PLoS ONE: methylmalonsyre og Homocystein som indikatorer for vitamin B-12 mangel i Cancer

Abstrakt

Baggrund /Formål

Normal eller høje serum vitamin B-12 niveauer kan undertiden ses i en B-12 mangel tilstand, og kan derfor være misvisende. Høje niveauer af Methymalonic Acid (MMA) og Homocystein (HC) er blevet identificeret som bedre indikatorer af B-12-mangel end B-12 niveau selv faktiske serum. Vi evaluerede forekomsten af ​​vitamin B-12-mangel ved anvendelse af passende cut-off niveauer af vitamin B-12, MMA og HC, og bestemmes forholdet mellem serumniveauer af vitamin B-12, MMA og HC i kræft.

Metoder

Dette er en tværsnitsundersøgelse ved hjælp af en fortløbende tilfælde serie af 316 kræftpatienter først ses på kræftbehandlingen Centers of America

® (CTCA) på Midwestern Regional Medical center fra april 2014 og juni 2014 . Alle patienter blev vurderet ved baseline for vitamin B-12 (pg /ml), MMA (nmol /l) og HC (pmol /L) niveauer. I overensstemmelse med tidligere offentliggjorte forskning, blev følgende cut-offs bruges til at definere vitamin B-12-mangel: 300 pg /mL for vitamin B-12, 260 nmol /l for MMA og 12 pmol /L for HC. Forholdet mellem B-12, MMA og HC blev vurderet ved anvendelse Spearmans rho korrelationskoefficient og krydstabulering analyse. Receiver Operating Karakteristiske (ROC) kurver blev estimeret ved hjælp af ikke-parametrisk metode til yderligere at evaluere den diagnostiske nøjagtighed vitamin B-12 ved hjælp Fedosov kvotienten som “gold standard”.

Resultater

Mean alder ved præsentationen var 52,5 år. 134 (42,4%) patienter var mænd, mens 182 (57,6%) var kvinder. Median vitamin B-12, MMA og HC niveauer var 582,5 pg /ml, 146,5 nmol /l og 8,4 mmol /l hhv. Af 316 patienter, 28 (8,9%) var vitamin B-12 deficient baseret på vitamin B-12 ( 300pg /ml), 34 (10,8%) var mangelfulde baseret på MMA ( 260 nmol /l), mens 55 ( 17,4%) var mangelfulde baseret på HC ( 12 pmol /L). Korrelation analyse afslørede en signifikant svag negativ korrelation mellem vitamin B-12 og MMA (rho = -0,22) samt B-12 og HC (rho = -0,35). ROC kurver foreslog MMA at have den bedste diskriminerende magt til at forudsige B-12-mangel.

Konklusion

Vitamin B-12 er dårligt korreleret med MMA og HC i kræft. Brug serum vitamin B-12 alene at vurdere B-12 status i kræft kan undlade at identificere dem med funktionel mangel. En grundig klinisk vurdering er vigtigt at identificere patienter, der kan have risikofaktorer og /eller symptomer på mangel. Disse patienter bør have ekstra test af MMA og HC uanset deres B-12 niveauer

Henvisning:. Vashi P, Edwin P, Popiel B, Lammersfeld C, Gupta D (2016) methylmalonsyre og Homocystein som indikatorer for vitamin B-12 mangel i Cancer. PLoS ONE 11 (1): e0147843. doi: 10,1371 /journal.pone.0147843

Redaktør: Shantanu Sengupta, CSIR-INSTITUT GENOMFORSKNING og integrerende biologi, INDIEN

Modtaget: 10. juli 2015; Accepteret: 8. januar 2016 Udgivet: 25 januar 2016

Copyright: © 2016 Vashi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. På grund af etiske og juridiske begrænsninger, kan forfatterne ikke gøre de minimale datasæt offentligt tilgængelige. En kopi af de-identificerede datasæt ligger til grund for analyserne er rapporteret i dette papir vil være tilgængelig for alle interesserede forskere efter anmodning til den tilsvarende forfatter, [email protected]

