PLoS ONE: Prognostisk Betydningen af ​​cirkulerende tumorceller i ikke-småcellet kræftpatienter: En Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

prognostisk betydning af cirkulerende tumorceller (CTCs) detekteret i patienter med ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) stadig inkonsekvent. Vi havde til formål at vurdere den prognostiske relevans af CTCs ved hjælp af en meta-analyse.

Metoder

Vi søgte PubMed, Web of Science og EMBASE for relevante undersøgelser, der vurderede den prognostiske relevans af CTCs i NSCLC. Statistiske analyser blev udført for at beregne resumé forekomst, odds ratio, relative risici (RRS) og 95% konfidensintervaller (CIS) ved hjælp af faste eller tilfældige-effects modeller i henhold til heterogenitet inkluderede studier.

Resultater

i alt 20 studier, bestående 1576 patienter, mødte inklusionskriterierne. I identificerede undersøgelser blev CTCs ikke korreleret med histologi (adenokarcinom vs planocellulært karcinom) (odds ratio [OR] = 0,88; 95% konfidensinterval [CI]: 0,59-1,33; Z = -0,61;

P

= 0,545). viste imidlertid, poolede analyser, CTCs var forbundet med lymfeknude metastaser (OR = 2,06; 95% CI: 1,18-3,62; Z = 2.20;

P

= 0,027) og tumor stadie (OR = 1,95; 95% CI: 1,08-3,54; Z = 2,53;

P

= 0,011). Desuden blev CTCs signifikant associeret med kortere samlet overlevelse (relativ risiko [RR] = 2,19; 95% CI: 1,53-3,12; Z = 4,32;

P

0,0001) og progressionsfri /sygdomsfri overlevelse (RR = 2,14; 95% CI: 1,36-3,38; Z = 3,28;

P

0,0001)

Konklusion

tilstedeværelsen af ​​CTCs indikerer en dårlig. prognosen hos patienter med NSCLC. Længere veldesignede prospektive undersøgelser er at udforske de kliniske anvendelser af CTCs i lungekræft

Henvisning:. Huang J, Wang K, Xu J, Huang J, Zhang T (2013) Prognostisk Betydningen af ​​cirkulerende tumorceller i ikke-småcellet kræftpatienter: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (11): e78070. doi: 10,1371 /journal.pone.0078070

Redaktør: Pierlorenzo Pallante, Institut for Eksperimentel Endokrinologi og Onkologi ‘G. Salvatore ‘(IEOS), Italien

Modtaget: Maj 27, 2013; Accepteret: September 16, 2013; Udgivet: November 4, 2013 |

Copyright: © 2013 Huang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Primær lungekræft er den hyppigste årsag til kræft-. dødsfald på verdensplan, og ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) tegner sig for 85% af disse dødsfald [1]. Den hyppige forekomst af fjernmetastaser er den vigtigste årsag til høj dødelighed. Selvom histologi og trin anvendes for tiden den prognostiske faktor i NSCLC patient opfølgning, 25% til 50% af patienter med tidlig-fase NSCLC show tumortilbagevenden [2]. Selv hos patienter uden klinisk detekterbar fjernmetastaser ved første diagnose, fjernt mikrometastase kan ofte udvikles under diagnose, selv undergår kirurgi. Derfor er et presserende behov følsomme prognostiske og prædiktive markører i lunge klinisk onkologi. I NSCLC patienter kan afsløre cirkulerende tumorceller (CTCs) viser kliniske fordele i diagnose og behandling.

CTCs er tumorceller, der er kastet fra den primære tumor, der strømmer gennem blodbanen og cirkulerer i hele kroppen. Den første rapport om metastatiske tumorceller i dræning vener var Ashworth i 1869 [3]. I de senere år er forskellige nye CTC assays udviklet og anvendt til deres påvisning, herunder immuncytokemi (ICC), revers-transkriptase polymerasekædereaktion (RT-PCR), og CellSearch System [4] – [6]. Blandt forskellige opdage metoder, er det CellSearch indført til klinisk anvendelse af den amerikanske FDA. Dette system bruger immunomagnetisk oprensning med antistoffer mod epitel celleadhæsionsmolekyle (EpCAM) fra perifert blod. Hvad angår specificiteten af ​​CellSearch, det er brugen af ​​EpCAM ekspression som mekanisme til detektering CTCs. Følgelig CTCs at lav eller fraværende ekspression EpCAM er let savnet. Adskillige papirer har vist alternative detektionsteknologier på grundlag af EpCAM eller andet antigen med tilsyneladende større følsomhed end CellSearch [7], [8], og yderligere undersøgelser for større klinik er berettiget.

