PLoS ONE: Sekundær Primær Malignitet Risiko blandt patienter med spiserøret kræft i Taiwan: En landsdækkende populationsbaserede Study

Abstrakt

Baggrund

For at vurdere risikoen og steder af metachronous sekundære primære maligniteter ( SPM’er) blandt patienter med kræft i spiserøret.

Metoder

Nyligt diagnosticerede esophageal kræftpatienter mellem 1997 og 2011 blev rekrutteret. For at undgå overvågning bias, blev SPM’er der er udviklet inden for et år udelukket. Standardiserede incidens ratio (SIRS) af metachronous SPM’er i disse patienter blev beregnet ved at sammenligne den kræfttilfælde i den almindelige befolkning. Risikofaktorer for SPM udvikling, omfattede alder, køn, co-morbiditet og kræftrelaterede behandlinger, blev estimeret ved Cox proportionel risiko modeller.

Resultater

I løbet af undersøgelsen 15-årig periode, 870 SPM’er udviklet blandt 18,026 esophageal kræftpatienter, med en opfølgning på 27,056 personår. SIR for alle cancerformer var 3,53. Den SIR opfølgende periode ≥ 10 år var 3,56; 5-10 år, 3,14; og 1-5 år, 3,06. De kræft-SIR af hoved og hals (15,83), mave (3,30), lunge og mediastinum (2,10), nyre (2,24) og leukæmi (2,72), blev væsentligt forøget. Multivariat analyse viste, at alder ≥ 60 år (hazard ratio [HR] 0,74), at være mand (HR 1,46) og skrumpelever (HR 1,46) var uafhængige faktorer. Ifølge de behandlinger, større kirurgi (HR 1.24) øgede risikoen, men kemoterapi var næsten signifikant.

Konklusioner

Patienter med kræft i spiserøret var en øget risiko for at udvikle metachronous SPM’er. Den SIR fortsat høj i opfølgningen 10 år, så der kan være behov nøje overvågning for tidlig påvisning af SPM blandt disse esophageal kræftpatienter

Henvisning:. Chen S-C, Teng C-J, Hu Y-W, Yeh C-M, Hung M-H, Hu L-Y, et al. (2015) Sekundær Primær Malignitet Risk blandt patienter med spiserøret kræft i Taiwan: En landsdækkende Population-Based Study. PLoS ONE 10 (1): e0116384. doi: 10,1371 /journal.pone.0116384

Academic Redaktør: Anthony W.I. Lo, Queen Mary Hospital, HONG KONG

Modtaget: Maj 22, 2014; Accepteret: December 5, 2014; Udgivet: 30 Jan 2015

Copyright: © 2015 Chen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Denne undersøgelse er støttet af en bevilling fra Taipei Veterans General Hospital (V103B-022 og V103E10-001), og er delvist baseret på data fra National Health Forsikring Forskningsdatabase, leveret af Bureau of National Health Insurance, Department of Health, og forvaltes af National Health Research Institutes. Fortolkningen og konklusionerne heri ikke svarer til det Bureau of National Health Insurance, Institut for Sundhed eller nationale Health Research Institutes. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kræft i spiserøret, en af ​​de mest alvorlige maligniteter med dårlig overlevelse, har en høj forekomst i det sydlige Afrika og Østasien [1]. Pladecellecarcinom (SCC) er den mest almindelige histologiske formular (over 80%), og Taiwan, en af ​​de mest udbredte lande i Østasien, er stigende i SCC prævalens [2]. I vestlige lande, epidemiologi resultater viste en stigende tendens af adenocarcinom i den nederste tredjedel spiserøret [3], sandsynligvis på grund af en højere forekomst af de vigtigste risikofaktorer-fedme og Barretts øsofagus [4,5]. En højere global sundhedsudgifterne må forventes, at tegne en voksende verdensomspændende bekymring.

Med den forbedrede stråling planlægning og levering metoder og indførelsen af ​​neoadjuverende kemo- og stråleterapi, er den samlede 5-års overlevelsen steg til 40% [ ,,,0],6]. Spørgsmålet om sekundære primære maligniteter (SPM’er) efter en primær kræft i spiserøret opstod efterfølgende på grund af en længere overlevelse-levetid og mere aggressiv kemoterapi og strålebehandling.

