PLoS ONE: Co-forekommende Gland Angularitet i lokaliserede subgraphs: Forudsigelse Biokemisk Recidiv i Intermediate-Risk Prostata Cancer Patients

Abstrakt

Kvantitativ histomorfometri (QH) henviser til anvendelsen af ​​avancerede beregningsmæssige billedanalyse til reproducerbart beskrive sygdom udseende på digitaliserede histopatologi billeder. QH derfor kunne tjene som et vigtigt supplerende redskab for patologer i afhøre og fortolke kræft morfologi og malignitet. I USA, årligt over 60.000 prostatakræft patienter gennemgå radikal prostatektomi behandling. Omkring 10.000 af disse mænd oplever biokemisk recidiv inden for 5 år fra kirurgi, en markør for lokal eller fjern recidiv. Evnen til at forudsige risikoen for biokemisk tilbagefald hurtigt efter operationen kan tillade adjuverende behandlinger skal ordineres som nødvendigt for at forbedre langsigtede behandlingsresultater. Den underliggende hypotese med vores tilgang, co-forekommende kirtel vinkelændring (CGA), er, at i godartede eller mindre aggressiv prostatakræft, kirtel orienteringer inden lokale kvarterer ligner hinanden, men er mere kaotisk arrangeret i aggressiv sygdom. Ved at modellere omfanget af lidelsen, kan vi skelne kirurgisk fjernet prostata vævssnit fra (a) godartede og ondartede regioner og (b) mere og mindre aggressiv prostatakræft. For en kohorte af 40 mellemliggende risiko (for det meste Gleason sum 7) kirurgisk helbredt prostata cancer patienter, hvor halvdelen lidt biokemisk tilbagefald, de CGA funktioner var i stand til at forudsige biokemisk recidiv med 73% nøjagtighed. Derudover, for 80 områder af interesse valgt blandt de 40 studier, der svarer til både normale og cancerøse tilfælde CGA funktioner gav en 99% nøjagtighed. CGAs viste sig at være statistisk signicantly () bedre til at forudsige BCR forhold til state-of-the-art QH metoder og postoperative prostatakræft nomogrammer

Henvisning:. Lee G, Sparks R, Ali S, Shih NNC, Feldman MD, Spangler E, et al. (2014) Co-forekommende Gland Angularitet i lokaliserede subgraphs: Forudsigelse Biokemisk Recidiv i Intermediate-Risk Prostata kræftpatienter. PLoS ONE 9 (5): e97954. doi: 10,1371 /journal.pone.0097954

Redaktør: Zhuang Zuo, UT MD Anderson Cancer Center, USA

Modtaget: Januar 27, 2014 Accepteret: April 27, 2014; Udgivet: May 29, 2014

Copyright: © 2014 Lee et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Department of Defense (W81XWH-12-1-0171); Department of Defense (W81XWH-11-1-0179); National Cancer Institute of National Institutes of Health under tildeling numre R01CA136535-01, R01CA140772-01, og R21CA167811-01; National Institute of Biomedical Imaging og Bioengineering af National Institutes of Health under award nummer R43EB015199-01; National Science Foundation under award nummer IIP-1248316; og QED pris fra University City Science Center og Rutgers University. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Hvert år i USA, næsten 60.000 mænd diagnosticeret med prostatakræft (CaP) undergår radikal prostatektomi (RP) [1]. I tilfælde, hvor der ikke er noget forudgående tegn på sygdomsspredning, har behandling af CaP med RP generelt resulteret i gunstige langsigtede resultat [2]. Men for 15-40% af RP patienter, biokemisk recidiv (BCR) forekommer, inden for 5 år fra kirurgi [1]. BCR defineres almindeligvis som en detekterbar persistens af prostataspecifikt antigen (PSA) på mindst 0,2 ng /ml og antyder enten lokal eller fjern recidiv af sygdom nødvendiggør yderligere behandling [3]. Det er derfor vigtigt at kunne forudsige risikoen for BCR hurtigt efter operationen, således at hvis det er nødvendigt, adjuvans-behandlinger kan indledes.

