PLoS ONE: En Opdateret Meta-analyse på Sammenslutningen af ​​MDM2 SNP309 Polymorfi med kolorektal cancer Risk

Abstrakt

Baggrund

Musen dobbelt minutter 2 (MDM2) genet koder et phosphoprotein der interagerer med P53 og negativt regulerer dets aktivitet. Den SNP309 polymorfisme (T-G) i promotoren for MDM2 genet er blevet rapporteret at være associeret med øget MDM2 ekspression og tumorudvikling. Undersøgelser undersøger sammenhængen mellem MDM2 SNP309 polymorfi og risiko kolorektal cancer (CRC) rapporterede modstridende resultater. Vi udførte en meta-analyse af alle tilgængelige undersøgelser at udforske foreningen af ​​denne polymorfi med CRC risiko.

Metoder

Alle undersøgelser offentliggjort frem til juli 2013 associationen mellem MDM2 SNP309 polymorfi og CRC risiko blev identificeret ved at søge elektroniske databaser PubMed, EMBASE, og kinesisk Biomedical Litteratur database (CBM) databaser. Associationen mellem MDM2 SNP309 polymorfi og CRC risiko blev vurderet ved odds ratio (OR) sammen med deres konfidensintervaller 95% (CIS).

Resultater

I alt 14 case-control studier blev identificeret herunder 4460 CRC tilfælde og 4828 kontroller. Vi fandt ikke en signifikant sammenhæng mellem MDM2 SNP309 polymorfi og CRC risiko i alle genetiske modeller i den samlede befolkning. Men i undergruppe analyse af etnicitet, blev signifikante associationer fundet i asiater (TG vs TT: OR = 1,197, 95% CI = 1,055-1,358, P = 0,005; GG + TG vs TT: OR = 1,246, 95% CI = 1,106-1,404, P = 0,000) og afrikanere. Når stratificeret efter HWE i kontrol, blev signifikant øget risiko også findes blandt de undersøgelser, der er i overensstemmelse med HWE (TG vs TT: OR = 1,166, 95% CI = 1,037-1,311, P = 0,010). I undergruppe analyse ifølge p53 mutation status og køn, blev der ikke fundet nogen signifikant sammenhæng.

Konklusioner

Den nuværende meta-analyse tyder på, at MDM2 er en kandidat gen for CRC modtagelighed. Den MDM2 SNP309 polymorfisme kan være en risikofaktor for CRC i asiater

Henvisning:. Qin X, Peng Q, Tang W, Lao X, Chen Z, Lai H, et al. (2013) En Opdateret metaanalyse om Sammenslutningen af ​​MDM2 SNP309 Polymorfi med kolorektal cancer Risk. PLoS ONE 8 (9): e76031. doi: 10,1371 /journal.pone.0076031

Redaktør: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, Indien

Modtaget: Juli 18, 2013; Accepteret: August 21, 2013; Udgivet den 30. september, 2013 |

Copyright: © 2013 Qin et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne forskning blev støttet af National Natural Science Foundation of China (nr 81.260.302). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kolorektal cancer (CRC) er en af ​​de mest almindelige former for kræft og er den tredje hyppigste årsag til kræft-relaterede dødsfald på verdensplan [1]. I Europa og USA, CRC repræsenterer en af ​​de primære årsager til kræftdødsfald [1,2]. I Asien, CRC er den fjerde største årsag til dødelighed med kræft, og dens forekomst er stigende [3]. I de senere år er forekomsten af ​​CRC stiger i Kina, som udgør ca. 6,5% af de samlede cancere i byområder og 4,6% i landdistrikter [4] områder. Tidligere epidemiologiske undersøgelser har identificeret kostfaktorer, såsom forbrug af kød, især rødt kød, og cigaretrygning som mulige risikofaktorer for udvikling af CRC [5,6]. Men de fleste personer med disse kendte kosten risikofaktorer aldrig udvikle CRC mens mange CRC tilfælde udvikler blandt personer uden disse kendte risikofaktorer. Den nøjagtige mekanisme af CRC carcinogenese er stadig langt fra klart.

