PLoS ONE: En Case-Control Study bringer lys årsagerne til Screen Svigt i fase 1 Kræft Klinisk Trials

Abstrakt

Introduktion

indskrive kræftpatienter i fase I kliniske forsøg (P1S) kræver, at de opfylder specifikke kriterier. Mellem den tid underskrive de samtykke formen og 1

st administration af det eksperimentelle stof, kan nogle patienter udelukkes, og betragtes som skærmen fiaskoer (SF). Vores mål var at vurdere SF patienter profiler og årsagerne og risikofaktorer for SF.

Materialer og metoder

Alle patienter indgår i P1S på Gustave Roussy 2008-2013 blev gennemgået retrospektivt. SF blev matchet med kontrol P1 patienter, der blev indskrevet med succes. Patient og tumor egenskaber, P1 typer og årsagerne til SF blev analyseret

Resultater

Blandt 1,293 patienter, 192 (15%) var SF tilfælde.; 182 SF sager blev matchet med 182 kontroller: median alder var 57 (48-64) og 55 (47-63), median hjem-cancer center afstand var 69 vs 55 km, 45% vs. 34% havde mere end 2 metastatiske steder, median screening periode blev 14 vs 11 dage, median progressionsfri overlevelse i den foregående linje var 12 vs 14 uger 37% vs. 29% af LDH værdier lå over den øvre grænse for normal, 42% vs. 36% af albumin værdier var 35 g /L. Årsager til SF var kræft progression (44%), sponsor beslutning relateret til en klinisk årsag (25%), patient hentning (13,5%), relevant komorbiditet (13,5%). Multivariat analyse viste, at en høj Royal Marsden Hospital (RMH) prognostisk score potentielt var forbundet med større risiko for strukturfondene (OR = 2,3; 95% CI [1,0-5,7], p = 0,06).

Konklusion

Kræft progression førte til halvdelen af ​​strukturfondene i P1S. Læger bør være opmærksomme på RMH score på tidspunktet for patientens optagelsen til at undgå yderligere SF

Henvisning:. Kempf E, Lemoine N, Tergemina-Clain G, Turpin A, Postel-Vinay S, Lanoy E, et al. (2016) En Case-Control Study bringer lys årsagerne til Screen Svigt i Fase 1 Cancer kliniske forsøg. PLoS ONE 11 (5): e0154895. doi: 10,1371 /journal.pone.0154895

Redaktør: Marta M. Alonso, University Hospital of Navarra, Spanien

Modtaget: 31 januar 2016; Accepteret: 20. april, 2016 Udgivet: 5 maj 2016

Copyright: © 2016 Kempf et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden papiret

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Der er en trang til at udvikle nye anticancer narkotika med henblik på at forbedre patienternes resultat. Derfor er udvikling af nye lægemidler skal være hurtig og effektiv, så aktive lægemidler kan godkendes og stilles til rådighed for det største antal patienter så hurtigt som muligt. Denne proces kræver at teste disse stoffer gennem successive faser af kliniske forsøg, og opnå godkendelse tager flere år [1]. kliniske fase 1 forsøg (P1S) er det første skridt i lægemiddeludvikling [2], og ofte den første evaluering af et sådant stof i mennesker (first-in-man eller first-in-class forsøg). Af indlysende sikkerhedsmæssige årsager, skal patientens sundhedsmæssige betingelser matche protokol-specificeret “kriterier for støtteberettigelse” for at gøre det muligt for patienterne at blive optaget [3]. Screeningen foregår mellem det tidspunkt, hvor patienten underskriver informeret samtykkeerklæring-hvilket er tidspunktet for optagelse i et P1 og den allerførste administration af det eksperimentelle stof (cyklus 1 dag 1, C1D1). sundhedstilstanden af ​​tidligere inkluderede patienter, kan imidlertid ændre sig i løbet af screeningsperioden. Disse patienter kan ikke længere opfylder inklusionskriterier på tidspunktet for C1D1, og dermed blive skærm fejl (SF). Forekomsten af ​​SF nedsætter patientens periodisering på P1 kliniske forsøg, kan gøre andre patienter glip af en værdifuld slot, er formålsløst dyrt, da det forlænger den eksperimentelle udvikling af nye lægemidler og dermed tid til godkendelse af lægemidler. Endelig er en SF er en tidskrævende problem både for patienter og læger, samt en økonomisk byrde for farmaceutiske virksomheder [4].