For nylig, en samlet analyse i bryst og tarmkræft har vist den prognostiske betydning af CTCs, og ændringer i CTC nummer med standard terapi har vist potentialet i CTCs [9], [10]. Men i NSCLC-patienter, er der stadig kontroversielt om forekomsten af ​​CTCs og den kliniske betydning i NSCLC cancer. Nogle undersøgelser har rapporteret, at tumorcelle detektion i blodet er signifikant associeret med kortere overlevelse [11], [12]. I modsætning hertil har andre undersøgelser ikke påvist en sådan forbindelse mellem tilstedeværelsen af ​​CTCs og en dårligere prognose [13]. Derfor, for at imødegå den prognostiske værdi af CTCs hos patienter med NSCLC, vi foretaget en meta-analyse for at bestemme sammenslutning af CTCs status med klinisk-patologiske parametre, herunder histologi, tumor stadie, lymfeknude metastaser, og patienternes overlevelse.

Materialer og metoder

Publikationssøgning

Vi har udført en uafhængig gennemgang af citationer fra PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) fra 1. januar 2000 blev og den 1. januar 2013. Nøgleordene cirkulerende tumorceller (r), lungekræft, eller lunge neoplasme. Søgestrategien anvendte tekst begreber som cirkulerende kræftceller, CTCs, blod epitelcelle og ikke-småcellet lungekræft at identificere relevante oplysninger så godt. Vi har også gennemført uafhængige søgninger ved hjælp af Web of Science og EMBASE databaser, at sikre, at ingen genstande blev overset. Endvidere blev relevante artikler identificeret fra citerede referencer af hentede artikler og oversigtsartikler af en manuel søgning

Kriterier

Undersøgelser blev inkluderet i metaanalysen efter følgende: (1). når tilstedeværelsen af ​​CTC status og enten sygdom stadie eller overlevelse (samlet overlevelse [OS] og /eller progressionsfri overlevelse [PFS]) data for NSCLC blev undersøgt; (2), når efterforskerne forudsat relevant information til at anslå odds ratio (OR) eller relative risici (RRS); og (3), når de samme forfattere rapporteret en række resultater i flere publikationer, kun den seneste blev inkluderet i analysen. Undersøgelser, der ikke rapporterer nogen kliniske resultat blev udelukket. Undersøgelser med færre end 20 analyserede patienter, anmeldelser og kommentarer blev også udelukket

Dataudtræk

Vi indspillede følgende oplysninger fra hvert støtteberettiget papir:. Forfatterens navn, patientens land, udgivelsesår, antal af patienterne, tumor stadie, metoder til CTC afsløring, opdagelse sats, og cutoff værdi CTCs. Ifølge undersøgelsen mål, udførte vi to typer analyser: den første analyse afgøres, om CTC status er korreleret med klinisk-patologiske parametre, som omfattede histologi (adenocarcinom vs pladecellecarcinom), lymfeknudemetastase og cancer etape (T

1 + T

2 vs T

3 + T

4). Den anden analyse afgøres, om CTC status er forbundet med OS eller PFS /sygdomsfri overlevelse (DFS).

Statistisk analyse

Overlevelse data for hver undersøgelse blev indsamlet fra originale papirer eller beregnet som beskrevet af Parmar et al [14]. De samlede yderste periferi og reserve- krav med 95% konfidensintervaller (CIS) for overlevelse blev beregnet af faste eller tilfældige-effects modeller. Heterogenitet mellem studier blev evalueret med

P

værdier Cochran Q test og. Når

P

var mindre end 0,05, blev en skøn tilfældige effekter anvendt. Ellers blev en fast-effekter model estimat præsenteret. Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved hjælp af tragt plot og Egger test, og metoden “trim-og-fyld” var at evaluere effekten af ​​publikationsbias på poolede effekt. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af softwaren R /Metafor udgave 2.14.0.