Det murine dobbelt minut-2 (MDM2), en central negativ regulator af P53 tumor suppressor pathway, er blevet foreslået at være impliceret i en række af cancertyper [7]. Beviser indikerede, at MDM2 kan binde direkte til P53 protein og inhiberer dets aktivitet, hvilket således resulterer i dens nedbrydning via ubiquitinering pathway [8]. En enkelt-nukleotid polymorfisme (SNP) i promotorregionen af ​​MDM2, SNP T309G (rs2279744), er blevet identificeret og viste sig at opregulere ekspressionen af ​​MDM2 via en større affinitet for SP1 transskriptionsfaktoren. Derfor blev individer bærer GG genotypen af ​​MDM2 SNP309 polymorfi sig at have højere MDM2 niveauer, som førte til svækkelse af TP53 vej og fremskyndelse af tumordannelse hos mennesker [9]. Det blev rapporteret, at stigningen i MDM2 resulterer i direkte inhibering af p53 transkriptionel aktivitet, således beskadigede celler at undslippe cellecyklus-checkpoint og blive kræftfremkaldende [10]. Derfor er det biologisk rimeligt at hypotesen en potentiel sammenhæng mellem MDM2 SNP309 polymorfi og CRC risiko.

I løbet af de sidste to årtier, er der gennemført en række molekylære epidemiologiske undersøgelser til at undersøge sammenhængen mellem MDM2 SNP309 polymorfi og CRC risiko, men resultaterne er inkonsekvent. Desuden to foregående meta-analyser på dette spørgsmål også genereret modstridende resultater [11,12]. Små genetiske associationsstudier har forskellige designs, anden metode, og utilstrækkelig effekt, og kunne uundgåeligt øge risikoen for, at chancen kunne være ansvarlig for deres konklusioner, mens kombinere data fra alle berettigede undersøgelser af meta-analyse har den fordel, at tilfældige fejl og opnå præcise estimater for nogle potentielle genetiske foreninger. Derfor, i denne undersøgelse, vi gennemførte en kvantitativ opdateret meta-analyse, herunder alle støtteberettigede data frem til juli 2013 øget statistisk styrke til at udlede en mere præcis vurdering af forholdet.

Materialer og metoder

Søg strategi

Denne undersøgelse blev udført i overensstemmelse med forslaget fra meta-analyse af observationelle studier i Epidemiologi gruppe (MOOSE) [13]. Vi gennemførte søgning en omfattende litteratur i PubMed, Embase, og kinesisk Biomedical Literature database (CBM) databaser op til 1 juli 2013 ved hjælp af følgende søgestrategi: ( “kolorektal cancer”, “CRC”, “tyktarmskræft” eller “rektum cancer “) og (” Murint dobbelt minutter 2 “, eller” MDM2 “), og (” polymorfi “,” variation “,” mutation “,” genotype “, eller” genetisk polymorfi “). Der var ingen begrænsning på tidsperiode, stikprøve størrelse, befolkning, sprog eller type rapport. Alle støtteberettigede undersøgelser blev hentet, og deres referencer blev kontrolleret for andre relevante undersøgelser. Litteraturen hentning blev udført i dobbeltarbejde af to uafhængige korrekturlæsere (Xue Qin og Qiliu Peng). Når flere publikationer rapporteret på de samme eller overlappende data, valgte vi den seneste eller største befolkning. Når en undersøgelse rapporteret resultaterne på forskellige subpopulationer, vi behandlede det som separate studier i metaanalysen.

Udvælgelseskriterier

Undersøgelser inkluderet i metaanalysen skulle opfylde følgende kriterier : (1) Case-kontrol undersøgelser, som evaluerede sammenhængen mellem MDM2 SNP309 polymorfi og CRC risiko; (2) brugte en uafhængig case-kontrol design; (3) havde en odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI) eller andre tilgængelige data til vurdering OR (95% CI); og (4) kontrolpopulation indeholdt ikke maligne tumor patienter. Konference abstracts, case rapporter, ledere, oversigtsartikler og breve blev udelukket.

Dataudtræk

To korrekturlæsere (Xue Qin og Qiliu Peng) uafhængigt revideret og udtrukne data fra alle berettigede studier. Data, udvundet af støtteberettigede undersøgelser omfattede det første forfatter, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet, genotype metode, der passer til kriterierne, kilde til kontrol, CRC diagnosekriterier, samlede antal sager og kontroller og genotypefrekvenser af sager og kontroller. Etnisk baggrund blev kategoriseret som kaukasisk, asiatiske og afrikanske. Når en undersøgelse ikke oplyse den etniske efterkommer eller hvis det ikke var muligt at adskille deltagere efter sådan fænotype, blev gruppen rapporterede betegnes som “blandet etnicitet”. For at sikre nøjagtigheden af ​​det udtrukne oplysninger, de to efterforskere tjekket dataudtræk resultater og nåede til enighed om alle data udtrukket. Hvis forskellige resultater blev genereret, ville de kontrollere data igen og have en diskussion til at nå til enighed. En tredje korrekturlæser (Li Shan) blev inviteret til samtale, hvis uenighed stadig eksisterede.