To store kohortestudier har vist en øget standardiseret incidens ratio (SIR) af SPM i esophageal kræftpatienter [7,8], men en heterogent histologisk forfatning [9] og inkonsekvente tendenser histologiske typer i forskellige geografiske regioner [10] er af bekymring. Desuden kun få studier fokuseret på forholdet mellem behandling og SPM [11,12]. Hidtil har der ikke været nogen storstilet undersøgelse for at påvise stigningen i metachronous SPM’er i Asien. Derfor er det værd at udføre en landsdækkende populationsbaseret undersøgelse af dette spørgsmål.

Taiwan National Health Insurance Forskning Datasæt (NHIRD) er et landsdækkende befolkning datasæt leveres til sundhedsforskning. Alle maligniteter er registreret i henhold til en streng protokol i NHIRD er velegnede til analyse af SPM. NHIRD omfatter ikke kun patienternes alder og køn, men også fuldstændige oplysninger om co-morbiditet, og kræftrelaterede behandlinger såsom kirurgi, kemoterapi og strålebehandling.

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge risikoen for metachronous SPM i esophageal cancer patienter ved at sammenligne med den almindelige befolkning. Derudover har vi også undersøge virkningerne af behandling og co-morbiditet, som kan være potentielle prædisposition mod at udvikle SPM.

Metoder

Datakilder

Taiwan National Health Insurance (NHI) system, som begyndte i 1995, er en obligatorisk universel sygesikring program, der giver omfattende lægehjælp til alle beboerne i Taiwan, med en dækning på over 99% [13]. Det leverer lægebehandling for ambulant, stationær, nødsituation, dental, og traditionel kinesisk medicin tjenester, herunder receptpligtig medicin.

Denne aktuelle undersøgelse hentet data fra NHIRD databasen, som administreres af National Health Research Institute of Taiwan . Desuden NHI database over katastrofal sygdom (Registry of katastrofal sygdom) indeholder oplysninger om patienter med alvorlige sygdomme, og integrerer flere NHI databaser, såsom fordringer data, NHI tilmelding filer, og registreringsdatabasen for recepter. Alle maligniteter betragtes katastrofale sygdomme, og certificering af enhver malignitet kræver væv patologisk bevis for peer review. Alle NHI patientinformation er krypteret. Af denne grund, har den institutionelle gennemgang bestyrelse Taipei Veterans General Hospital undtaget vores undersøgelse fra fuld gennemgang (2013-10-002CE).

Undersøgelse Befolkning

Denne landsdækkende populationsbaseret kohorte studie, fra 1. januar 1997 til 31. december, 2011, hentet nydiagnosticeret esophageal kræft (ICD-9-CM 150) fra Justitskontoret af katastrofal sygdom. Patienter under 20 år på diagnosetidspunktet eller med forhenværende maligniteter blev udelukket. Disse patienter blev fulgt indtil forekomsten af ​​SPM, død, eller frafald fra NHI-programmet inden udgangen af ​​år 2011. Oplysninger om co-morbiditet og esophageal kræft behandlinger såsom større kirurgi (herunder samlede esophagectomy, esophagogastrectomy), blev stråling og kemoterapi indsamlet til yderligere analyse.

statistiske analyser

den vigtigste afhængige variabel var forekomsten af ​​SPM. Vi bruges SIR at bestemme risikoen for SPM i denne undersøgelse kohorte. SIR er defineret som det observerede antal cancerudvikling divideret med det forventede antal, der beregnes ved at multiplicere de patientnumre ved vores studie kohorte af cancer incidens i den almindelige befolkning i den tilsvarende gruppe. Hver gruppe blev stratificeret efter køn, kalenderår og alder i femte år af den tilsvarende stratum-bestemt person-tid periodiseres i den almindelige befolkning. Vi købte kræfttilfælde data blandt den almindelige befolkning fra Taiwan National Cancer Registry. De 95% konfidensintervaller (CIS) af SIR blev estimeret baseret på den antagelse af de observerede antal kræfttilfælde, der overholder en Poisson sandsynlighedsfordeling. Desuden har vi defineret SIR for undergrupper afhængigt af køn og alder. For at undgå overvågning bias, vi udførte en undergruppe analyse stratificeret af perioden for at udvikle SPM. Af samme grund har vi udelukket disse SPM’er der fandt sted inden for et år at beregne SIR for forskellige typer af kræft. Vi udførte en kumulativ incidens analyse til at estimere den kumulative risiko for SPM. Risikofaktorer for udvikling af SPM blandt esophageal kræftpatienter blev analyseret med anvendelse af univariate og multivariate Cox proportional hazards model. Variabler som alder, køn, co-morbiditet og kræftrelaterede behandlinger blev inkluderet i modellen, og p 0,1 i univariate model blev derefter sat ind i en Cox multivariable model