Gleason scorings [4] er en patologi baseret grading system baseret på visuelle analyse af glandulær og nuklear morfologi. Lav Gleason scorer har været forbundet med gunstigere længere sigt prognose for prostatakræft, mens det modsatte er tilfældet for højere Gleason scorer [5]. Gleason scoring kombinerer kvalitet af de mest almindelige og næstmest almindelige mønstre i afsnittet væv, hvilket resulterer i en Gleason sum fra 2 (mindst aggressiv) til 10 (mest aggressive). Gleason score er i øjeblikket betragtes som den bedste biomarkør til at forudsige sygdom aggressivitet og længere sigt, post-kirurgiske patient resultat [4]. Desværre, kan post-kirurgisk resultat af patienter med prostatacancer med mellemliggende Gleason score variere betydeligt [6]. Nogle statistiske tabeller tyder på en 5-års BCR overlevelse sats så lav som 43% hos mænd med Gleason sum 7 [5]. Desuden Gleason scoring er betydelig inter-anmelder variabilitet [7]. Allsbrook et al. [7] rapporterede en kappa-koefficient på 0,4, der repræsenterer moderat enighed blandt patologer til klassificering af Gleason score 7 mønstre. Derfor er den prognostiske værdi af Gleason scorer alene til at forudsige BCR i RP patienter med mellemliggende Gleason score synes at være begrænset.

I løbet af de sidste to årtier, har mange postoperative nomogrammer blevet udviklet til at inkorporere yderligere kliniske variabler som tumor trin, præ-operative PSA, eller positive kirurgiske margener [5], [8] – [11] for at forudsige patient og sygdom resultat. Den Kattan nomogram [8] indarbejdet disse parametre til at forudsige 80 måneder BCR overlevelse efter radikal prostatektomi. Han et al. [5] indarbejdet Gleason sum, tumor stadium, og præoperativ PSA i en række sandsynlighedstabeller, kendt som Han-tabeller. Efterfølgende Stephenson nomogram [9] tilføjede datoen for kirurgi som en prognostisk variabel. The University of California i San Francisco bygget deres egen risiko score prædiktor (Capra) [10] for at adskille postoperative CaP patienter i lav, mellem og høj risikogrupper. Bortset fra de parametre, der anvendes i Kattan nomogram, den CAPRA score omfattede også procentdelen af ​​positive biopsi kerner i deres risikovurdering. Hinev et al. [11] foretaget en uafhængig undersøgelse at fremme brugen af ​​Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MS-KCC) nomogram, udviklet af Kattan og Stephenson, hvilket tyder overlegen forudsigelse af 5-års BCR forhold til Han-borde. MS-KCC nomogram tilføjer yderligere variabler som alder og tid fri for kræft. Disse nomogrammer repræsenterer state-of-the-art i postoperativ CaP forudsigelse af BCR, men stadig stærkt afhængige Gleason score, som er afledt af patolog fortolkning.

Den seneste fremkomsten af ​​digitale hele slide scannere har givet mulighed for høj digitalisering opløsning på væv dias. Disse digitaliserede lysbilederne kan efterfølgende udsættes for kvantitativ histomorfometri (QH). En række QH værktøjer har tidligere været ansat til at beskrive, klassificere og diagnosticere sygdomsmønstre fra histopatologi billeder [12]. I forbindelse med udskårne prostata patologi prøver har QH blevet anvendt med succes i en lang række applikationer fra detektion af kræft til prognose, Monaco et al. udviklet og ansat en Markov felt (MRF) algoritme til detektion af prostatacancer [13].

