foretrukket. Detaljer er samlet i Tabel 1.

Cell numre anvendes pr vaccination og antallet af vaccination er givet i tabel S2.

RCC.

Imm-MoDC blev brugt i 3 studier (34 patienter) [53], [57], [59], mens mat-MoDC i 9 studier (152 patienter) [50] – [52], [54] – [56], [58], [60] , [61]. Peptid pulserende blev valgt i to undersøgelser [51], [61]; lastning med tumorlysater i 6 undersøgelser [53] – [58]; RNA coinkubation i to undersøgelser [52], [59]; og cellefusion med autologe tumorceller i en anden undersøgelse [60]. I en undersøgelse DC var enten fyldt med peptider eller tumor lysat [50]. I 10 studier blev valgt en ikke-intravenøst ​​(84% af alle

RCC

patienter), mens der i to studier (16% af patienter) en intravenøs eller en kombineret vaccination blev foretrukket (tabel 1).

Sammenligning af vacciner mellem prostatakræft og RCC forsøg.

i

prostatakræft

forsøg et intravenøst ​​eller en kombination af forskellige ruter var den strategi, oftest foretrukket, mens en ikke- intravenøst ​​blev valgt i de fleste

RCC

forsøg. Med hensyn til det samlede patient nummer fleste

prostatacancer

patienter fik tæthed beriget DC, som var på grund af de store randomiserede undersøgelser, mens de fleste

RCC

patienter fik mat-MoDC. I

prostatakræft

forsøg pulserende med definerede peptider eller proteiner blev den foretrukne antigen levering strategi, mens der i

RCC

det var pulserende med tumor cellelysater.

Med hensyn til individuelle patientdata til rådighed for metaanalysen forhold til data niveau undersøgelse er beskrevet ovenfor, er det vigtigt at nævne, at for

prostatakræft

de procentdele af patienter, der fik mat-MoDC, IMM-MoDC, og tæthed beriget DC blev mere ligeligt fordelt med 33%, 39% og 28%, hhv. Forholdet mellem intravenøs – ikke-intravenøse vej blev også mere jævnt fordelt: 52%

vs

48% (sammenlignet med tabel 1 og tabel S5).. I modsætning til

RCC

individuelle-patientdata til rådighed, den ulige fordeling med hensyn til rute vaccination og DC modning havde samme status i forhold til de data niveau undersøgelse er beskrevet ovenfor.

Kvalitet kontrol

for at bestemme kvalitetskontrol af DC-baserede vacciner, blev der foreslås af Figdor og kolleger fulgt vedrørende fænotype og renhed [62]. Forfatterne foreslog seks overfladeantigener for mat-MoDC skal dokumenteres (CD83, CD80, CD86, MHC-I, MHC-II, CCR7) og 7 for imm-MoDC (CD14, CD83, CD80, CD86, MHC-I, MHC -II, CCR5). Ingen undersøgelse med MoDC rapporterede alle antigener foreslået. Ikke desto mindre, i

prostatakræft

to undersøgelser rapporteret 5 af 6 og 6 af 7; i

RCC

fire studier rapporterede 5 af 6 og 6 af 7 foreslåede antigener til mat-MoDC og imm-MoDC henholdsvis [39], [49] – [51], [55], [59]. På den anden side, to

prostatakræft

undersøgelser og tre

RCC

undersøgelser har undladt at rapportere fænotype [34], [44], [53], [56], [60]. De fleste af de undersøgelser, oplysninger om følgende surrogatmarkører: CD14 (

prostatakræft

8/17 studier,

RCC

7/12 studier), HLA-DR (

prostatakræft

11/17,

RCC

7/12), CD86 (

prostatakræft

11/17,

RCC

8/12), og CD83 (

prostatakræft

9/17,

RCC

9/12).

oplysninger om renheden af ​​DC-vaccine var kun tilgængelig i 10 studier, (

prostatakræft

: 8/17,

RCC

: 2/12). Renhed over 80% foreslået af Figdor og medarbejdere blev indikeret kun i fire forsøg (

prostatakræft

: 3/17 og

RCC

: 1/12) [35], [41] , [49], [55].

Sammenligning

RCC

med

prostatakræft

afslørede, at oplysninger om DC fænotype var lidt mere detaljeret i

RCC

forsøg, mens oplysninger om DC renhed var bedre i

prostatakræft

forsøg

Behandling relateret toksicitet

DC vaccination var sikkert i begge enheder:. kun milde bivirkninger blev beskrevet . De fleste bivirkninger var lokale reaktioner på injektionsstedet, feber og influenzalignende symptomer. Mindre almindelige var myalgi, træthed, knogle eller ledsmerter. blev påvist få toksiciteter over grad 2 eller var forbundet med yderligere cytokin terapi (fx [58]). En detaljeret oversigt findes i tabel S3.

vurdering

Immunrespons

Det cellulære immunrespons blev bestemt i alle undersøgelser, bortset fra to [40], [44]. Mindst en af ​​de funktionelle tests, der foreslås af Figdor – ELISPOT, cytotoksicitet, eller cytokinproduktion efter antigen-specifik stimulering [62] – blev udført i størstedelen af ​​undersøgelserne (

prostatacancer

10/17;

RCC

forsøg 10/12). Humorale immunrespons ved hjælp antigen-specifik ELISA blev rapporteret i 6 af 17

prostatakræft

i 2 af 12

RCC

forsøg.