Formålet med vores undersøgelse var at bestemme de kliniske og demografiske kriterier er forbundet med forekomsten af ​​strukturfondene blandt patient kandidater til P1 kliniske forsøg, samt årsagerne til strukturfondene. En retrospektiv case-kontrol-analyse til formål at vurdere de relaterede risikofaktorer.

Materialer og metoder

Undersøgelse design og befolkningens

Dette case-control undersøgelse blev udført ved hjælp af den kliniske database af Drug Development Department, Gustave Roussy Cancer Campus, Villejuif. Det etiske udvalg af Gustave Roussy Cancer Campus godkendt denne retrospektive undersøgelse. Patientjournaler blev anonymiseret og de-identificeret før analyse, da der ikke kunne opnås samtykke. Alle patienter, der blev henvist til afdelingen medicinske team, og som indgik i enhver P1 klinisk forsøg 2008-2013 var støtteberettigede. Kræftpatienter, der blev betragtet som fuldt støtteberettigede under besøget tilmelding, men som ikke længere er berettiget på tidspunktet for C1D1, og derfor aldrig modtaget det eksperimentelle stof, blev anset for SF. SF på grund af fraværet af protokollen-fastsatte molekylær aberration blev udelukket fra undersøgelsen. Hver patient i kontrolgruppen blev blindt matchet med en patient i SF-gruppen for P1 typen

Årsager til skærmen fiaskoer

Årsagerne til P1 strukturfondene blev vurderet og klassificeret i fire grupper.: (1) Tilbagetrækning af samtykke og potentiel misligholdelse blev betragtet som en mangel på personligt engagement på den del af patienten; (2) Sponsor-induceret strukturfondene, herunder: sponsor beslutning om at stoppe optagelsen, utilgængelighed af et stik til eksperimentel administration narkotika, uforenelighed imaging teknik med kriterierne tumor evaluering (f.eks protokollen fastsatte CT-scanning, mens metastaser er kun synlige på knoglescanning eller på FDG-PET), asymptomatiske komplementære undersøgelser ikke indgår i kriterier (utilstrækkelig lab værdier og elektrokardiogram abnormiteter); (3) klinisk cancer progression (fald i Eastern Cooperative Oncology Group Ydelse status (ECOG PS), opdagelsen af ​​hidtil ukendte hjernen metastase); (4) andre nye relevante co-morbiditet (fysisk undersøgelse abnormiteter, forbudt samtidig medicin eller alle relevante interval medicinsk problem).

Dataindsamling

De elektroniske patientjournaler blev gennemgået retrospektivt af en enkelt investigator. Vi indsamlede relevante data på patient medtagelse i P1. Demografiske karakteristika inkluderet patient køn, alder, geografisk afstand mellem hjem og Gustave Roussy Cancer Treatment Center, henvisning eller ikke udefra kræft center og antallet af samtidig medicinering. Indsamlede tumor-relaterede egenskaber var som følger: primær tumor site, antal og type metastatiske steder, ECOG PS, antallet af tidligere kemoterapi linjer, progressionsfri overlevelse (PFS) under den sidste kemoterapi linje. The Royal-Marsden Hospital (RMH) prognostisk score blev bestemt for hver patient baseret på de kliniske og biologiske data til rådighed, når patienten underskrev informeret samtykkeerklæring (ICF). Dette prospektivt valideret score opdelt patienter i to prognostiske grupper efter den albumin-niveau ( 35 versus ≥35 g /l), laktat dehydrogenase (LDH) værdier (koncentration ≤ eller øvre normalgrænse (ULN)), og antallet af metastatiske steder (≤ eller 2) [5]. Endelig blev P1 egenskaber indsamlet: udvaskning varighed, dvs. tiden mellem den sidste indgift af enhver anticancer narkotika og den kommende P1 C1D1; tid mellem patient optagelse i P1 og C1D1; type P1 eksperimentelle lægemiddel (intracellulær signalvej inhibitorer af tyrosinkinasedomæner, angiogeneseinhibitorer, cytotoksiske midler, immunterapi, og hormonbehandling), patientens tidligere integration og et yderligere tilbud om at deltage i andre P1S.

