PLoS ONE: Øget risiko for tyktarmskræft hos mænd i Pre-Diabetes Phase

Abstrakt

Baggrund

Historisk undersøgelser udforsker sammenhængen mellem type 2-diabetes mellitus (DM) og kræft mangel præcis definition af datoen for DM indtræden, begrænsende tidsmæssige analyser. Vi undersøgte den tidsmæssige sammenhæng mellem tyktarmskræft risiko og DM ved hjælp af en elektronisk algoritme og kliniske, administrative og laboratoriedata at lokalisere dato for DM debut.

Metoder

Emner diagnosticeret med DM (N = 11.236) mellem den 1. januar, 1995 og den 31. december, 2009 er identificeret og matches på et 05:01 forhold med 54 365 ikke-diabetikere efter alder, køn, rygevaner, bopæl, og diagnose referencedatoen. Tyktarmskræft forekomst i forhold til skæringsdatoen blev brugt til at udvikle Cox regressionsmodeller justeret for matchende variabler, body mass index, forsikring status, og co-morbiditet. Primære Outcomes foranstaltninger omfattede hazard ratio (HR) og nummer skulle udsættes for en ekstra person til at blive skadet (NNEH).

Resultater

Den justerede HR for tyktarmskræft hos mænd før DM debut var 1,28 (95% CI 1,04-1,58,

P

= 0,0223) og NNEH faldt med tiden og nåede 263 ved DM debut. Ingen sådan forskel blev observeret hos kvinder. Efter DM debut, havde DM ikke ud til at ændre tyktarmskræft risiko i begge køn.

Konklusioner

Tyktarmskræft risiko øges i diabetiske mænd, men ikke kvinder, før DM debut. DM ændrede ikke tyktarmskræft risiko hos mænd eller kvinder efter kliniske udbrud. I præ-diabetiske mænd, tyktarmskræft risiko øges som tiden DM debut faldt, hvilket tyder på, at virkningerne af den præ-diabetes fasen på tyktarmskræft risiko hos mænd er kumulative

Henvisning:. Onitilo AA, Berg RL, Engel JM, Glurich I, Stankowski RV, Williams G, et al. (2013) Øget risiko for tyktarmskræft hos mænd i Pre-Diabetes Phase. PLoS ONE 8 (8): e70426. doi: 10,1371 /journal.pone.0070426

Redaktør: Ramon Andrade de Mello, University of Porto, Portugal

Modtaget: Marts 5, 2013; Accepteret: 19. juni 2013; Udgivet: 2 August, 2013

Copyright: © 2013 Onitilo et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Økonomisk støtte til denne undersøgelse blev leveret af de Marshfield Clinic Research Foundation sygdomsspecifikke fonde. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Pre-diabetes er kendetegnet ved kronisk inflammation, hyperinsulinæmi, øget insulin-lignende vækstfaktor (IGF) niveauer, og insulinresistens [1]. Disse processer menes at lette colon tumorgenese gennem insulin og IGF-stimuleret proliferation og øget miljømæssig toksicitet som følge af reduceret tarm aktivitet og øget fækal galdesyre koncentrationer (figur 1) [2]. Fysiologiske ændringer begynder længe før klinisk DM indtræden, med en gennemsnitlig præ-diabetes varighed på cirka 9-10 år [3], endnu indtil nu har ingen undersøgelse undersøgte tyktarmskræft risiko i præ-diabetes fase. Men data vedrørende den periode efter diabetes debut eksisterer med en nylig metaanalyse af Luo et al. [4] rapporterer en relativ risiko (RR) for tarmkræft i diabetiske sammenlignet med ikke-diabetikere på 1,28 (95% CI 1,19-1,39), med ringe heterogenitet blandt de 24 inkluderede studier.

DM er en progressiv sygdom, hvor flere vigtige fysiologiske ændringer ske før indtræden af ​​åbenlyse klinisk sygdom. Adskillige ændringer har potentiale mitogen aktivitet og kan stimulere underliggende kræftfremkaldende processer.