Nogle forskere har også undersøgt den rolle billedet tekstur i karakterisere udseendet af CaP morfologi. Med henblik på automatiserede CaP sortering, Jafari-Khouzani et al. [14] gennemgik rolle anden ordens billede intensitet tekstur funktioner baseret på co-forekomst matricer. Co-forekomst matricer evaluere den hyppighed, hvormed to billedstyrker vises inden for en forud fastlagt afstand af hinanden inden et kvarter. En række anden ordens statistiske kendetegn (for eksempel entropi) [15] til at beskrive samtidig forekomst matrix kan derefter ekstraheres og tjener til at beskrive den lokalt billede tekstur. Andre tekstur funktioner såsom første ordre statistisk billede intensitet og styrbare gradient filtre (fx Gabor filtre) [16] er også blevet anvendt til at forudsige CaP. Texture funktioner, mens de har vist sig at være nyttig til karakterisering CaP morfologi, lider ofte af mangel på gennemsigtighed og for fortolkning.

En anden klasse af tilgange har forsøgt at eksplicit model CaP udseende ved afhøre den rumlige arrangement af individuelle kerner og kirtler. Tabesh et al. [17] undersøgte farve, konsistens, og strukturel morfologi at udføre automatiseret Gleason scorer i prostata histopatologi. I Doyle et al. [16], morfologiske deskriptorer såsom kirtel størrelse og omkreds-forhold viste sig at skelne benigne og maligne histologiske regioner. Veltri et al. [18] undersøgte nukleare morfologi ved hjælp af en deskriptor kaldes nuklear rundhed varians at forudsige biokemisk tilbagefald hos mænd med prostatakræft.

Mange forskere har også forsøgt at modellere QH væv arkitektur, via brugen af ​​grafer netværk til at karakterisere den rumlige arrangement af kerner og kirtler [16], [19] – [21]. Døber-Barry et al. Brugte Voronoi- og Delaunay-baserede graf tessellations at beskrive væv arkitektur i CaP histologi [19]. Doyle et al. [16] viste, at mindst udspændende træer, foruden Voronoi, Delaunay funktioner syntes at være stærkt korreleret til Gleason klasse. Men disse funktioner stammer fra fuldt tilsluttede grafer. Denne tilgang viser, at kerner indlejret i stromale og epiteliale regioner vil blive forbundet via disse grafer og dermed grafen kanter vil krydse de epitel stromale grænseflader og regioner [22]. Deraf de funktioner udvundet Voronoï eller Delaunay grafer repræsenterer “gennemsnit” attributter af både stromale og epitelial arkitektur, og dermed overser de lokale bidrag stroma og epithel uafhængigt inden for de grafer. Alternativt analyse af lokale subgraphs [20], [21], [23], [24], som i modsætning til de globale grafer (f.eks Voronoï og Delaunay), der har til formål at fange en global arkitektonisk signatur for tumoren, kan give mulighed for kvantificering af lokale interaktioner inden fleksible lokaliserede kvarterer. Gunduz et al. [23] bemærkede en naturlig gruppering af celler og udnyttet celle grafer til at modellere gliomer og differentiere kræft, sunde og ikke-neoplastisk betændt væv. Demir et al. [25] og andre [20], [23], [24] har udviklet et sæt af graf funktioner til at kvantificere de lokale celle-grafer. Bilgin et al. [20] tilsvarende udtrukne funktioner fra forskellige typer af lokale celle grafer for klassificering af brystvæv. Funktioner blev ekstraheret fra enkle, probablilistic, og hierarkiske cellelokaliteter grafer, samt en hybrid kombination af enkle og hierarkisk metode. Tilsvarende Ali et al [21], udnyttede attributter probabilistiske celle-klynge grafer for at differentiere svælg kræft. Disse subgraphs tilbyder den fordel at være i stand til eksplicit og uafhængigt modellere rumlig arkitektur af kerner og kirtler i epitel og stroma regioner.

I dette papir, beskriver vi en ny QH metode, der søger at udnytte retningen af ​​kirtler og associeret lidelse i kirtel orienteringer til at forudsige graden af ​​malignitet og efterfølgende risiko for post-kirurgisk biokemisk tilbagefald i Cap-patienter. Hypotesen er, at normale godartede kirtler tilslutter sig med hensyn til den fibromusclar stroma, og således vise en sammenhængende retningsbestemthed. Ondartede prostata kirtler, dog mister deres evne til at orientere sig og vise nogen foretrukne retningsbestemmelse. Derudover med stigende grad af malignitet og sygdom aggressivitet, er sammenhængen i kirtel orienteringer inden lokaliserede områder helt afbrudt. Med andre ord, entropien (som indfanger disorder) i kirtel orienteringer tendens til at stige som en funktion af malignitet.