Analyse af undersøgelsen data niveau (tabel 1 ) viste, at DC vaccination medført en antigenspecifik cellulær immunrespons i 77% af patienter med

prostatacancer

(196/256 patienter testet) og i 61% af patienter med

RCC

( 63/104 patienter testet) (fig. 2A). Et specifikt humorale immunrespons blev påvist i 55% af

prostatacancer

patienter (137/251 patienter testet), hvorimod ikke blev observeret nogen humorale respons i de få

RCC

patienter testet (0/18 patienter testet). Fuldstændige oplysninger om immun vurdering er opsummeret i tabel S4.

(A) Induktion af tumor antigen-specifikke cellulære eller humorale immunresponser. Et immunrespons blev betragtet som positive, hvis mindst ét ​​af de gennemførte assays var positiv. (B) Analyse af objektiv respons (sorte søjler) og kliniske fordele rate (CBR, grå søjler). CR, komplet respons; PR, partielt respons; MR, blandet reaktion; SD, stabil sygdom.

Klinisk respons

Mangel på radiologisk målbar sygdom er et hyppigt problem i

prostatakræft

forsøg. Den prostataspecifikt antigen arbejdsgruppe under NCI har derfor indarbejdet PSA niveauer i remission kriterier for metastatisk sygdom [63]. De fleste undersøgelser kombineret både PSA niveauer og radiologisk respons [36] – [38], [41], [43], [44], [48]. I 12 ud af 17 forsøg ‘progressiv sygdom «som forudsætning før undersøgelsen indlæg blev udtrykkeligt kræves, mens det i de andre 5 forsøg undersøgelsen indlæg blev ikke begrænset, blev det tilladt for alle patienter med metastatisk eller hormon refraktær sygdom (tabel S1). Seks forsøg kunne ikke vurderes til klinisk respons siden: 1) klinisk respons blev ikke rapporteret [45]; 2) kun rapporter om PSA fordobling gange [39]; 3) mediane tid til progression (TTP) [33], [40], [42]; . Eller 4) median PSA kurser af vaccination grupper [47] blev dokumenteret

I

RCC

forsøg respons kriterier var i overensstemmelse med RECIST eller WHO kriterier; dog blev disse udtrykkeligt nævnt kun i 5 forsøg [16], [55], [56], [58], [61]. Otte undersøgelser omfattede kun patienter med dokumenteret progressiv eller ny metastatisk sygdom før nefrektomi, i en undersøgelse 85% af patienterne havde progressiv sygdom, og i tre undersøgelser tilmelding fik lov til at alle patienter med metastatisk sygdom. I en afprøvning klinisk respons ikke er rapporteret [52]. Tabel S1 indeholder oplysninger om forsøg kliniske evaluering respons.

Samlet set blev det kliniske respons dokumenteret i 181

prostatakræft

patienter. 7,7% af patienterne havde et objektivt respons (CR + PR + MR). Derudover blev 83 SD observeret repræsenterer en klinisk fordel rate (CBR) på 54% (97/181) (fig. 2B). På den anden side, i alt 166

RCC

patienterne undersøgt, objektive responsrate var 12,7%. SD blev fundet hos 58 patienter, hvilket resulterer i en CBR på 48% (79/166) (fig 2B;. Tabel S1).

Meta-analyse

Individuel data var tilgængelige fra 231

prostatakræft

og 172

RCC

patienter (tabel S5). Forskellige variabler blev testet for deres indflydelse på CBR, hvor stabile sygdomme (SD) blev medtaget. Adskilt stratificeret analyser for indflydelse kun på CR + PR ikke var muligt på grund af deres lave antal. Indflydelse af følgende variabler om CBR blev vurderet ved betinget logistisk regression grupperet efter undersøgelsen: 1) cellulære immunrespons, 2) i alt DC dosis 3) humorale immunrespons, 4) alder, og 5) køn

RCC

patienter (tabel 2). Endvidere blev den kontinuerte variabel DC logdose vurderet. DC undertype og rute vaccination var konstant inden for de fleste af forsøgene, og derfor testes ved hjælp af Ustratificerede chi-square test (tabel 3).