vurdering

Metodologisk kvalitet

Metodologisk kvalitet blev uafhængigt vurderet to korrekturlæsere (Xue Qin og Qiliu Peng), i henhold til et sæt foruddefinerede kriterier (tabel 1) baseret på omfanget af Thakkinstian et al. [14]. De reviderede kriterier dækker troværdigheden af ​​kontrollen, repræsentativitet tilfælde, vurdering af CRC, genotype undersøgelse, Hardy-Weinberg ligevægt i kontrolgruppen befolkning, og foreningen vurdering. Uoverensstemmelser blev løst ved konsensus. Scores varierede fra 0 (lavest) til 12 (højest). Artikler med scoringer mindre end 8 blev betragtet ” lav -kvaliteten ” studier, mens dem med scoringer lig med eller højere end 8 blev betragtet som “høj kvalitet ” studier.

Kriterier

Score

repræsentativitet sager Udvalgte fra befolkningen eller kræft registry2 Valgt fra enhver gastroenterologi /kirurgi service1 Valgt uden klart definerede ramme sampling eller med omfattende inklusion /eksklusion criteria0Credibility af kontrollen befolkningsbaserede eller nabolag based3 Blood donorer eller volunteers2 Hospital-baserede (kræft-fri patienter) 1 Sunde frivillige, men uden alt description0.5 Gastroenterology patients0.25 ikke described0Ascertainment af kolorektal cancer Histologisk eller patologisk confirmation2 Diagnose af kolorektal cancer ved patient medicinsk RECORD1 ikke described0Genotyping undersøgelse Genotypning udført under ” blændet ” betingelse1 ublindet eller ikke mentioned0Hardy-Weinberg ligevægt Hardy- Weinberg ligevægt i controls2 Hardy-Weinberg uligevægt i controls1 Ingen kontrol for Hardy-Weinberg disequilibrium0Association vurdering vurdere sammenhæng mellem genotyper og tyktarmskræft med passende statistikker og justering for confounders2 vurdere sammenhæng mellem genotyper og tarmkræft med passende statistik uden justering for confounders1 Uhensigtsmæssige statistik used0Table 1 . Skala for Quality Assessment.

CSV Hent CSV

Statistisk analyse

styrken af ​​sammenhængen mellem MDM2 SNP309 polymorfi og CRC risiko blev målt ved odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS ). Betydningen af ​​den poolede OR blev bestemt ved Z-test og en

s

værdi på mindre end 0,05 blev betragtet som signifikant. Vi vurderede sammenslutning af MDM2 SNP309 polymorfi med CRC risiko ved brug additive modeller (GG vs TT og TG vs TT), recessiv model (GG vs. TG + TT), og dominerende model (GG + TG vs TT).

Q

test og

jeg

2 statistik blev anvendt til at vurdere den statistiske heterogenitet blandt undersøgelser [15,16]. Hvis resultatet af den

Q

test var

P

Q

0,1, hvilket indikerer tilstedeværelsen af ​​heterogenitet, en random-effects model (DerSimonian og Laird metode) blev anvendt til at estimere de summariske yderste periferi [17]; ellers, når resultatet af den

Q

test var

P

Q

≥ 0,1, hvilket indikerer fravær af heterogenitet, det faste effekter model (Mantel -Haenszel metode) blev anvendt [18]. At udforske kilderne til heterogenitet blandt undersøgelser, vi udførte logistisk metaregression og undergruppe analyser. Følgende undersøgelse karakteristika blev inkluderet som kovariater i metaregression analyse: genotypebestemmelsesmetoder (PCR-RFLP versus ikke PCR-RFLP), etnicitet (kaukasisk population versus asiatiske befolkning), kilde til kontroller (Sygehus-baserede versus Befolkning-baserede), Kvalitetsresultater (høj kvalitet versus lav kvalitet) og CRC diagnose (patologisk eller histologisk bekræftet versus andre diagnose-kriterier). Undergruppe analyser blev udført af etnicitet, p53 mutation status, køn og HWE i kontrol. Galbraith plotter analyse blev udført for yderligere udforskning af heterogenitet.