CGA funktioner til formål at fange retningsinformation i lokaliserede kirtel net i udskåret histopatologi sektioner for at karakterisere forskelle i kirtel orientering mellem (a) maligne og benigne regioner og (b) CaP patienter, der gøre og ikke oplever biokemisk recidiv efter RP. Den CGA metoden omfatter følgende hovedtrin.

For CGAs, en segmentering algoritme først ansat til individuelt segment kirtel grænser fra digitaliserede patologi sektioner. Til hver kirtel, vi tilskriver en vinkel, der afspejler den dominerende orientering af kirtlen baseret ud hovedakse som vist i figur 1 (a). En delgraf konstrueres derefter at forbinde kirtler proximalt til hinanden i en kirtel netværk som vist i figur 1 (b). De subgraphs, i modsætning til de grafer for Voronoi, Delaunay og mindst udspændende træer, der tidligere har været brugt til at karakterisere den globale glandulær arkitektur [26], giver mulighed for karakterisering af lokal kirtel arrangement. Anvendelse af lokale subgraphs forhindrer graf kanter fra gennemkører heterogene væv regioner som stroma og epithel. Samtidig forekomst matrix, der tidligere blev anvendt til at karakterisere billedstyrkeforstyrrelser teksturer, der anvendes til at indfange anden ordens statistik over kirtel orienteringer inden for hver kirtel netværk i billedet. Derfor hver co-forekomst matrix indfanger den hyppighed, hvormed orienteringer af to kirtler proximale til hinanden co-forekomme. Samtidig forekomst funktioner såsom entropi trækkes ud af samtidig forekomst matrix tilknyttet hver kirtel netværk til at indfange i hvilken grad proximale kirtel orienteringer ligner eller divergent til hinanden. Derfor et kvarter med en høj entropi værdi ville afspejle en høj grad af uorden blandt kirtel orienteringer, mens en lav entropi værdi afspejler, at de kirtel vinkler synes at være rettet nogenlunde i samme retning.

(a) For hver kirtel er vinklen mellem den største akse af kirtlen () og x-aksen beregnes. (B) subgraphs forbinder centroids af nabolandet kirtler i lokalt tilsluttede kirtel netværk.

I betragtning af at vi forventer at se glandular vinkel uorden i (a) ondartet versus godartede regioner og (b) biokemisk gentagelse sager versus ikke-gentagelse sager, anden ordens statistiske kantede funktioner som entropi repræsenterer en roman, reproducerbar og fortolkelige måde at karakterisere sygdommen udseende på histopatologi. I modsætning til første ordens statistik over vinkler, de co-forekommende kirtel kantede funktioner er i stand til implicit at fange de cykliske egenskaber kirtel orientering. Brugen af ​​lokale subgraphs genereret af en probabilistisk rådnende funktion hjælper definere lokale kirtel netværk inden for hvilken CGA funktioner kan udvindes og analyseres

I dette arbejde, vi demonstrerer anvendeligheden af ​​CGA funktioner til opgaver er følgende klassifikationsselskaber.: 1) differentiere cancerceller og ikke-kræft regioner prostatavæv, og 2) at adskille CaP patienter med og uden biokemisk tilbagefald efter radikal prostatektomi