Data blev opnået og beregnes ved hjælp programmeringssproget Perl (version 5.12.2, Perl Foundation, Walnut, CA).. Microsofts SQL Server 2012 (Microsoft Corp., Redmond, WA), blev brugt til samkøring af data, bearbejdning, og prøveudtagning. I denne undersøgelse anvendte vi SAS 9.2 software (SAS Institute Inc., Cary, NC) og STATA statistisk software (version 11.0, StataCorp, College Station, TX) til statistiske analyser. En p-værdi 0.05 blev defineret som statistisk signifikans.

Resultater

Karakteristik af den undersøgte population

Vi identificerede 19,404 patienter med kræft i spiserøret i NHIRD katastrofal sygdom registreringsdatabasen. Af dem blev 188 patienter fejlklassificeres, fire patienter var under 20 år, 1.182 patienter havde forhenværende maligniteter før kræft i spiserøret, og fire patienter blev tabt for opfølgning efter diagnosen (fig. 1). Derfor er den endelige undersøgelse kohorte bestod af 18,026 patienter, herunder 16,675 (92,5%) mænd og 1.351 (7,5%) kvinder, med en gennemsnitsalder på 59 år ved diagnose (interkvartile range, 50-70 år) og en opfølgning af 27,056 personår. Kendetegnene for denne kohorte er vist i tabel 1.

Alle kræftformer

I løbet af observationsperioden, 870 SPM’er udvikles. For at sammenligne med den almindelige befolkning, patienter med kræft i spiserøret havde en signifikant øget risiko for overordnede SPM’er (SIR 3,53, 95% CI 3,30-3,77,

s

0,001), både hos mænd (SIR 3,63, 95 % CI, 3,39-3,89,

s

0,001) og kvinder (SIR 2,52, 95% CI, 1,90-3,28,

s

0,001). En subanalysis viser, at patienter i alderen 20-39 har en højeste SIR på 36,56 (95% CI 23,42-54,40). Undergruppe analyse baseret på opfølgningsperioden viste signifikant højere SIR af perioden 0-1 (SIR 4,17, 95% CI 3,78-4,60,

s

0,001), 1-5 (SIR 3,06, 95% CI 2,74-3,42,

s

0,001), 5-10 (SIR 3,14, 95% CI 2,59-3,77,

s

0,001) og ≥ 10 år (SIR 3,56, 95% CI 2,26-5,34,

s

0,001). Resultaterne er vist i tabel 2.

Specifikke cancertyper

For at fokusere på de metachronous SPM’er, vi udelukkede disse SPM’er udviklet inden et år efter diagnosen kræft i spiserøret. SIR var signifikant højere i kræft i hoved og hals (15,83, 95% CI 13,94-17,90), mave (3,30, 95% CI 2,24-4,69), lunge og mediastinum (2,10, 95% CI 1,56-2,77), nyrerne ( 2,24, 95% CI 1,03-4,26), samt i leukæmi (2,72, 95% CI 1,00-5,92). SIR for specifikke kræftformer er vist i detaljer i tabel 3. (Analyse herunder de SPM’er udviklet inden for et år er vist i S1 tabel) med en opfølgningsperiode på 5-10 år, blev øget SIR observeret blandt kræft i hovedet og hals (17,25, 95% CI 13,10-22,29), lunge og mediastinum (1,96, 95% CI 1,01-3,42), og mave (4,76, 95% CI 2,38-8,51). Med en follow-up tid på 10 år, de SIR forblev signifikant høj i kræft i hoved og hals (16,61, 95% CI 7,17-32,73), lunge og mediastinum (6,37, 95% CI 2,56-13,12). SIR for bestemte typer kræft ved forskellige opfølgende perioder er vist i tabel 4, og den kumulative incidens plot af SPM’er af hoved og hals, mave, lunge og mediastinum er vist i fig. 2. Vejviser