P

værdier mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

Beskrivelse af undersøgelser

Den nuværende arbejde fulgte retningslinjerne for systematiske reviews og meta analyser (PRISMA) (Checkliste S1). Den systematiske litteratursøgning gav i alt 416 records (figur 1). Efter screening af titler, abstracts, og fuld tekst versionen blev 396 artikler udelukket på grund af irrelevante publikationer, oversigtsartikler, dubletter og overlappede undersøgelser. Endelig 20 publikationer opfylder kriterierne for analyse, bestående 1576 patienter [2], [11] – [13], [15] – [30]. Prøven størrelse pr undersøgelse varierede fra 24 til 208 patienter, og undersøgelser blev offentliggjort mellem 2002 og 2012. De vigtigste karakteristika ved de inkluderede studier er opsummeret i tabel 1. Der var tre typer af metoder til vurdering af CTCs status i blodprøver: RT -PCR, ICC, og CellSearch system. 8 studier brugte RT-PCR-teknikker til evaluering CTCs status, og 8 undersøgelser brugte ICC teknikker. Disse undersøgelser under anvendelse af epitelcelle-antigen blev varieret, herunder CEA, CK, ERCC1 og andet antigen. Fire studier brugte CellSearch metode blev cutoff af CTCs sat til ≥1 eller ≥2 pr 7,5 ml blod.

Korrelation af CTCs med klinisk-patologiske parametre

Ti studier var rådighed til undersøgelse af forholdet mellem CTC status og histologi (adenocarcinom vs pladecellecarcinom) (figur 2). Den anslået samlet ELLER var 0,88 (95% CI: 0,59-1,33; Z = -0,61;

P

= 0,545 fast effekt), hvilket viser, at tilstedeværelsen af ​​CTCs ikke var forbundet med histologi. Den heterogenitet og publikationsbias blandt undersøgelser var ikke signifikant forskellig (tabel S1). Fem undersøgelser vurderede forholdet mellem CTC status og lymfeknudemetastaser (figur 3). Vi fandt, at tilstedeværelsen af ​​CTCs var forbundet med en signifikant øget risiko for lymfeknude metastaser i NSCLC patienter (poolet OR = 1,95; 95% CI: 1,08-3,54; Z = 2.20;

P

= 0,027 med fast effekt). Der var også en signifikant sammenhæng mellem CTC status og tumor fase (poolet OR = 2,15; 95% CI: 1,19-3,74; Z = 2,53;

P

= 0,011 random-effekt) (figur 4), der viser, at tilstedeværelsen af ​​CTCs var forbundet med en signifikant øget risiko for progression. Desuden blev ingen signifikant heterogenitet eller publikationsbias angivet med Egger test. Vejviser

Effekt af tilstedeværelsen af ​​CTCs på OS i NSCLC

Overlevelse analyse ifølge CTC status blev udført i 13 af 20 studier (65%), der tegner sig for 1072 patienter. OS blev analyseret i 11 (936 patienter) undersøgelser. Fordi heterogenitet på tværs af undersøgelserne var mindre end 0,05 (Q = 54,

P

0,0001), den anslåede poolede RR til undersøgelser blev beregnet ved hjælp af en random-effekt model. Den poolede RR viste, at tilstedeværelsen af ​​CTCs var stærkt korreleret med dårlig OS (RR = 2,19; 95% CI: 1,53-3,12; Z = 4,32;

P

0,0001) (figur 5). Desuden bruger varierer afsløre teknikker undergruppe analyser viste lignende resultater. Meta-regression blev udført for at undersøge potentielle kilder til heterogenitet ved hjælp af følgende kovarianter: udgivelsesår, prøve størrelse, tumor fase, og afsløring metode. Univariate analyse ikke identificere nogen kovariat signifikant associeret med RR estimater til OS (

P

0,05) (tabel S2). Ingen signifikant publikationsbias blev opdaget af Egger test.

Den viste, at patienter med CTCs har en dårligere overlevelse sammenlignet med dem uden CTCs.