Følsomhedsanalyse blev udført ved sekventiel udeladelse af enkelte studier. Publikationsbias blev evalueret under anvendelse af en tragt plot og Egger regression asymmetri test [19]. Hvis publikationsbias eksisterede, Duval og Tweedie ikke-parametrisk “trim og fi ll” metode blev brugt til at justere for det [20]. Fordelingen af ​​genotyperne i kontrolpopulationen blev testet for HWE anvendelse af en goodness-of-fit Chi-square test. Alle analyser blev udført ved hjælp af Stata software-version 12.0 (Stata Corp., College Station, TX). Alle

p

værdier var tosidet. For at sikre pålideligheden og nøjagtigheden af ​​resultaterne, to forfattere har registreret oplysningerne i de statistiske programmer selvstændigt med de samme resultater.

Resultater

Karakteristik af undersøgelser

Baseret på vores søgekriterier, blev 242 individuelle poster fundet, men kun 17 fuld tekst publikationer foreløbigt identificeret for yderligere detaljeret evaluering (figur 1). Ifølge udelukkelseskriterierne, blev 5 publikationer udelukket herunder 2 publikationer med overlappende data [21,22], 1 for ikke at give tilstrækkelige data til beregning af OR og 95% CI [23], og to var meta-analyse [11,12] . Manuel søgning af referencer citeret i de støtteberettigede studier identificerede en yderligere artikel [24]. Som et resultat, i alt 13 relevante undersøgelser, herunder 12 engelske artikler [24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35], og en kinesisk undersøgelse [36] mødte inklusion kriterier for meta-analyse. Blandt dem, en af ​​de støtteberettigede undersøgelser indeholdt data på to forskellige populationer (finske og amerikanske) [26], og vi behandlede det selvstændigt. Derfor blev i alt 14 separate sammenligninger med i alt 4460 CRC tilfælde og 4828 kontroller endelig inkluderet i vores meta-analyse. De vigtigste karakteristika ved de undersøgelser, blev præsenteret i tabel 2. Af alle de støtteberettigede studier, 7 blev udført i den hvide befolkning, 6 var i asiater, og en var i afrikanere. Seks undersøgelser populationsbaseret og 8 var hospitals-baserede undersøgelser. Alle undersøgelser anvendte validerede metoder, herunder PCR-RFLP, PCR-SSCP, TaqMan assay, FISH, MALDI-TOF, og On-Chip elektroforese til genotype af MDM2 SNP309 polymorfi. De CRC sager blev histologisk bekræftet eller patologisk bekræftet i 9 af de støtteberettigede undersøgelser. Genotypen fordelinger af kontrollerne i 5 undersøgelser [26,28,32,34,36] var ikke i overensstemmelse med HWE for MDM2 SNP309 polymorfi.

Første forfatter (år)

Land

Etnicitet

stikprøver (sag /kontrol)

genotypebestemmelsesmetoder

matchende kriterier

Kilde af kontrol

CRC diagnose

Kvalitetsresultater

HWE (

P Drømmeholdet værdi)

Alhopuro 2005FinlandCaucasian969 /185PCR-RFLPRegionPBHC 80.282Sotamaa1 2005FinlandCaucasian121 /209PCR-RFLPRegion, genderPBNA80.351Sotamaa2 2005AmericaCaucasian30 /138PCR-RFLPRegion, genderPBNA80.004Menin 2006ItalyCaucasian153 /92PCR-SSCPRegionPBHC50.689Talseth 2006AustraliaCaucasian116 /98TaqMan, AssayNAHBNA50.085Alazzouzi 2007SpainCaucasian152 /184PCR-SSCPEthnicityHBNA40.011Liu 2008ChinaAsian1000 /1300ARMS-PCRAge, genderHBPC100.757Jin 2008ChinaAsian202 /836PCR-RFLPSmoking, drikke, genderPBPC90.000Chen 2009ChinaAsian123 /138PCR-SSCPNAHBNA40.017Sugano 2010JapanAsian211 /59FISHNAHBPC50.604Joshi 2011JapanAsian685 /778PCR-RFLPAge, genderPBHC110.775Zhang 2012ChinaAsian444 /569MALDI-TOFAge, genderHBHC80.928Chaar 2012TunisiaAfrican167 /167On-Chip ElectrophoresisRegionHBHC60.000Tuna 2013TurkeyCaucasian87 /75PCR-RFLPAge, RegionHBHC5.50.986Table 2. Karakteristik af undersøgelser, der indgår i denne metaanalyse

