PLoS ONE: Fase II studie Evaluering 2 Doseringsplan af Oral Foretinib (GSK1363089), cMET /VEGFR2 Inhibitor, i patienter med metastatisk gastrisk kræft

Abstrakt

Formål

De receptorer for hepatocyt og vaskulær endotel celle vækstfaktorer (MET og VEGFR2 henholdsvis) er kritiske onkogene mæglere i gastrisk adenocarcinom. Formålet er at undersøge sikkerhed og effekt af foretinib, en mundtlig multikinasehæmmer, målrettet behandling, RON, AXL, TIE-2, og VEGFR2 receptorer, til behandling af metastatisk gastrisk adenocarcinom.

Patienter og metoder

Foretinib sikkerhed og tolerabilitet, og objektive responsrate (ORR) blev evalueret hos patienter ved hjælp af intermitterende (240 mg /dag i 5 dage hver 2. uge) eller dagligt (80 mg /dag) doseringsskemaer. Tredive evaluerbare patienter blev kræves for at opnå alpha = 0,10 og beta = 0,2 for at teste den alternative hypotese, at single-agent foretinib ville resultere i en ORR på ≥25%. Op til 10 yderligere patienter kunne blive indskrevet til at sikre mindst otte med

MET

forstærkning. Korrelative studier omfattede tumor

MET

forstærkning, MET signalering, farmakokinetik og plasma biomarkører for foretinib aktivitet

Resultater

Fra marts 2007 til oktober 2009 74 patienter blev inkluderet.; 74% mænd; median alder, 61 år (interval, 25-88); 93% havde fået tidligere behandling. Bedste svar var stabil sygdom (SD) i 10 (23%) patienter, der fik intermitterende dosering og fem (20%), der fik daglig dosering; SD varighed var 1.9-7.2 måneder (median 3,2 måneder). Af 67 patienter med tumor prøver, 3 havde

MET

forstærkning, hvoraf den ene havde SD. Behandlingsrelaterede bivirkninger forekom hos 91% af patienterne. Satser for hypertension (35% vs. 15%) og forhøjet aspartataminotransferase (23% vs. 8%) var højere med intermitterende dosering. I begge patienter med forhøjet baseline tumor phospho-MET (pMET), den pMET: total MET protein-forhold faldt med foretinib behandling

Konklusion

Disse resultater indikerer, at få gastriske carcinomer udelukkende er drevet af. MET og VEGFR2, og understreger den forskelligartede molekylære onkogenese af denne sygdom. Trods beviser for MET hæmning af foretinib, single-agent foretinib manglede effektivitet i uselekterede patienter med metastatisk gastrisk kræft

Prøve registrering

ClinicalTrials.gov NCT00725712

Henvisning:. Shah MA , Wainberg ZA, Catenacci DVT, Hochster HS, Ford J, Kunz P, et al. (2013) en fase II undersøgelse Evaluering 2 Doseringsplan af Oral Foretinib (GSK1363089), cMET /VEGFR2 Inhibitor, i patienter med metastatisk gastrisk kræft. PLoS ONE 8 (3): e54014. doi: 10,1371 /journal.pone.0054014

Redaktør: Jose Luis Perez-Gracia, Universitetsklinikken i Navarra, Spanien

Modtaget: Juli 2, 2012; Accepteret: December 5, 2012; Udgivet: 14. marts 2013