Statistisk analyse

andelen af ​​forskellige årsager til strukturfondene, med deres konfidensintervaller 95% (95% CI) blev beregnet i sagen befolkning, ved hjælp af en binomial tilnærmelse. Patient karakteristika blev beskrevet som N (%) for kvalitative variabler og medianer [Q1-Q3] for kvantitative variable. En multivariat betinget logistisk regression på matchet data blev udført mellem de to tilfælde og kontrol populationer. Den statistiske sammenhæng mellem klinisk formodede SF risikofaktorer og forekomsten af ​​en SF var præget af en odds ratio (OR) og 95% CI. Vi gjorde den hypotese, at 4 klinisk relevante kovariater kan være forbundet med resultatet uafhængigt af hinanden. Den uafhængige respektive effekt af RMH score (høj versus lav), tid mellem underskrivelsen af ​​P1 informeret samtykke formular og C1D1 ( 14 versus ≥ 14 dage), varighed af PFS i den foregående linje (≥ 10 versus 10 uger) og afstand mellem hjem og kræft center ( 100 versus ≥100 km) om forekomst af screening fiasko blev afledt fra den betingede multivariable logistisk regression for case-kontrol-par matchet på P1 type. Alle tests var to-sidede og

s

værdier blev estimeret. Data blev analyseret ved hjælp af SAS Software v9.2, (SAS Institute Inc. Cary NC, USA).

Resultater

Patient karakteristika

Fra januar 2008 til december 2013 1293 patienter blev inkluderet i P1S i Drug Development Department, Gustave Roussy Cancer Treatment center, Villejuif. Blandt dem, blev 192 (15%) patienter identificeret som SF; 182 SF sager og matches med 182 kontroller. De vigtigste karakteristika ved de patienter, er sammenfattet i tabel 1. Fifty-otte procent af tilfældene versus (vs) 46% af kontrollerne blev henvist fra uden for Gustave Roussy centrum og 49% vs. 43% levede videre end 100 kilometer fra Gustave Roussy centrum , henholdsvis. Lungekræft var den hyppigste primære tumorsted i begge grupper (19%); 45% vs. 34% af patienterne havde mere end to metastatiske steder; 37% vs 29% af LDH-værdier var over den øvre normale grænse; 42% vs. 36% af albumin niveauer var 35 g /l, og varigheden af ​​PFS efter den tidligere kemoterapi linje var 12 ([9-18]) vs 14 uger ([10-30]), hhv. Den mediane tid mellem inklusion og C1D1 var 14 dage ([9-22]) i studiegruppen og 11 ([7-16]) i kontrolgruppen. Tabel 2 opsummerer de typer af fase 1 kliniske forsøg, hvor den samme andel af både case og kontrol patienter blev inkluderet.

Årsager og risikofaktorer for SF

Tabel 3 opsummerer årsagerne til strukturfondene. I 46% af tilfældene, kræft progression førte til SF. Protokol-specificerede ikke-klinisk relevante kriterier eller en sponsor beslutning var involveret i op til en fjerdedel af SF. Omvendt 13,5% af strukturfondene var på grund af fraværet af personligt engagement patient; og en tilsvarende andel af SF opstået på grund af klinisk relevante co-morbiditet. I den multivariate analyse blev en dårlig Royal Marsden Hospital (RMH) prognostisk score forbundet med SF (OR = 2,3; 95% CI [1,0-5,7], p = 0,06), selv om dette var af borderline signifikans sandsynligvis på grund af mindre mængder. Andre faktorer, der indgår i den multivariate analyse såsom PFS i det sidste kemoterapi linje før P1 eksperimentelle stof over 10 uger (eller = 0,9 [95% CI: 0,4-1,9], p = 0,8), tiden mellem undertegnelsen af ​​P1 informeret samtykkeerklæring og C1D1 over 14 dage (eller = 1,3; 95% CI [0,6-2,9], p = 0,6), og afstanden mellem patientens hjem og Gustave Roussy Cancer Treatment center over 100 km (OR = 1,2; 95% CI [0,5-2,7], p = 0,7) var ikke forbundet med SF.

diskussion

en ud af hver seks patienter indgår i et P1 i vores afdeling vil kunne blive betragtet som en skærm fiasko, som betyder udelukkelse fra forsøget før nogen eksperimentelle administration stof. Kræft progression var ansvarlig for næsten halvdelen af ​​de sager, der kan have været relateret til en høj ( 2). RMH prognostisk score, som er synonym med en dårlig prognose