Kønsforskelle yderligere komplicere forholdet mellem DM og tyktarmskræft med nogle meta-analyser rapportering enten en stærkere association hos mænd end kvinder [4] [5], en lignende RR til diabetiske mænd og kvinder [6] eller endda en større risiko for tarmkræft hos kvinder efter DM debut [7]. Potentialet for forskelle i risiko tyktarmskræft i præ-diabetes fasen og den rolle køn i løbet af denne tid er derfor modstridende og nødvendiggør yderligere undersøgelse. Her fat vi nogle af de begrænsninger af tidligere undersøgelser til at rapportere om sammenhængen mellem tyktarmskræft og DM i prædiabetes og post-diabetes faser hver for sig. Omhyggelige opmærksomhed blev viet til konstatering af datoen for DM debut og de tidsmæssige tendenser i risiko tyktarmskræft blev også undersøgt efter køn.

Metoder

Etik Statement

Undersøgelse godkendelse og et afkald på informeret samtykke blev ydet af Marshfield Clinic Board Institutional Review.

Study design

Tyktarmskræft risiko før og efter DM diagnosen blev vurderet med tilbagevirkende kraft i en matchet kohortestudie på Marshfield Clinic, en store multi-speciale gruppe praksis sundhedssystem i nord-centrale Wisconsin. Data blev indsamlet elektronisk fra Marshfield Clinic omfattende elektronisk patientjournal (EPJ) [8] og kræft registreringsdatabasen. Undersøgelsen periode omfattede 1 januar 1995 til 31. december 2009. Potentielle emner skulle være 30-år gammel ved udgangen af ​​undersøgelsesperioden uden diabetes-relaterede diagnoser før undersøgelsen periode.

Emne Selection og matchende

Potentielle diabetikere var dem med en eller flere diabetesrelaterede diagnoser i løbet af forsøgsperioden. Dem uden diabetes-relaterede diagnoser inden udgangen af ​​undersøgelsesperioden består puljen af ​​potentielle emner for den ikke-diabetiske kohorte. DM blev defineret ved hjælp af diagnostiske koder og laboratoriesvar (Figur 2) som defineret af American Diabetes Association (ADA) [9]. Forsøgspersoner med enhver anden form for diabetes (fx type 1, svangerskabsuge) eller behandlet med diabetes medicin 30 dage eller mere før diagnosen blev udelukket. DM debut blev defineret som den tidligste af første diagnostiske kode eller anden høj laboratorium værdi. Ikke-diabetiske forsøgspersoner blev også verificeret ved laboratorieværdier og kliniske data (figur 2). Potentielle ikke-diabetikere uden normale glucose eller HbA1c test og patienter behandlet med diabetes medicin i undersøgelsesperioden, blev udelukket. Emner skulle have fået tilstrækkelig pleje gennem Marshfield Clinic systemet, således at diagnose datoer for DM og /eller tyktarmskræft kunne bestemmes med rimelig nøjagtighed. Alle forsøgspersoner blev forpligtet til at have mindst én ikke-DM diagnose eller elektronisk kode dokumenterer et godt besøg fra en Marshfield Clinic udbyder i mindst et af de tre kalenderår forud for skæringsdatoen. Observation gange blev censureret før nogen stor forskel i EPJ af fire eller flere på hinanden følgende kalenderår.

(A) Algoritmen til at definere patienter med DM påberåbt sig både elektroniske diagnostiske koder og laboratorieresultater. (B) Algoritmen til at definere patienter uden DM også påberåbt sig elektroniske diagnostiske koder og laboratorieresultater. Normale og forhøjede laboratorieresultater for HbA1c og glukose er baseret på American Diabetes Association retningslinjer (ADA) [12].

Frekvens matchning af diabetiske og ikke-diabetikere i forholdet 1:05 blev udført som beskrevet i figur 3. Matching på datoen for diabetes diagnose blev udført ved at dele disse datoer i tre 5-årige referenceperioder (1995-1999, 2000-2004, eller 2005-2009) og tildele potentielle ikke-diabetikere til en af ​​disse tidsperioder, hvis deres observationstid i EPJ for denne periode var mindst 60 dage. Specifikke referencedatoer blev tildelt ikke-diabetikere ved tilfældigt prøveudtagning (med udskiftning) diagnose stammer fra diabetikere i samme matchende kategori. Dette sikrede en lignende fordeling af referencedatoer i ikke-diabetikere og diagnose datoer i diabetikere. Begge reference /diagnose datoer er benævnt »referencedatoer ‘efterfølgende og faldt inden undersøgelsen periode på 15 år. Men opfølgning udvidet gennem 2011 og observation før referencedatoen gik så langt tilbage som patientens historie i EMR.