Det mest relevante resultat er, at den cellulære immunforsvar respons viste sig at have en betydelig indflydelse på CBR, både i

prostatakræft

(OR 10,6, 95% CI 2,5-44,1), og i

RCC

(OR 8,4, 95% CI 1,3- 53,0) (fig. 3).

Betinget logistisk regression grupperet efter undersøgelse med individuelle patientdata afslørede en statistisk signifikant sammenhæng mellem klinisk fordel sats og induktion af specifik cellulær immunrespons for prostatakræft og renalcellecancer tumor antigen ( RCC) patienter. Vandrette linjer betegner 95% konfidensintervaller.

Til vurdering af indflydelsen af ​​den samlede DC dosis, medianen mellem forsøgene tjente som tærskel. Påfaldende, en signifikant OR blev identificeret til højere DC doser både i

prostatakræft

RCC

forsøg (

prostatakræft

: OR 4,8, 95% CI 1,2-18,9;

RCC

: OR 7,0, 95% CI 1,9-25,0). For at visualisere stratificerede analyser af Forest plots for indflydelse på kliniske resultat af cellulært immunrespons og total DC dosis, analyser ekstra klassisk Mantel-Haenszel blev gennemført. Selv i forhold til betinget logistisk regression færre undersøgelser og lavere tal patient kunne indgå i disse analyser, lignende resultater, som var statistisk signifikant, blev opnået (figur S1).

For yderligere at studere en sammenhæng mellem øget total DC dosis og klinisk fordel, den ikke-dikotomiseret logaritmisk total DC dosis (logdose) blev vurderet ved betinget logistisk regression. Interessant, for

prostatakræft

kunne observeres nogen kontinuerlig effekt af stigende DC dosis (OR 1,3, 95% CI 0,6-2,9), men der var en statistisk signifikant effekt i

RCC

forsøg ( OR 4,4;. 95% CI 2,3-8,5)

Specifikke humorale immunrespons blev bestemt kun i 12

RCC

patienter. Således analysen var ikke muligt for

RCC

. I

prostatacancer

patienter blev fundet nogen statistisk signifikant sammenhæng af humorale respons og CBR (OR 0,8, 95% CI 0,1-4,5). Der var ingen signifikant sammenhæng mellem variablerne alder i både tumor enheder og køn i

RCC

og CBR.

Chi-square test på tværs af studierne viste en signifikant positiv indflydelse DC modning status på CBR i

prostatakræft

patienter (mat-MoDC vs. imm-MoDC, OR 2,8, 95% CI 1,4-6,9). Interessant, blev vaccination ruter med adgang til afdrypning lymfeknuder (i.d., i.n., I.L., s.c) fundet at resultere i bedre kliniske responsrater i forhold til intravenøs (i.v.) injektioner i begge tumor enheder. Ikke desto mindre OR var statistisk signifikant kun i

prostatakræft

patienter (OR 3,2, 95% CI 1,1-9,0). Slående, sammenligner monocyt-afledte DC med tæthed beriget DC i

prostatakræft

forsøg afslørede en fordel for tæthed beriget DC løbet MoDC (OR 0,2, 95% CI 0,1-0,4). Selvom sammenligningen var begrænset til mat-MoDC Analysen førte til den samme konklusion (OR 0,3, 95% CI 0,1-0,7).

For yderligere at undersøge indflydelsen af ​​DC undertype på CBR, ekstra betinget logistisk regression blev udført analysere variabel DC logdose inden for undergrupper af patienter behandlet med enten modne eller umodne MoDC. I

prostatakræft

, for begge undergrupper, denne analyse ændrede ikke statistisk ikke signifikant resultat er beskrevet ovenfor. I modsætning hertil

RCC

, en indflydelse af den stigende DC dosis blev kun fundet i gruppen af ​​patienter behandlet med mat-MoDC (OR 4,3, 95% CI 2,09-7,79), men ikke i gruppen af ​​patienter behandlet med imm-MoDC

diskussion

En voksende mængde af viden om tumor immunosurveillance -. og tab heraf – har bidraget til forfinelse af anti-tumor immunterapi [64]. Men på trods af høje forventninger i vaccinationsprogrammer forsøg DC-baserede, hidtil klinisk respons har været skuffende [20], [65], [66]. Manglende effekt kan forklares ved veldefinerede tumor escape mekanismer [67] – [69], som i øjeblikket behandles ved at kombinere DC vaccination med andre tilgange, såsom CTLA4 [70] eller CD25 blokade [52]. Men det er også på grund af udformningen af ​​kliniske forsøg, der gennemføres indtil nu: De fleste er små fase I /II studier med konventionel primær slutpunkter sikkerhed eller gennemførlighed. Formålet med denne systematiske gennemgang og meta-analyse var at bestemme: først, om der kunne påvises en sammenhæng mellem immun og klinisk respons; og for det andet, hvilke faktorer var forbundet med bedre kliniske resultat.