Sådan en andel af strukturfondene i P1S er i overensstemmelse med der findes i den publicerede litteratur. I en monocentriske retrospektiv undersøgelse udført blandt 773 amerikanske kræftpatienter indgår i P1 forsøg en fjerdedel af dem var SF [6]. Vi overvejede en mere restriktiv definition af strukturfondene, kun at fokusere på undgåelige sager. Vi ekskluderede 52 sager, McKane

et al

. måske har overvejet i deres rapport, ligesom SF på grund af fraværet af en biomarkør kræves af forsøgsprotokollen. Vores P1 afdeling klinikere udføre en meget grundig udvælgelse af potentielt egnede patienter, baseret på deres sygehistorie og en blodprøve udført inden for de to foregående uger. Således er 70% af patienterne, der er nævnt vores enhed kasseret før undertegnelsen af ​​en P1 ICF. De mest almindelige årsager til strukturfondene var ens. Uden for rækkevidde laboratorieresultater førte til en 26% sats af SF, versus 16% i vores undersøgelse. Tilbagetrækningen af ​​patientens samtykke var årsagen til en SF i ca. 13,5% af tilfældene. Vores undersøgelse understreger, hvor kriterier restriktive sponsor-specificeret inklusion kan være i kliniske forsøg [7]. Faktisk op til en fjerdedel af SF var relateret til ikke-klinisk signifikante kriterier eller P1 gennemførlighed, og disse årsager førte til 38% af strukturfondene i serien af ​​Gerber et al. Sideløbende hermed blev 14% af strukturfondenes relateret til opdagelsen af ​​hjernemetastaser i vores undersøgelse. Den kliniske relevans af disse udelukkelseskriterier er stadig under debat i P1 feltet [8,9]. De positive kliniske resultater opnået i højt udvalgte patienter indskrevet i kliniske forsøg kan derfor være en overvurdering af de formodede kliniske fordele for patienterne i “real-life” pleje sammenhæng [10]. Vigtigst, næsten halvdelen af ​​vores SF tilfældene skyldtes kræft progression. Dette understreger vigtigheden af ​​netop at vurdere patientens egnethed, når de underskriver ICF. RMH score kan være en del af et bredere sæt af kliniske og biologiske kriterier til at hjælpe læger til bedre at vælge patienter mere tilbøjelige til at forblive berettiget (i henhold til inklusionskriterier protokol-specificeret) på tidspunktet for C1D1. Yderligere undersøgelser er berettiget til at vurdere effektive værktøjer til at vælge korrekt patienter før ICF signatur.

Kun få publicerede data er tilgængelige på vores undersøgelse emne og definitionen af ​​en SF ikke er homogen i litteraturen [11]. Udover at beskrive de profiler af 182 SF patienter, vores analyse forudsat årsagerne til strukturfondene i P1S. Matchende vores sager med kontroller muligt for os at identificere faktorer, der er forbundet med et sådant spørgsmål. Dog kan retrospektiv dataindsamling har fremkaldt evaluering bias og udelukkede relevante manglende data, såsom varigheden af ​​patientens overlevelse efter en SF.

Undgå forekomsten af ​​strukturfondene er et etisk problem. For det første kan SF mindske det absolutte antal patienter, der fik P1 eksperimentel medicin. Alligevel, herunder patienter i P1S tillader dem at få adgang til i øjeblikket ikke godkendte lægemidler mod cancer, som kunne give dem betydelige kliniske fordele, såsom forbedret samlet overlevelse (OS) og /eller livskvalitet. For det andet kan forekomsten af ​​strukturfondenes forsinke administration af næste generation anticancerlægemidler til patienter med progressiv cancer. Patientjournaler betingelser kan forringes på grund af en længere periode uden kræftbehandlingen. For eksempel i vores undersøgelse blev en ny P1 inklusion tilbydes til en tredjedel af kontrol, men kun til 9% af SF-patienter.

Ved at lægge særlig vægt på den RMH score når patienten underskriver P1 informeret samtykke formular læger kan undgå tidlige undtagelser, hovedsagelig på grund af kræft progression, én i hver seks patienter potentielt berettigede til P1. Dette er af afgørende betydning, først for at undgå at tilbyde til patienten uetisk håb om en behandling, der i sidste ende vil aldrig starte, men også for at optimere udvikling af nye lægemidler og effektivt bringe aktive lægemidler til registrering.

tak

Vi takker Lorna Saint-Ange til redigering af manuskriptet.