HC, histologisk bekræftet.; PC, patologisk bekræftet; NA, Ikke tilgængelig; PB, Population-baseret; HB, Sygehus-baserede; HWE, Hardy-Weinberg ligevægt i kontrol befolkning; PCR-RFLP, Polymerasekædereaktion-restriktionsfragmentlængde-polymorfisme; PCR-SSCP, Polymerasekædereaktion-enkeltstreng konformation polymorfisme; ARMS-PCR, Amplification Refractory Mutation System-Polymerase Chain Reaction; MALDI-TOF, Matrix-assisteret laser desorption /ionisering tid-of-flight; FISH, Fluorescens in situ hybridisering CSV Hent CSV

Meta-analyse

Som vist i tabel 3, fandt vi ikke en signifikant sammenhæng mellem MDM2 SNP309 polymorfi og CRC risiko i den samlede populationer (GG vs TT: OR = 1,086, 95% CI = 0,773-1,525, P = 0,634; GT vs TT: OR = 1,217, 95% CI = 0,979-1,512, P = 0,077; GG + GT vs TT: OR = 1,176, 95% CI = 0,936-1,478, P = 0,163; GG vs. GT + TT: OR = 0,959, 95% CI = 0,748-1,230, P = 0,743). i undergruppe analyse af etnicitet, resultaterne af vores undersøgelse foreslås imidlertid, at der var en positiv korrelation mellem MDM2 SNP309 polymorfi og CRC risiko i asiatiske befolkning (TG vs TT: OR = 1,197, 95% CI = 1,055-1,358, P = 0,005; GG + TG vs TT: OR = 1,246, 95% CI = 1,106-1,404, P = 0,000) og afrikanske befolkning (GG vs TT: OR = 8,665, 95% CI = 4,139 til 18,141, P = 0,000 ; GT vs TT: OR = 8,935, 95% CI = 4,337 til 18,409, P = 0,000; GG + GT vs TT: OR = 8,812, 95% CI = 4,436 til 17,506, P = 0,000; GG vs. GT + TT: OR = 1,843, 95% CI = 1,167-2,908, P = 0,009, figur 2). Desuden er der i den lagdelte analyse ved HWE i kontrol, vores resultat indikerede en signifikant sammenhæng mellem MDM2 SNP309 polymorfi og CRC forekomst i undersøgelserne i overensstemmelse med HWE (TG vs TT: OR = 1,166, 95% CI = 1,037-1,311, P = 0,010). Men i undergruppe analyse af p53 mutation status og køn, vi ikke registrerer nogen signifikant sammenhæng mellem denne polymorfi og risikoen for CRC i alle genetiske modeller.

Analyse

No. undersøgelser

homozygot (GG vs. TT)

Heterozygot (TG vs. TT)

Dominerende model (GG + TG vs TT)

Recessive model ( GG vs. TG + TT)

OR (95% CI)

P /P

h

ELLER (95% CI)

P /P

h

ELLER (95% CI)

P /P

h

OR (95% CI)

P /P

h

Overall141.086 (0.773-1.525) 0,634 /0.0001.217 (0.979-1.512) 0,077 /0.0001.176 (0,936 -1,478) 0,163 /0.0000.959 (0.748-1.230) 0,743 /0.000EthnicityCaucasian70.848 (0.643-1.118) 0,242 /0.3071.071 (0.881-1.301) 0,494 /0.1851.016 (0.844-1.223) 0,865 /0.2000.812 ( 0,635-1,038) 0,097 /0.136Asian61.086 (0.729-1.618) 0,684 /0.0001.197 (1.055-1.358) 0,005 /0.3951.246 (1.106-1.404) 0,000 /0.0461.027 (0.729-1.447) 0,880 /0.000African18. 665 (4.139-18.141) 0,000 /-8,935 (4.337-18.409) 0,000 /-8,812 (4.436-17.506) 0,000 /-1,843 (1.167-2.908) 0,009 /p53 mutation statusPositive20.777 (0.426-1.418) 0,411 /0,1381. 209 (0.824-1.773) 0,332 /0.3441.100 (0.768-1.575) 0,604 /0.2250.709 (0.398-1.263) 0,243 /0.196Negative20.884 (0.482-1.620) 0,690 /0.6681.409 (0.956-2.075) 0,083 /0,3401 .274 (0.884-1.835) 0,194 /0.5150.762 (0.429-1.352) 0,353 /0.457GenderFemale31.030 (0.736-1.442) 0,862 /0.2061.003 (0.760-1.325) 0,981 /0.8131.011 (0.776-1.317) 0,937 /0.9360.898 (0.517-1.560) 0,702 /0.058Male30.978 (0.727-1.317) 0,884 /0.2191.110 (0.603-2.042) 0,737 /0.0081.026 (0.601-1.753) 0,925 /0.0170.852 (0.672-1.080) 0,186 /0.437HWE i controlsYes91.054 (0.763-1.457) 0,751 /0.0001.166 (1.037-1.311) 0,010 /0.2611.124 (0.942-1.342) 0,195 /0.0460.968 (0.723-1.296) 0,829 /0.000No51.186 (0,422 -3,335) 0,746 /0.0001.535 (0.749-3.145) 0,241 /0.0001.421 (0.675-2.992) 0,355 /0.0000.921 (0.529-1.604) 0,771 /0.002Table 3. meta-analyse af MDM2 SNP309 polymorfi og CRC risiko.