Finansiering:. Forfatterne modtog ingen specifik midler til dette arbejde

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

vitamin B-12 er et vandopløseligt vitamin. De vigtigste kilder til vitamin B-12 er animalske fødevarer, herunder kød og mejeriprodukter, samt fødevarer beriget med vitamin. Vitamin B-12 spiller en rolle i neurologisk funktion og er nødvendig for at opretholde nerve hylstre samt funktion i nervesystemet [1]. I mangel af tilstrækkelig vitamin B-12, kan nerverne blive beskadiget og nerve funktion kompromitteret. Mangel er forbundet med megaloblastisk anæmi og adskillige neurologiske manifestationer såsom paræstesier, perifer neuropati, og demyelinering af de corticospinal kolonner til fordøjelsesorganer og dorsale [1; 2].

Mangel på vitamin B-12 kan stamme fra ernæringsmæssige faktorer, malabsorption og andre gastrointestinale (GI) forårsager [3]. De ældre og alkoholikere er tilbøjelige til mangel på grund af dårlig oral indtagelse. Desuden kan strenge veganere være i fare, hvis de ikke indtager berigede fødevarer eller en alternativ kilde til næringsstoffer. Malabsorption kan opstå værdiforringelse i mavesyresekretion, herunder gastrektomi samt enteritis og resektion af ileum. Medicin, herunder protonpumpehæmmere, H2-receptor antagonister og biguanider (metformin) kan også bidrage til malabsorption og mangel [1]. Endelig er vitamin B-12 mangel hos patienter med perniciøs anæmi på grund af mangel på intrinsic factor i maven.

Cancer patienter er også sårbare over for vitamin B-12 mangel på grund af dårlig oral indtagelse, malabsorption, GI operationer, medicin og enteritis. Vitamin B-12-mangel hos cancerpatienter er blevet identificeret som en prædisponerende tilstand, der kan øge risikoen for at udvikle kemoterapi-induceret perifer neuropati (CIPN) [4]. CIPN er en af ​​de mest almindelige ikke-hæmatologiske uønskede virkninger af mange kemoterapi såsom taxaner, platinforbindelser, vinca-alkaloider, proteasominhibitorer og 5-fluoruracil [2; 4-6]. CIPN kan være dosisbegrænsende, og væsentligt påvirke livskvaliteten, fordi det kan fortsætte og endda værre efter afslutningen af ​​kemoterapien. Vitamin B-12 mangel kan også udvikle under kemoterapi administration og kan potentielt prædisponere patienterne til at udvikle CIPN [2]. Desuden kan de neurotoksiske virkninger af kemoterapi blive forstærket af en allerede eksisterende vitamin B-12 mangel. Derfor kan diagnosticere vitamin B-12-mangel tidligt i naturlige historie af kræft hjælpe med at identificere patienter, der har en større sandsynlighed for efterfølgende at udvikle CIPN.

Men vitamin B-12 mangel kan være vanskelig at diagnosticere. Diagnose er typisk baseret på måling af serum vitamin B-12 niveauer (sædvanligvis mindre end 200 pg /ml), men omkring 50 procent af patienter med subklinisk sygdom har normale vitamin B-12 niveauer [1, 3]. Endvidere kan forhøjede serumniveauer af vitamin B-12 ledsages af tegn på mangel så godt, hvilket antyder en funktionel mangel defekter i vævsoptagelse og virkning af vitamin B-12 på det cellulære niveau. Unormalt høje serum vitamin B-12 niveauer kan være forårsaget af solide kræftformer, hæmatologiske maligniteter, lever og nyresygdomme. På grund af manglen på en klar sammenhæng mellem serum vitamin B-12 og dens mangel, er det blevet foreslået, at funktionel vitamin B-12 mangel kan forekomme i alle serumniveau [7; 8]. Som følge heraf er der behov for mere følsomme metoder til screening for vitamin B-12 mangel. En sådan fremgangsmåde anvender måling af metabolitter, der akkumulerer som følge af vitamin B-12 mangel.