Figur 2 viser to repræsentative undersøgelser: a. biokemisk tilbagefald (BCR) og en ikke- biokemisk recidiv (NR) tilfælde. På BCR tilfælde kan vi se større uorden i kirtlen orientering illustreret via vektorer plottet i figur 2 (f). Vinklen-baserede colormap for BCR karakteriserer lidelsen i BCR tilfælde, som det fremgår af et stort spektrum af farver, hver farve repræsenterer en anden orientering. Omvendt for NR tilfælde (Figur 2 (n)), colormap viser et mindre udvalg af farver, hvilket tyder mindre varians i kirtlen retningsbestemmelse. De kirtel Retningsknapperne forskelle afspejles også i figur 2 (d), (l) via kantede samtidig forekomst matrix. Lysstyrken af ​​off-diagonal elementer i matricen afspejler større co-forekomster af forskelligt orienterede kirtel vinkler for BCR sagen (Figur 2 (d)) i forhold til NR sagen (Figur 2 (l)). Disse forskelle i de kantede co-forekomst matricer er opdaget af de anden ordens statistik, som figur 2 (h), (p) viser forskellige farvemønstre baseret på værdien af ​​statistikken i hvert delgraf.

(b ), (j) Automated kirtel segmentering af kirtel grænser. (C), (k) subgraphs viser forbindelser mellem nabolande kirtler. Et forstørret billede af den indrammede region i (a) og (i) henholdsvis illustrerer (e), (m) segmenterede kirtler, (f), (n) kirtel vinkler, og (g), (o) kirtel netværk subgraphs. (F), (n) Pile angiver retningen af ​​hver kirtel. Boundary farver (blå til rød) svarer til vinkler 180 °]. (G), (o) Lokaliseret kirtel netværk fastlægge regionen af ​​hvert vinkelformet samtidig forekomst matrix. (D), (l) Opsummerede kantede co-forekomst matricer betegne den hyppighed, hvormed to kirtler i to directionalities co-forekomme på tværs af alle kvarterer (hvide elementer afspejler større samtidig forekomst). Diagonal co-forekomst værdier er udeladt for at give bedre kontrast i forhold til de ikke-diagonale komponenter. (H), (p) colormap af de kirtel subgraphs svarer til den gennemsnitlige intensitet i hvert kvarter.

Det kan også ses i figur 2 (c), (k) at subgraphs fange lokale kirtel kvarterer. Eftersom subgraphs lokaliseres og begrænset til de epitel regioner alene, er bidragene fra inden for de stromale regioner minimeres. Den CGAs derfor give en kompakt, fortolkelige og kvantitativ repræsentation af kirtel arkitektur og prostatakræft morfologi, som kan anvendes til at skelne (a) kræft fra godartede regioner og (b) BCR fra NR tilfælde.

Resten af ​​denne papir er struktureret som følger. Vi først introducere teori og metode for CGAs. Materialer og metoder skitserer processen med at få undersøgelsens kohorter og giver oplysninger om workflow og komparative metoder, der anvendes i denne undersøgelse. Eksperimentelle Resultater og diskussion indeholder specifikke tilfælde, hvor vi afprøver vores CGA metode. Endelig Afsluttende bemærkninger diskuterer vores overordnede bidrag og fremtidige arbejde.

Kvantitativ Histomorfometri via Co-forekommende Gland Angularitet (CGA)

Notation

Vi definerer et billede scene som, hvor billedet scene beskrives af en rumlig gitter af steder, som hver især er forbundet med en unik intensitetsværdi. For intensitet billeder og farvebilleder. Vi definerer en sub-region, inden scenen, hvor der kan defineres en delgraf.

Hver består af en række kirtler, der er repræsenteret som knudepunkter, hvor, hvor er antallet af kirtler i . Vi kan også definere som det sæt af grænsen punkter forbundet med kirtel.

Derfor kan vi formelt definere, hvor repræsenterer sæt af kirtler og er det sæt af kanter, der forbinder til andre tilstødende kirtler inden. Hver kan så repræsenteres via en attribut vektor af CGA funktioner. En klassificeringen kan derefter uddannet til at identificere som tilhørende en af ​​to klasser. I dette arbejde vil klassificeringen blive trænet til at skelne hver som (a) ondartet eller godartet eller (b) BCR eller ej.