P

h P-værdier for Q-test for heterogenitet test. OR, odds ratio; CI, konfidensintervaller; HWE, Hardy-Weinberg ligevægt CSV Hent CSV

Test af heterogenitet

Betydelig heterogenitet blev observeret i foreningen analyse mellem MDM2 SNP309 polymorfi og CRC risiko i de overordnede befolkninger i alle sammenligninger (GG vs . TT:

P

Q

= 0,000; GT vs TT:

P

Q

= 0,000; GG + GT vs TT:

P

Q

= 0,000; GG vs. GT + TT:

P

Q

= 0,000; tabel 3). At udforske kilderne til heterogenitet, vi udførte metaregression og undergruppe analyser. Metaregression analyse af data viste, at etnicitet var den største kilde, som har bidraget til heterogenitet. Genotypebestemmelse metoder, kilde af kontrol, kvalitet scoringer, og CRC diagnose blev ikke påvirke modifikatorer. Efterfølgende udførte vi undergruppe analyser stratificeret ved etnicitet. Men heterogenitet eksisterede stadig i de fleste af de genetiske sammenligning modeller blandt asiater (GG vs TT:

P

Q

= 0,000; GG + GT vs TT:

P

Q

= 0,046; GG vs. GT + TT:

P

Q

= 0,000; tabel 3). For yderligere at undersøge heterogenitet, vi udførte Galbraith plots analyse for at identificere de afvigende, som kunne bidrage til heterogenitet. Vores resultater viste, at undersøgelserne Liu et al. [30] og Chaar et al. [34] var outliers i additive modeller GG vs TT og GT vs TT (figur 3), recessiv model GG vs. GT + TT, og dominerende model GG + GT vs TT i de overordnede befolkninger. Alle

jeg

2 værdier faldt naturligvis og

P

Q

værdier var større end 0,10, efter at udelukke de to undersøgelser Liu et al. [30] og Chaar et al. [34] i alle genetiske sammenligning modeller i de overordnede populationer (GG vs TT:

P

Q

= 0,172; GT vs TT:

P

Q

= 0,297; GG + GT vs TT:

P

Q

= 0,280; GG vs. GT + TT:

P

Q

= 0,185), asiater (GG vs TT:

P

Q

= 0,132; GG + GT vs TT:

P

Q

= 0,371; GG vs. GT + TT:

P

Q

= 0,119), og undersøgelser i overensstemmelse med HWE (GG vs TT:

P

Q

= 0,347; GG + GT vs TT:

P

Q

= 0,412; GG vs. GT + TT:

P

Q

= 0,202). Den signi fi tydning af de sammenfattende yderste periferi for MDM2 SNP309 polymorfi i forskellige sammenligning modeller i den samlede befolkning og undergruppe analyser var ikke påvirket af at udelade de to undersøgelser.

Undersøgelserne af Chaar et al. og Liu et al. blev spottet som outliers.

Følsomhedsanalyse

Følsomhedsanalyse blev udført for at vurdere indflydelsen af ​​hver enkelt undersøgelse om poolede OR ved sekventiel fjernelse af enkelte studier. Resultaterne antydede, at ingen enkelt undersøgelse væsentligt påvirket poolede yderste periferi (figur 4). Følsomhedsanalyse ved at udelukke Hwe-overtræder undersøgelser ikke forurolige de overordnede resultater.

Dette fremgår af figuren den indflydelse af individuelle undersøgelser af resumé OR. Den midterste lodrette akse angiver den overordnede OR og de to lodrette akser angive sin 95% CI. Hver hule runde angiver den poolede OR når venstre undersøgelse er udeladt i denne meta-analyse. De to ender af hver stiplet linie repræsenterer 95% CI.