Undersøgelse emner blev udvalgt omhyggeligt baseret på, hvorvidt de udviklede type 2-diabetes mellitus (DM ) i perioden fra 1. januar 1995 til 31. december 2009.

cancer Diagnose, co-morbiditet, og Kliniske risikofaktorer

Diagnoser af tyktarmskræft blev erobret af International Classification of Sygdomme, niende Revision (ICD-9) kode. Udvalgte kovariater med potentiale til at påvirke risikoen tyktarmskræft blev også undersøgt, herunder co-morbiditet, kliniske risikofaktorer og kræftbehandling. Udvalgte co-morbiditet, der er anført i tabel 1, blev opsummeret ved hjælp af en modificeret Charlson score, som udelukkede kræft og DM. Komorbide diagnoser blev valideret med mindst to diagnostiske koder i EMR. BMI, rygning historie (nogensinde /aldrig), og forsikring status (ja /nej) på referencedatoen, samt hyppigheden af ​​sundhedsydelser møder med Marshfield Clinic systemet i de 2 år før og efter skæringsdatoen blev også indvindes af EMR .

Statistisk analyse

Risiko analyser blev udført separat for de perioder før og efter referencedatoen. I den præ-diabetes fase blev underlagt optegnelser undersøgt for tyktarmskræft diagnoser før referencedatoen og kumulative incidens blev plottet begynder 15 år før referencedatoen (år -15). Inddragelse af forsøgspersoner, som udviklede tyktarmskræft før den 15-årige periode, der går forud for skæringsdagen resulterede i en baseline risiko ved årets -15 større end nul. Individer med tyktarmskræft diagnoser før referencedatoen blev udelukket fra analysen af ​​risikoen tyktarmskræft efter skæringsdatoen således at kumulativ tyktarmskræft forekomst startede over på nul. Efter skæringsdagen blev poster for alle individer med ingen fortid historie tyktarmskræft undersøgt starter ved skæringsdatoen (år 0) til 15 år efter skæringsdatoen (år 15).

Baseline underlagt kendetegn på referencedato blev sammenfattet ved hjælp af standard deskriptiv statistik. Tyktarmskræft forekomst før og efter skæringsdatoen blev beregnet ved hjælp af person, tid baseret på alder af deltagerne på referencedatoen. Primære undersøgelse udfald inkluderet hazard ratio (timer) beregnet med proportionel risiko regressions modellering ved DM status og korrigeret for relevante kovariater. Modeller blev analyseret separat for hver tidsperiode. Resultaterne blev rapporteret som HR med 95% konfidensinterval (CI). Følgende formel blev brugt til at beregne antallet behov for at blive udsat for DM for én ekstra person til at blive skadet (dvs. udvikle kræft) (NNEH):, hvor er sandsynligheden for en ikke-diabetisk emne at være i live og kræft-fri ved specificerede tid

t

, i forhold til skæringsdatoen [10]. Analyser blev udført med SAS®-version 9.2 statistisk software.

Resultater

I alt 624 293 potentielle undersøgelsespersoner blev identificeret, hvoraf 86 433 havde en eller flere diabetes-relaterede kode i løbet af undersøgelsen periode, og 437 860 ikke. Anvendelse af kliniske og laboratoriemæssige kriterier resulterede i en diabetiker kohorte indeholdende 11 236 diabetikere. Især anvendelsen af ​​laboratorieparametre til potentielle diabetikere reducerede antallet med ca. 70% (figur 3). Diabetikere blev matchet til 54 365 ikke-diabetikere resulterer i en endelig ratio på 4.83 ikke-diabetikere pr diabetisk emne. Figur 3 opsummerer emne udvælgelse og matchning.