Beregning Gland Angles

For at bestemme retningen for hver kirtel, udfører vi principal component analysis [27] på et sæt grænsebetingelser punkter for at opnå de vigtigste komponenter. Den første principale komponent beskriver retningen af ​​kirtel i form af storakse, langs hvilken den største varians sker inden. Den hovedakse er udtrykt som vektor, af en enkelt retningsbestemthed, og er defineret som (1), hvor repræsenterer retningen i -retning, og repræsenterer den retning i -retning. omdannes efterfølgende til en vinkel beregnes uret fra vektoren ved (2) En afbildning af fremgangsmåden til estimering kirtel orienteringer er vist i figur 1 (a).

Definition Lokale subgraphs på kirtler

parvise rumlige forhold mellem kirtler er defineret via sparsified grafer. For delgraf defineres på region, kan de enkelte kanter defineres mellem alle par af via en probabilistisk rådnende funktion beskrevet i Gunduz et al. [20], [23]. (3) hvor betegner den euklidiske afstand mellem og. kontrollerer intensiteten af ​​grafen, hvor nærmer 0 repræsenterer en høj sandsynlighed for at forbinde knudepunkter samtidig nærmer repræsenterer en lav sandsynlighed. er en empirisk bestemt kant tærskel. Et eksempel på et resulterende glandulær delgraf netværk er vist i figur 1 (b).

Gland Angularitet samtidig forekomst Matricer

De objekter af interesse for beregning CGA funktioner er givet af en diskretisering af vinkler, således at, hvor er en empirisk afledt diskretisering faktor. Større give mindre specificitet for optælling co-forekommende kirtel vinkler og mindre kan ikke udtrykke co-forekommende vinkler inden for de enkelte kvarterer. Den optimale blev valgt baseret off en 3-fold randomiseret cross-validering af parametre. blev sat til at være 10 i dette arbejde, der giver mulighed for vinkler at diskretiseres på hver 10 grader.

Neighbors defineret af de lokale subgraphs, tillade os at definere kvarterer for hver. For hver, vi definerer et kvarter, til at omfatte alle hvor en sti mellem og eksisterer via i grafen.

En vinklet samtidig forekomst matrix efterfølgende indfanger nippel par, og, hvor og er antallet af kirtler i, som co-forekomme inden for hver kvarter. Dette kan derfor udtrykkes på følgende måde. (4), hvor antallet af diskrete kantede skraldespande. Et eksempel på en kantet samtidig forekomst matrix er vist i figur 2 (d) og (l).

Second Order Gland Angle Statistik

Vi efterfølgende udtrække anden ordens statistiske funktioner (Contrast energi, kontrast omvendt øjeblik, kontrast gennemsnit, kontrast varians, kontrast entropi, Intensitet gennemsnit Intensitet varians, Intensitet entropi, entropi, Energi, Korrelation, og to mål for information) fra hver kantet samtidig forekomst matrix. Formuleringer af disse anden ordens funktioner er beskrevet i tabel 1. Figur 2 illustrerer visualiseringen af ​​den gennemsnitlige intensitet mål for hver på en digitaliseret histopatologisk billede.

Materialer og metoder Salg

etiske retningslinjer

Patienter inkluderet i undersøgelsen blev opnået fra uafhængige kilder. Kohorte A blev indsamlet af Drs. Tomaszewski og Feldman opnået fra IRB undersøgelsen “Analyse af genetiske ændringer i Genitourinary Cancers” Protokol # 707.863. Kohorte B var en del af Score prostata-projektet, ledet af Dr. Rebbeck, og godkendt af IRB undersøgelse UPCC 13808 “Molekylær epidemiologi af prostatakræft” Protokol # 36142. Alle IRB godkendelse blev opnået fra University of Pennsylvania, hvor patienten data blev indsamlet. Skriftligt samtykke blev opnået for alle patienter for langsigtet opfølgning. De-identificerede digitale patologi prøver og biokemiske gentagelse data, der anvendes til denne undersøgelse stammer fra data indsamlet under informeret samtykke. Da de-identificerede data blev anvendt, var IRB samtykke ikke påkrævet.