Offentliggørelse skævhed

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at få adgang til publikationsbias af litteratur i denne metaanalyse . Formerne af Funnel plot afslørede ikke indlysende tegn på asymmetri, og alle p-værdier for Egger tests var mere end 0,05, hvilket giver statistisk dokumentation af tragten plots ‘symmetri (figur 5). Således resultaterne ovenfor antydet, at publikationsbias ikke var tydelig i denne meta-analyse.

Diskussion

Tidligere studier undersøger sammenhængen mellem MDM2 SNP309 polymorfi med CRC risiko har givet inkonsekvent resultater, og de fleste af disse undersøgelser omfattede ikke mere end et par hundrede CRC tilfælde, hvilket er for få til at vurdere eventuelle genetiske virkninger pålideligt. Meta-analyse er blevet anerkendt som et vigtigt redskab til mere præcist at definere effekten af ​​udvalgte genetiske polymorfier på risiko for sygdom og til at identificere potentielt vigtige kilder til mellem-studie heterogenitet. En meta-analyse af 8 studier af Cao et al. [12] i 2011 viste, at MDM2 SNP309 polymorfi kan være en risikofaktor for CRC, blev varianten genotype forbundet med en signifikant øget CRC risiko blandt de overordnede populationer (GT vs TT: OR = 1,19, 95% CI = 1.06- 1,35) og asiater (GT vs TT: OR = 1,28, 95% CI = 1,10-1,50). En anden meta-analyse, herunder 7 undersøgelser af Fang et al. [11], udføres næsten på samme tid og ret ens i fremgangsmåder, drog modsatte konklusion. Forfatterne viste, at MDM2 SNP309 polymorfi spillet en beskyttende rolle i CRC modtagelighed i asiater (GG vs TT: OR = 0,51, 95% CI = 0,41-0,64; GG vs TG: OR = 0,64, 95% CI = 0.53- 0,78; GG + TG vs TT: OR = 0,59, 95% CI = 0,49 til 0,71; GG vs. TG + TT: OR = 0,69, 95% CI = ,57-,82). De tidligere metaanalyser dækkede ikke alle berettigede undersøgelser især undersøgelser offentliggjort i kinesisk. Nogle undersøgelser blev først indekseret i CBM-databasen, men ikke indekseret i de udvalgte i meta-analyser af Cao et al databaser. og Fang et al., som kan føre til placering bias og måske forspænding virkningen estimat af en meta-analyse. Desuden har en række nye case-kontrol undersøgelser blevet offentliggjort efter disse to meta-analyser. Derfor, for at give den mest omfattende vurdering af sammenhængen mellem den MDM2 SNP309 polymorfi med CRC risiko, vi udførte en opdateret meta-analyse af alle tilgængelige undersøgelser. Metaanalysen blev udført af kritisk at gennemgå 14 individuelle undersøgelser af MDM2 SNP309 polymorfi og CRC risiko case-kontrol. Subgruppeanalyser blev primært udført af etnicitet, p53 mutation status, køn og HWE i kontrol. Heterogenitet analyse og følsomhedsanalyse blev også kritisk udført for at sikre den epidemiologiske troværdighed af denne meta-analyse. Vi fandt, at MDM2 SNP309 polymorfi blev forbundet med en øget CRC risiko blandt asiater (TG vs TT: OR = 1,197, 95% CI = 1,055-1,358, P = 0,005; GG + TG vs TT: OR = 1,246, 95 % CI = 1,106-1,404, P = 0,000), hvilket var i overensstemmelse med den tidligere offentliggjorte meta-analyse af Cao et al. [12].

P53 er den hyppigst muterede gen i humane tumorer [37]. I betragtning af den robuste virkning af p53 mutation i carcinogenese, er virkningen af ​​MDM2 SNP309 polymorfi på Li-Fraumeni syndrom blevet karakteriseret i adskillige undersøgelser [38,39]. Endvidere væsentlig højere risiko forbundet med GG genotype af MDM2 SNP309 polymorfi blandt p53 mutation-positive undergruppe er blevet fundet i lungekræft [40] og gastrisk cancer [41], der viser, at SNP309 G allel kunne accelerere tumordannelse og forårsage forekomsten af flere primære tumorer i en levetid for P53 mutationsbærere [9,38]. Derfor er det nødvendigt at indarbejde mutationen status af p53, når udforske virkningerne af MDM2 SNP309 på tumorer. Indtil videre, var der kun to undersøgelser om sammenhængen mellem MDM2 SNP309 polymorfi og CRC risiko i henhold til p53 mutation status i tilfælde rådighed for samlet analyse [27,28]. Imidlertid blev ingen signifikant forskel findes i de to p53 mutation status undergrupper, sandsynligvis på grund af den utilstrækkelige statistiske styrke. Yderligere funktionelle og molekylære epidemiologiske undersøgelser blev foreslået at udforske de fælles /interaktion effekter mellem funktionelle polymorfier i p53-MDM2-relaterede gener og p53 mutation status i CRC modtagelighed.