Baseline underlagt egenskaber på referencedatoen er sammenfattet i tabel 1. kohorter blev velafbalanceret tværs matchende variable. BMI var højere hos patienter med end uden DM, og flere sundhedsydelser møder, under de 2 år før referencedatoen blandt dem med DM.

Rå tyktarmskræft forekomst før referencedatoen var 27,8 pr 100 000 person- år i diabetikere og 24,7 pr 100 000 personår blandt ikke-diabetikere. Kønsforskelle i risiko tyktarmskræft blev observeret i præ-diabetes fase (figur 4A og 4B). Hos kvinder, tyktarmskræft risiko var ens i diabetiske og ikke-diabetikere før referencedatoen (tabel 2). Hos mænd blev tyktarmskræft risiko før DM diagnose øget i forhold til ikke-diabetikere med en HR på 1,28 (95% CI 1,04-1,58,

P

= 0,0223) (tabel 3), og NNEH faldt i tid nåede 263 ved DM debut (tabel 4).

Kumulativ forekomst af tyktarmskræft hos kvinder (A) og mænd (B) før DM debut og kvinder (C) og mænd (D) efter DM debut. Diabetiske emner er markeret med den faste linje og ikke-diabetikere er angivet med den stiplede linie. Vejviser

Rå tyktarmskræft forekomst var højere efter skæringsdatoen nåede 149,0 100 000 personår i diabetikere og 117,6 100 000 personår i ikke-diabetikere. Kønsforskelle blev igen observeret efter skæringsdatoen, men der var ingen signifikant stigning i tyktarmskræft risiko forbundet med DM i enten mænd eller kvinder (figur 4C og D). Tendensen i retning af øget risiko for tyktarmskræft hos diabetiske kvinder efter DM debut var ubetydelig (HR = 1,30, 95% CI 0,94-1,81,

P

= 0,1162). HR for diabetiske mænd faldt en smule fra, at før skæringsdatoen, men var heller ikke signifikant ved 1,18 (95% CI 0,86-1,62,

P

= 0,3004). Justeringer for co-morbiditet og forsikring status havde ringe effekt på HR estimater før eller efter skæringsdatoen.

Diskussion

Flere vigtige fysiologiske ændringer sker før åbenlys kliniske udbrud DM (figur 1). Insulinresistens og hyperinsulinæmi karakteristisk for prædiabetes kan påvirke tyktarmskræft risici før DM diagnose, men epidemiologiske data vedrørende cancer incidens i den præ-diabetiske tilstand forbliver begrænset. I 2007 Giovannucci og Michaud [11] hypotese, at hyperinsulinæmi er den kritiske faktor er ansvarlig for øget tyktarmskræft risiko i DM, citerer beviser fra dyr modellering og epidemiologiske undersøgelser [12] – [16]. Men dette er den første rapport til omfattende undersøge den tidsmæssige forhold mellem DM og tyktarmskræft, herunder tidsperioden før klinisk DM debut, og det beviser præsenteres her tyder på, at den største stigning i risikoen for tyktarmskræft indtræffer før DM debut og er hovedsagelig begrænset til mænd.

Nedsat NNEH over tid DM indtræden hos mænd tyder en kumulativ onkogen effekt med progression gennem præ-diabetes fasen, hvor færre mænd behøver at blive udsat for milieu pre-DM over tid for hver yderligere tilfælde af tyktarmskræft. Ingen sådan forskel blev observeret efter klinisk DM debut. Tilsammen udgør disse resultater støtter den opfattelse, at hyperinsulinæmi og faktorer, der forårsager hyperinsulinæmi, såsom fedme, fysisk inaktivitet, og en ensidig kost, kan resultere i en øget onkogent potentiale i tyktarmen [17]. Mangel på en sådan sammenslutning hos kvinder tyder på, at kønsforskelle i tyktarmskræft risiko er mærkbar tidligt i diabetes bane.