Interessant, de samlede objektive kliniske responsrater (7,7% for prostatakræft og 12,7% for RCC) var meget lig i forhold til vaccination forsøg DC-baserede i andre tumor enheder [20], [65], [71]. Når herunder SD den kliniske fordel rate (CBR) var 54% for prostatakræft og 48% for RCC patienter, som er i overensstemmelse med tidligere rapporter [14], [16].

Resultater af meta-analyse af ikke -randomized fase i /II forsøg skal fortolkes med forsigtighed. For eksempel variablerne dosis eller DC subtype repræsentere potentielle konfoundere til hinanden. Desuden definitioner af kliniske endpoints og immun overvågning er ikke altid konsekvent blandt de forsøg (tabel S1 og S4). Men for de centrale variabler (cellulære immunrespons og dosis) kunne vi udfører betinget logistisk regression grupperet efter undersøgelsen, og dermed justere varierende vaccination protokoller eller kriterier respons.

På grund af det lave antal patienter med objektive svar, vi havde at fokusere på CBR (CR + PR + MR + SD). Men denne kliniske endpoint tager også fat grundlæggende aspekter af onkologi: Der er en stigende debat om ideelle kliniske kriterier respons i aktiv immunterapi tilgange [72]. Hidtil har de fleste forsøg med DC-vacciner er udført i palliativ indstilling af metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom. For disse patienter reducere symptomer og forlænger overlevelsen tid med acceptable bivirkninger er de primære mål kliniske behandling. Således vil samlet overlevelse (OS) og tid til progression (TTP) være de ideelle endepunkter i denne situation. Denne identisk udfordring er blevet identificeret for såkaldte »målrettede lægemidler» [73]. En signifikant forlængelse af median OS blev først fundet i en randomiseret DC-baserede undersøgelse med tæthed beriget DC gennemført i metastatisk prostatacancer [33], som er inkluderet i denne meta-analyse. Det er for nylig blevet bekræftet af en anden fase III forsøg [42] og har ført til FDA godkendelse af Sipuleucel-T i hormon-refraktær prostatakræft. Når endepunkter OS eller TTP er ikke tilgængelige, kan hensyn til stabilisering sygdom eller klinisk fordel rate hjælpe evaluering af terapeutisk succes [20], [74]. Som vist i vores analyse af forskellene i SD definitioner forbliver problematisk (tabel S1). Derudover er der i næsten en tredjedel af de forsøg, der indgår i denne undersøgelse, patienter uden dokumenteret progressiv sygdom ved indgang i undersøgelsen blev inkluderet. Således bruger CBR som klinisk endepunkt får brug præcise og konsistente definitioner af SD.

På trods af de førnævnte begrænsninger denne meta-analyse giver nye indsigter i området kræft vaccination. Først fandt vi en sammenhæng mellem specifik cellulær immunrespons og klinisk resultat, både i prostatakræft og RCC. Hidtil har dette kun blevet rapporteret i enkelt forsøg i prostatacancer [22], [37], [43], [46], [48] og RCC [61]. Vigtigere er det, giver denne forening en

proof of concept

for DC-baserede vacciner. Som analyseret i detaljer, RCC og prostatakræft forsøg meste forskellige i de valgte kriterier kliniske respons og vaccine strategier. For sidstnævnte dette blev især observeret i den foretrukne måde vaccinen, DC subtype, og forskellige strategier for antigen levering. Således observerede sammenhæng mellem induktion af cellulær immunrespons og kliniske fordele identificeret ved stratificerede analyser er af stor betydning på grund af det faktum, at er blev identificeret uafhængigt af strategien valgt vaccination og det var, uafhængigt af hinanden, i både tumor enheder .

den anden konklusion vedrører dosis af DC. Vi fandt en positiv indflydelse på højere DC doser på CBR i begge tumor enheder. Behovet for en tilstrækkelig mængde af vaccinerede DC for at muliggøre aktivering af effektorceller er allerede blevet foreslået, ikke blot i murine modeller [75], men også i kliniske forsøg [76]. For prostatakræft, Small beskrevet en sammenhæng mellem DC dosis og TTP men undlod at vise statistisk signifikans [46]. Interessant nok i prostatacancer en positiv indflydelse ikke blev fundet for kontinuerlig stigende doser. Det ser ud til, at der eksisterer en høj tærskel, som skal overskrides for at opnå et bedre klinisk respons. I RCC havde også kontinuerlig stigende doser en positiv indflydelse på CBR. Denne forskel mellem de tumor enheder er vanskeligt at fortolke, men kan forklares ved forskellige dosis distributioner. Derudover er det relevant, at der i RCC indflydelse af den stigende DC dosis kun fundet i gruppen af ​​patienter behandlet med mat-MoDC, men ikke i gruppen af ​​patienter behandlet med imm-MoDC.