Når stratificeret efter etnicitet, den MDM2 SNP309 polymorfi præsenteret en risikofaktor for CRC i asiatiske og afrikanske befolkninger, men ikke i europæere. Faktisk kan det ikke være ualmindeligt, at samme polymorfi at spille forskellige roller i kræft modtagelighed blandt forskellige etniske befolkningsgrupper. I asiater og afrikanere, forskellene i genetiske baggrunde og det miljø, de boede i maj indflydelse associationen mellem MDM2 SNP309 polymorfi og CRC risiko. Hertil kommer, på grund af det begrænsede antal relevante undersøgelser blandt afrikanske befolkning i denne metaanalyse, den observerede positiv sammenhæng mellem MDM2 SNP309 polymorfi og CRC risiko afrikanere sandsynligvis at være forårsaget af chance, fordi studiet med små stikprøvestørrelser kan have utilstrækkelig statistisk styrke til at påvise en svag effekt eller kan have skabt en skøn svinget risiko. I øjeblikket er der kun én undersøgelse [34] på MDM2 SNP309 polymorfi og CRC risiko blandt afrikanske befolkning, og genotype fordelinger i kontrolgruppen populationen af ​​denne undersøgelse blev fraveget HWE. Derfor bør de positive resultater af den afrikanske befolkning fortolkes med forsigtighed.

Det syntes, at selektionsbias kunne have spillet en rolle, fordi genotypen fordeling af MDM2 SNP309 polymorfi blandt kontrolpersonerne adlød loven i HWE i fem undersøgelser [26,28,32,34,36]. Det er en udbredt opfattelse, at afvigelse fra HWE kan være som følge af genetiske årsager, herunder ikke-tilfældig parring, eller allelerne afspejler seneste mutationer, der ikke har nået ligevægt, samt metodiske årsager, herunder forudindtaget udvalg af emner fra befolkningen eller genotype fejl [42,43]. På grund af årsagerne til uligevægt, kan resultaterne af genetiske associationsstudier være falsk, hvis fordelingen af ​​genotyper i kontrolgrupperne ikke var i HWE [44,45]. Derfor gennemførte vi subgruppe analyse af HWE i kontrol. Når eksklusive undersøgelserne, der ikke var i HWE, resultaterne var vedholdende og robust, hvilket tyder på, at denne faktor sandsynligvis haft ringe effekt på de overordnede skøn.

tyder på, at østrogen-receptorer er ofte blevet påvist i kræftceller, hvilket indikerer at sex steroid kan spille en kritisk rolle i patogenesen af ​​cancere [46,47]. Desuden kan MDM2 fungere som en stærk bidragyder via P53-uafhængig vej under processen med østrogen-induceret celleproliferation [48]. MDM2 kan inducere ekspression af p65-underenheden af ​​NF-kB, som er et anti-apoptotisk faktor udtrykkes i neoplastiske celler [49]. Desuden SNP309 af MDM2 øger bindingsaffinitet for Sp1, en coaktivator af receptorer for flere hormoner, herunder østrogen. Det kunne potentielt påvirke hormon-afhængige regulering af MDM2 transkription og resultere i yderligere forhøjelse af MDM2 proteinniveauer [50,51]. Således kan den MDM2 SNP309 polymorfi accelerere carcinogenese af kolorektale væv i en kønsspecifik måde [52]. Derfor gennemførte vi subgruppe analyse efter køn. Der blev imidlertid ikke signifikante associationer fundet i både kvindelige og mandlige undergrupper for alle genetiske modeller i vores meta-analyse. Resultaterne skal fortolkes med forsigtighed på grund af de begrænsede antal af de oprindelige undersøgelser. Derfor er yderligere undersøgelser vedrørende lagdeling for køn er nødvendig for at øge strøm til foreningen estimering.

Heterogenitet er et potentielt problem ved fortolkning af resultaterne af en meta-analyse, og at finde kilderne til heterogenitet er en af ​​de mest vigtigste mål for meta-analyse [53].