Data Acquisition og Data Beskrivelse

De datasæt (opnået fra hospitalet ved University of Pennsylvania) bestod af 40 CaP patienter der havde undergået RP behandling. Disse undersøgelser blev udvalgt fra en meget større kohorte af over 3000 sager arkiverede på hospitalet på University of Pennsylvania. Sagerne blev valgt til at have delt ligeligt af sager med BCR og NR efter RP. Yderligere blev søgningen kun selve Gleason scorer 6-8 og patologiske stadium pT2 og pT3.

For alle CaP-patienter, efter RP, det udskårne prostata blev sektioneret, farvet med hematoxylin og eosin (HE), og digitaliseret med en opløsning på 0,5 m pr pixel eller 20x forstørrelse ved hjælp af en Aperio

® hele dias scanner. For hvert digitaliseret billede, blev CaP-regioner kommenteret af en patolog, som vist i Figur 3. 56 cancerpatienter regioner blev kommenteret i banen 40 patienter, 28 fra BCR patienter og 28 fra NR patienter. Da ingen mænd uden dokumenteret og biopsi bekræftede prostatakræft undergår radikal prostatektomi, var der ingen regioner i denne undersøgelse, som ikke stammer fra en patient uden kræft. I stedet blev 24 kontrolregioner aflivet ud fra ikke-kræft regioner af det udskårne prostata for disse patienter.

CGA metode (fremhævet inden for de stiplede linjer) udnytter kirtel segmentering til at beregne CGA funktioner. (B) Vinkel beregning og (c) delgraf beregning udføres på det segmenterede billede. (D) Aftrækkere samtidig forekomst matrix aggregater co-forekommende kirtel vinkler inden lokaliserede kirtel netværk. (E) Mean, standardafvigelse og vifte af anden ordens statistik (vist via forskelligt farvede kirtel netværk) oprette et sæt CGA funktioner for regionen. (F) En CGA-baserede klassificeringen kan derefter bygges bruger funktionerne opnået fra (e) til at skelne de kategorier af interesse (enten kræft versus godartede regioner eller BCR versus NR).

CGA Extraction Workflow

som tidligere beskrevet i notation, hver region er kendetegnet ved en CGA funktioner vektor. Den bruges til at træne en maskine learning klassifikatør at skelne mellem (a) kræft fra godartede regioner og (b) BCR fra NR patienter. Den metode til ekstraktion og uddannelse er beskrevet nedenfor og sammenfattet af figur 4.

I denne undersøgelse er udført kvantitativ Histomorfometrisk analyse kun i disse regioner.

Identifikation af glandulær grænser.

detektion og segmentering af kirtel grænser er begrænset til kun de regioner manuelt kommenteret af patolog på de digitaliserede histopatologi sektioner. En automatisk region voksende baseret prostata segmentering algoritme [13] bruges til at detektere og segmentere glandulær grænser på den histologiske billede som illustreret i figur 5. Monaco et al. [13] tidligere var i stand til præcist at identificere prostatakræft regioner på 93% nøjagtighed via kirtel segmentering beskrevet nedenfor. Segmentering udføres under anvendelse af luminans-kanalen i CIELAB farverummet. I luminans kanalen, vises kirtler som sammenhængende, høj intensitet pixel regioner omkranset af skarpe kanter som grænser. At identificere kirtler, er luminans billedet foldet med en Gaussisk kerne på flere skalaer mm at tage højde for flere kirtel størrelser. Toppene (maxima) af de resulterende udglattede luminans billeder bruges som frø til en region voksende procedure kort skitseret nedenfor.

En afgrænsningsramme initialiseres omkring hver indledende frø pixel, som repræsenterer den aktuelle region ( CR), med 8-forbundne pixels omkring CR, betegnet som den aktuelle grænse (CB).

Dernæst pixel i CB med den højeste intensitet fjernes fra CB og indarbejdet i CR. De 8 omgivende pixel i dette nye CR pixel, som ikke allerede er i CR, er indarbejdet i CB.

Grænsen styrke identificeres ved hver iteration som vist i figur 5. Vi definerer det indre grænse (IB) som alle CR pixels støder op til CB. Boundary styrke er defineret som den gennemsnitlige intensitet af pixels i IB minus betyde intensiteten af ​​pixels i CB.