er blevet offentliggjort flere metaanalyser, der rapporterer en tilsvarende stigning i risiko for tyktarmskræft hos mænd eller kvinder med diabetes eller metabolisk syndrom [2], [6], [18] – [22]. Men der er også betydelig dokumentation der peger på øget risiko hos mænd. I en 2009 systematisk gennemgang og meta-analyse, Nguyen et al. [5] observeret en forkærlighed for kolorektale adenomer for mænd (RR = 1,83, 95% CI 1,69-1,97). Endvidere en meta-analyse af screening koloskopi studier rapporteret en lavere adenom opdagelse sats i forsøg indskrive overvejende kvinder [23]. I overensstemmelse med vores resultater af en tendens til øget risiko hos kvinder efter skæringsdatoen, en stor befolkning-baseret, tværsnitsundersøgelse fundet satser kolorektal neoplasi hos kvinder at nå satser på dem hos mænd cirka 10 år senere i livet [24] . En nylig, stor meta-analyse af 24 kohorteundersøgelser Luo et al. [4] fundet betydelig heterogenitet efter køn og bemærkede en stærkere sammenhæng mellem DM og tyktarmskræft blandt mænd (RR = 1,47, 95% CI 1,15-1,86) end kvinder (RR = 1,08, 95% CI 1,00-1,17). Tilsvarende to meta-analyser, der undersøgte sammenhængen mellem BMI, som er stærkt relateret til DM og tyktarmskræft risiko efter køn, fundet en større forening hos mænd end kvinder [25], [26]. Selv om det lader til, at højere kvalitet beviser i høj grad tyder på, at tyktarmskræft risiko er større hos mænd end hos kvinder, vi mistanke om, at manglende iagttagelse af fastlåste effekter i nogle meta-analyser og rapporter, på trods af en klar effekt af DM, kan være relateret til mangler af gennemgangen af ​​de tidsmæssige ændringer i risiko, vi rapporterer her, ud over andre vanskeligheder i nøjagtig bestemmelse dato for DM debut og kvaliteten af ​​de indberettede data (f.eks afhængighed selvstændige rapporter).

Kønsforskelle i tyktarmen kræftrisiko foreslå potentialet for hormonale virkninger. Fedme er den mest almindelige co-morbiditet DM og er impliceret i fremme af onkogene processer [27]. I den foreliggende undersøgelse diabetiske individer havde en højere gennemsnitlig BMI på referencedatoen end dem i den ikke-diabetiske gruppe. Fedme kan forskelligt påvirke hormon niveauer hos mænd og kvinder, især ved at reducere androgen niveauer hos mænd. Fedme er en velkendt risikofaktor for colorectal cancer [11], og lavere androgen niveauer kan også øge kolorektal cancer risiko hos mænd [28]. Den øgede tyktarmskræft risiko observeret før DM indtræden hos mænd, men ikke kvinder, kan være relateret til denne fysiologiske mekanisme. Adskillige undersøgelser antyder også, at kvindelige kønshormoner kan være beskyttende for tyktarmskræft [29] – [31]. Før overgangsalderen, hormonelle cykling kan forsinke stigningen i risikoen for tyktarmskræft bemærkede i nærværende undersøgelse blandt kvinder med emergent DM. Men med alderen, starten af ​​overgangsalderen, og øget varighed af DM, kan eventuelle fordele, som den kvindelige hormonelle miljø sprede [32]. Mens den øgede tyktarmskræft risiko hos mænd før DM debut kan forekomme forholdsvis beskeden, er den samfundsmæssige og økonomiske effekt af disse resultater forstærkes i forbindelse med den omsiggribende DM. Skønsmæssigt 79 millioner mennesker i USA opfylde for pre-diabetes, med over en million tilfælde af DM diagnosticeret årligt [33]. Den NNEH for tyktarmskræft i diabetiske mænd på tidspunktet for DM debut er 263, hvilket tyder på, at den præ-diabetisk tilstand er en risikofaktor for tyktarmskræft på niveau med rygning for blærekræft, hvor NNEH er 727 [34]. Anerkendelse af den øgede risiko for tyktarmskræft hos mænd før DM indtræden muliggør potentielle indgriben i præ-diabetes tilstand. Forstå kønsforskelle i risikoen tyktarmskræft identificerer de patienter, hvor intervention i præ-diabetes fase kan have den største effekt. Interventioner såsom vægtkontrol gennem kost og motion kan have en vidtrækkende betydning for sandsynligheden for tyktarmskræft i præ-diabetiske mænd.