Predictive Faktorer for Sekundære primær malignitet

Vi beregnede den kumulative incidens og hazard ratio (HR) med en tidsafhængig kovariat i Cox regression model. Univariate Cox proportionel risiko analyse viste, at alder ≥ 60 år, at være mand, og har skrumpelever var signifikant associeret med udvikling af kræft. Multivariat analyse viste, at alder ≥ 60 år (HR 0,74, 95% CI 0,64-0,85,

s

0,001), at være mand (HR 1,46, 95% CI 1,11-1,93,

p

= 0,007), og bliver diagnosticeret med skrumpelever (HR 1,46, 95% CI 1,21-1,76,

s

0,001) forblev uafhængige prædiktorer for SPM udvikling. I analysen af ​​behandlinger af kræft i spiserøret, større operationer (HR 1,24, 95% CI 1,06-1,44,

s

= 0,006) var den selvstændig risikofaktor for senere SPM; kemoterapi og strålebehandling var ikke. Disse resultater er vist i tabel 5.

Diskussion

Dette er den største landsdækkende populationsbaseret kohortestudie i Asien til at bestemme SPM risiko blandt esophageal kræftpatienter. Vores vigtigste resultater kan nævnes: (1) risikoen for metachronous SPM blev væsentligt forøget, selv efter ti års opfølgning; (2) de SPM’er med en signifikant øget SIR inkluderet cancer i hoved og hals, mave, lunge og mediastinum, nyrer, og leukæmi; (3) de uafhængige risikofaktorer for SPM var at være mand, der har skrumpelever og have gennemgået en større operation.

SPM risiko efter en primær kræft i spiserøret er blevet sjældent rapporteret i store studier. Chuang et al. en øget risiko (SIR 1.34) af SPM blandt esophageal kræftpatienter i 13 populationsbaserede kræftregistre i forskellige lande [7]. Zhu et al. også rapporteret et lignende resultat (SIR 1.34) ved anvendelse af SEER datasæt, dog med ukendte histologiske typer [8]. I Asien Matsubara et al. fremlagde SIR af 2,98 i esophageal pladecellecarcinom patienter i Japan [14]. At SIR i Japan kohorten var mere end det dobbelte af den ikke-Asien kohorte kunne tilskrives forskellen i den histologiske spektrum i forskellige geografiske regioner. Men et mindre antal emner (kun 679 patienter), kombineret med et enkelt institut oplevelse, kan begrænse strømmen af ​​undersøgelsen analyse i Japan kohorte. Som bruger NHIRD i Taiwan, denne store kohorte studie, der viser en SIR på 3,53 tjener som en mere overbevisende og støttende rapport om den asiatiske region. Hertil kommer, med den fordel, at omfattende opfølgning, vores undersøgelse giver en betydeligt højere SIR i en endnu længere opfølgningsperiode (det betyder, 10 år) end studier af Chung [7] og Zhu [8] et al ., hvori opfølgningen var begrænset til 5-10 år.

de mest almindelige steder for SPM’er forbundet med kræft i spiserøret er de aerodigestive tract organer, såsom hoved og hals, lunger og maven [7,11,14,15], som blev forklaret af de kræftfremkaldende virkninger af tobak og alkohol på de øvrige dele af aerodigestive tarmkanalen samtidigt [16]. Vores undersøgelse understøtter dette koncept, og vi fandt, at SIR var signifikant høj i kræft i hoved og hals, lunge og mediastinum, selv med opfølgning på 10 år. Ledsaget med fig. 2, der viser den stigende kumulative incidens plot af disse kræftformer med langvarig opfølgning, det tyder på, at effekten af ​​feltet cancerization kan vare ved i lang tid.

Det er blevet rapporteret, at cancer i hoved og hals er den mest almindelige SPM efter en primær kræft i spiserøret. De SIR er særlig høj i Japan og i vores befolkning [14], i forhold til dem, de vestlige undersøgelser [7,8]. Dette kan skyldes de forskellige risikofaktorer mellem Øst og Vest. I Asien, pladecellekarcinom er den vigtigste form for kræft i spiserøret, og det er forbundet med alkoholforbrug og tobaksforbrug. [17] Hoved- og halskræft også deler den samme risikofaktor. [18,19]

Med hensyn til den efterfølgende lungekræft, kan det være vanskeligt at absolut udelukke muligheden for pulmonal metastase af kræft i spiserøret. Men med undtagelse af dem, lungekræft udviklet inden for et år, og overskuddet af risiko varede selv på ti år mere, vi anser chancen for partiskhed minimal.