Trin 2 og 3 gentages, indtil algoritmen forsøger at tilføje en pixel udenfor afgrænsningsrammen.

den optimale region er defineret som region CR på iteration hvor maksimal grænse styrke blev opnået.

overlappende områder efterfølgende løst ved at fjerne regionen med den laveste grænse styrke. Et eksempel på vores resultater kan ses i figur 4 (b).

CGA feature extraction.

Baseret på kirtel segmentering i detaljer i afsnittet, Identifikation af glandulær grænser, CGA funktioner er beregnet som beskrevet i det foregående afsnit, Quantitative Histomorfometri via Co-forekommende Gland Angularitet (CGA). De optimale parametre blev valgt baseret off en 3-fold randomiseret cross-validering procedure for og. Den bedste kombination viste sig at være, og, som blev anvendt til at opbygge den vinkel samtidig forekomst matrix for alle tilfælde i disse eksperimenter. Mean, standardafvigelse, og vifte af CGA funktioner beskrevet i afsnittet Second Order Gland Angle Statistik beregnes. Dette udbytter, der er et sæt af 39 CGA funktioner.

Opbygning af en CGA-baserede klassificeringen.

For hver klassificering opgave (se Eksperimentelle Resultater og Diskussion), et træningssæt af positive og negative kategorier blev samlet fra sættet af 40 tilfælde (se tabel 2). Sættet træning blev brugt til at træne en klassificeringen i forbindelse med at skelne mellem de kategorier af interesse. Den uddannede klassificeringen blev derefter brugt til at tildele hver region eller studere i klasser baseret på opgaver klassificeringskriterierne (a) skelne kræft fra godartede eller (b) BCR fra NR patienter. 3 gange randomiseret cross-validering blev brugt til at træne og evaluere klassificeringen robusthed. Dette involverede tilfældigt opdele hele datasæt i 3 lige store sæt med 2 undergrupper anvendes til uddannelse og en delmængde bruges til uafhængig evaluering. Denne fremgangsmåde blev gentaget 100 gange. I alle vores eksperimenter blev brugt en tilfældig skov sorterer (en boostrapped sammenlægning af flere beslutning træ klassificører). Vi henviser læseren til [28] for yderligere detaljer om den tilfældige skov klassificeringen.

Sammenlignende Metoder

For at sammenligne effektiviteten af ​​den CGA funktioner for de forskellige opgaver klassificering beskrevet i Eksperimentelle Resultater og diskussion, vi udtrykkeligt modelleret og evalueret en nunber andre stade (a) QH funktioner og (b) nomogrammer, er beskrevet nedenfor.

Kvantitative histomorfometriske attributter.

Gland Morfologi (

):

Morfologiske deskriptorer [16] er udvundet fra de segmenterede kirtel grænser opnået i textbfIdentification af kirtel Boundaries Statistik såsom området ratio, perimeter ratio, og distance forhold er afledt af kirtel grænseinformation og middelværdien, standardafvigelsen, median, og forholdet mellem minimum og maksimum værdier beregnes på tværs af alle kirtler [16]. Disse funktioner er sammenfattet i tabel 3.

Voronoi Diagram (

):

Voronoï diagrammer opdele hver region i ikke-overlappende polygoner, hver forbundet med en kirtel , hvor hver kant gennemskærer to nabolande kirtel centroider og, hvor. Et eksempel på voronoi Diagram konstrueret oven på et digitaliseret patologi billede med kirtel centre tjener som knudepunkter /knudepunkter er vist i figur 6 (b). Statistik (se tabel 3), såsom areal, omkreds og kordelængde registreres for hver polygon og den gennemsnitlige, standardafvigelse, uorden, og forholdet mellem minimum og maksimum værdier beregnes på tværs af alle polygoner i billedet.

QH funktioner er udvundet (a) en kommenteret region på en digitaliseret prostata histologi slide efter radikal prostatektomi. Grafer for (b) Voronoi, (c) Delaunay, og (d) Minimum Spanning Trees samt (e) en tekstur billede funktion vises fra området angivet med en blå kasse i (a).