observationsstudie design af de nuværende undersøgelsens resultater i potentialet for visse typer af bias. Først procentdelen af ​​diabetikere med 20 eller flere sundhedspleje besøg i 2 år før referencedatoen var større end for ikke-diabetikere. Øget sundhedspleje udnyttelse af diabetikere nævner muligheden for konstateringen bias. tyder imidlertid på, at der ikke er øget omhu i tyktarmen kræftscreening hos patienter med emergent DM [35], [36]. Trods rapporter om, at diabetiske individer har højere satser af adenom tidligere i livet, er en systematisk tidlig screening for diabetes patienter i øjeblikket ikke anbefales [37]. For det andet blev der indsamlet data under rutinemæssig klinisk pleje og ikke i forbindelse med en systematisk forskningsundersøgelse med baseline patientinformation indsamles kun på referencedatoen. Der er således mulighed for, at patientens kovarianter kan være blevet påvirket af resultatet. Dette ville imidlertid forventes at justere resultater mod null stedet for at producere falske associationer. Tredje, vi også bemærke, at kræftbehandlingen og screening data var ikke tilgængelig for de fleste patienter. Fjerde fokuserede vi vores analyser på tyktarmskræft at undgå confounding som følge af de fysiologiske forskelle i tumorigenese i colon og rektum, hvilket kan begrænse sammenligning af vores resultater til tidligere undersøgelser af kolorektal cancer. Endelig skal anerkendes, da patienterne bestemt til at udvikle DM kunne have udviklet sig hurtigt fremad tyktarmskræft og døde før DM debut kunne observeres potentialet for udødelige tid bias. Bias indføres når disse patienter fejlklassificeres ind i “ikke-eksponerede” gruppe eller er udelukket fra analyserne. Men virkningen af ​​denne form for bias er sandsynligt at flytte præ-diabetisk effekt observeret mod nul, og i et sådant tilfælde, kan mænd være endnu større risiko for tyktarmskræft i den præ-diabetes fasen end demonstreret her. På den anden side, denne undersøgelse har også flere styrker. Vi udnyttet en unik institutionel kapacitet til sporing individuelle patientdata over tid til præcist at definere DM debut og tyktarmskræft risiko ved hjælp af en kompleks algoritme og omfattende administrative og kliniske parametre, herunder laboratorie- foranstaltninger. Anvendelse af kliniske parametre er unik for den foreliggende undersøgelse. I betragtning af den gradvist tiltagende DM, vores evne til at spore den kliniske DM diagnose inden for rammerne af elementer i EMR og laboratorieudstyr og administrative data var en stor styrke i den aktuelle undersøgelse.

Konklusion

Efter præcist indkredse tidspunktet for klinisk DM debut, var vi i stand til at vurdere de tidsmæssige forhold mellem DM og tyktarmskræft risiko, og omhyggeligt analysere kønsforskelle. Vi fandt, at tyktarmskræft risiko øges i diabetiske mænd, men ikke kvinder, før DM debut. Efter DM debut, var der ingen sammenhæng mellem DM og tyktarmskræft risiko i begge køn. I præ-diabetiske mænd, tyktarmskræft risiko øges over tid, topper nær tidspunktet for DM debut, hvilket tyder på, at virkningerne af den præ-diabetisk tilstand på tyktarmskræft hos mænd er kumulative. Disse resultater understøtter den hyperinsulinæmi hypotesen om carcinogenese [11], [17]. Det ville være vigtigt at bekræfte disse resultater i et godt udført, prospektiv undersøgelse, som de resultater, vi rapporterer demonstrere en vigtig tidsperspektiv vedrørende tyktarmskræft risiko og DM bane, der ikke tidligere er blevet rapporteret. Hvis bekræftet, kan den præ-diabetes fasen giver den største mulighed for at gennemføre en interventionel eller screening strategi for at reducere risikoen for tyktarmskræft hos mænd.

Tak

Vi ønsker at anerkende det arbejde, John Meyer, projekt programmør, og Kim Hill, protokol udvikler, for deres bistand på dette projekt. Vi takker også Marie Fleisner til redaktionel hjælp til manuskriptet forberedelse.