Med hensyn til PFS /DFS, syv undersøgelser var til rådighed, der omfattede 634 patienter. Den poolede RR viste, at tilstedeværelsen af ​​CTCs var forbundet med en signifikant øget risiko for dødelighed (RR = 2,14; 95% CI: 1,36-3,38; Z = 3,28;

P

0,0001 random-effekt) ( Figur 6). Egger test ikke identificere betydelig heterogenitet eller publikationsbias.

Diskussion

I denne meta-analyse, vi fremlagt dokumentation for en sammenhæng mellem forekomsten af ​​CTCs påvises i blodet og klinisk resultater i NSCLC patienter. Tidligere flere mindre undersøgelser viste, at kliniske resultater viste en dårligere overlevelse hos patienter blev afsløret CTCs. Derfor blev en kvantitativ metaanalyse af undersøgelsens resultater er påkrævet. Resultaterne af vores kollektiv evaluering af litteraturen om NSCLC indikerer, at tilstedeværelsen af ​​CTCs kunne være en prognostisk markør.

NSCLC, i modsætning til SCLC, er en heterogen familie med hensyn til histologi og biologiske egenskaber [31] . Forskellige patienter med NSCLC og forskellige celler i en tumor udtrykker forskellige mængder af markør gentranskripter. I den aktuelle undersøgelse, viste vi, at brugen af ​​forskellige tilgange, såsom RT-PCR, ICC, og CellSearch, bekræftede, at CTCs udgør en betydelig meta-risiko for både OS og PFS i NSCLC, selv efter justering for offentliggørelse bias. Dette er i overensstemmelse med tidligere rapporter om meta-analyse i brystkræft, hvilket antyder, at der kan udvikles denne markør for kliniske anvendelser.

Med hensyn til antallet detekteret, rapporterede tidligere undersøgelser, at 30% af NSCLC var ≥1 CTCs pr 7,5 ml blod opdaget af CellSearch, at 15% var ≥ 5 CTCs, og CTC tæller steget markant med fjernmetastaser end hos patienter uden [32], [33]. Krebs et al. viste, at antallet og ændring i antallet af CTCs er en prognostisk faktor i patienter med stadium ≥IIIA [25]. Blandt patienter med NSCLC, dem med ≥5 CTCs var signifikant dårligere prognose sammenlignet med patienter med 5 CTCs. Imidlertid havde nogle forsøg evalueret af subclasstion af optælling CTCs hos patienter med NSCLC. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at vurdere prognostiske relevante CTC cut-off niveauer.

Der er begrænsninger for denne meta-analyse. Først brugt nogle data ukorrigerede skøn, fordi ikke alle offentliggjorte papirer præsenterede tilpassede estimater, hvilket resulterer i mindre pålidelig analyse end direkte analyse af varians. Men konklusionerne var, sandsynligvis ikke blive ændret sig væsentligt, hvis disse undersøgelser blev justeret. For det andet, CTC påvisningsassays varierede i vores undersøgelse. Især forskellige slutpunkter, målinger og eksperimenterende design, kan have delvis påvirket betydningen af ​​klinisk-patologisk udfald i overlevelse analyser. Ideelt set bør gennemføres målinger gennem store prospektive undersøgelser baseret på homogene offentliggjorte statistikker.

Som konklusion, tilgængelige beviser understøtter, at CTCs er forbundet med tumor scene og lymfeknude metastaser, men ikke med histologi. Desuden er tilstedeværelsen af ​​CTCs associeret med en dårligere resultat end en mangel på CTCs, og CTCs er stærkt forbundet med reduceret overlevelse. beslutninger Terapi kan være baseret på CTC resultater, som kan være nyttige til at bestemme, hvilke patienter potentielt ville drage fordel af adjuverende behandling. Disse kræver validering i større prospektivt kliniske kohorter.

Støtte Information

Tabel S1.

Egger test af tragt plot asymmetri

doi:. 10,1371 /journal.pone.0078070.s001

(DOC)

tabel S2. .

Resultaterne af meta-regressionsanalyse udforske kilde af heterogenitet med samlede overlevelse

doi: 10,1371 /journal.pone.0078070.s002

(DOC)

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0078070.s003

(DOC)