Mavekræft er også et fælles SPM. Chuang et al. påvist, at esophageal adenocarcinom har en højere SIR af gastrisk cancer end esophageal pladecellecarcinom [7]. Alligevel esophageal pladecellecarcinom viser stadig, en signifikant forøget SIR af mavekræft i andre undersøgelser [8,14]. Udover deling af fælles risikofaktorer mellem spiserøret og gastrisk kræft, en anden forklaring er, at gastrisk kræft risiko stiger efter gastrektomi i esophageal kræftpatienter [20].

SIR af nyrekræft [7] og leukæmi [21] var også signifikant forøget, som observeret i tidligere undersøgelser. Den fælles risikofaktor mellem nyre og esophageal kræft er rygning [22]. På den anden side kan sekundær leukæmi være relateret til kemoterapi og strålebehandling [23]. Men sagsnumre begge kræftformer er små, så det er muligt, at foreningerne skyldes tilfældigheder.

I den multivariate analyse, vores undersøgelse viste, at skrumpelever var en uafhængig risikofaktor for SPM. Meget lidt data har vist en øget risiko for kræft hos patienter med skrumpelever [24]. Derudover diabetes angiveligt medfører en øget risiko for cancer [25]. Imidlertid blev diabetes ikke fundet at være en risikofaktor for SPM i esophageal kræftpatienter, der udgør vores kohorte.

Vores undersøgelse viser også, at større kirurgi (HR 1.24) øger risikoen for SPM, og kemoterapi ( HR 1,14, 95% CI 0,91-1,32) er næsten signifikant. De patienter, der fik kirurgi var yngre og havde tidligere stadier. De blev forventes at leve længere og måske har større chancer for at udvikle SPM’er. På den anden side, læger tendens til at udføre mere intensiv sygdomsundersøgelse i postoperationelle patienterne, hvis de mistænkes for at have en ny læsion, således flere SPM’er blev opdaget.

Generelt er kemoterapi og strålebehandling for at have cytotoksisk virkninger på andre organer og dermed øge sekventiel kræftrisiko. Vores undersøgelse viser, at kemoterapi er kun næsten signifikant, mens strålebehandling er ikke. Resultaterne var kontroversiel i tidligere undersøgelser. Matsubara et al. præsenteret at begge behandlinger ikke var korreleret med SPM [14], men Zhu et al. erklærede, at disse behandlinger kan øge risiko [8].

Denne retrospektivt studie har flere begrænsninger. Først havde vi ikke kender de histologiske typer af spiserøret kræft. Risikofaktorerne af hver type er ikke det samme, og disse faktorer kan være forbundet med SPM’er. Men for at pladecellecarcinom udgør ca. 95% af alle esophageal kræftformer i Taiwan [26], så det er rimeligt at antage, at vores kohorte ligner i denne henseende. For det andet kan den højere forekomst af SPM’er vedrører lukke overvågning eller misklassifikation. Det er velkendt, at kræft i spiserøret, hoved- og halscancer, og lungekræft udvikles ofte synkront [27]. Derudover kan tilbagevendende metastatiske tumorer i lungerne muligvis klassificeret som primær lunge pladecellecarcinom. Derfor har vi udelukket disse SPM’er diagnosticeret inden for et år. Desuden blev den kumulative incidens af SPM steg efter fem år. Resultatet blev mindre sandsynligt relateret til misklassifikation og tæt overvågning. Endelig kunne ikke analyseres flere potentielle konfoundere, herunder fedme, tobak og alkohol brug, genetisk ændring og familie malignitet historie.

Som konklusion, viser vi, at risikoen for metachronous SPM øges betydeligt blandt esophageal kræftpatienter. Med opfølgning varer mere end 10 år, SIR var stadig høj. Derfor, efter de første standard fem års overvågning, længere monitorering kan overvejes til tidlig påvisning af SPM, især kræft i hoved og hals, lunge og mediastinum.

Støtte Information

S1 Table. Standardiserede incidens ratio (SIRS) for specifikke typer kræft hos patienter med kræft i spiserøret

SIR, standardiseret incidens ratio.; CI, konfidensinterval; N /A, ikke anvendelig

doi: 10,1371 /journal.pone.0116384.s001

(DOC)