Der er to enzymatiske reaktioner, der er afhængige af vitamin B-12. Vitamin B-12 er påkrævet for methylmalonsyre (MMA), der skal omdannes til succinyl-CoA, og i kombination med folinsyre, for homocystein (HC), der skal omdannes til methionin [9]. Derfor MMA er klart mere specifik for vitamin B-12 mangel sammenlignet med HC. En mangel på vitamin B-12 ved vævsniveau kan føre til forøgelse af både MMA og HC [1], selv når serum vitamin B-12 koncentrationer er inden referenceværdierne. Forhøjet MMA og HC niveau sammen har vist sig at være 99,8% følsomme til diagnosticering funktionel vitamin B-12 mangel [10], der er defineret som forhøjede MMA og HC-niveauer trods normal vitamin B-12 niveauer hos asymptomatiske individer [11-13] . Derfor bruger serum vitamin B-12 test alene kan under-diagnosticere mangel på dette vitamin.

MMA og HC er blevet identificeret som tidlige markører for vitamin B-12-mangel i forskellige fag som befolkningen [14 ], ældre [15-17], asiatiske indianere [18], spædbørn [19], gravide kvinder [20], sunde kvinder [21], type 2-diabetes [22], fenylketonuri [13] og nyreinsufficiens [12], dog er der ikke undersøgelser indtil dato evalueret de indbyrdes forhold mellem vitamin B-12, MMA og HC i kræftpatienter. I ikke-kræft betingelser, er vitamin B-12 test normalt gøres i stærkt mistænkelige kliniske forhold som megaloblastisk anæmi, uforklarlige neuropati og atrofisk gastritis med eller uden perniciøs anæmi. Desværre, anæmi og en form for neuropati er meget almindelige hos patienter med solide tumorer og det er således vanskeligt at mistænkte vitamin B-12 mangel hos disse patienter. Derfor formålet med den foreliggende undersøgelse var at bestemme følgende i en kohorte af cancerpatienter behandlet ved en tertiær pleje cancer center: 1) forekomsten af ​​vitamin B-12 mangel anvendelse af passende cut-off niveauer af vitamin B-12, MMA og HC; 2) forholdet mellem serum vitamin B-12, MMA og HC.

Metoder

Study Design og Patient Befolkning

Dette er en tværsnitsundersøgelse ved hjælp af en fortløbende sag serie af 316 kræftpatienter først ses på kræftbehandlingen Centers of America

® (CTCA) på Midwestern Regional Medical center fra april 2014 og juni 2014 Alle voksne kræftpatienter kommer til CTCA til behandling i løbet af undersøgelsen tre-måneders periode blev anset støtteberettiget uanset alder, køn, kræftdiagnose eller andre kliniske eller demografiske kendetegn. eneste kriterium Optagelsen var en diagnose af kræft hos patienter på over 18 år. Der var ingen udelukkelseskriterier. Vi inkluderede en fortløbende tilfælde række patienter for at undgå ikke-respons og minimere sandsynligheden for selektionsbias. Alle kvalificerede patienter blev identificeret fra hospitalets tumor registreringsdatabasen.

Denne undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Board (IRB) ved kræftbehandling Centers of America

®. Behovet for informeret samtykke blev givet afkald af IRB fordi der ikke var nogen direkte patientkontakt i denne undersøgelse. Denne undersøgelse omfattede indsamling af eksisterende data fra patientjournaler på en sådan måde, at personer ikke kan identificeres direkte eller via identifikatorer knyttet til de emner. Patientjournaler /oplysninger blev anonymiseret og de-identificeret før analyse.

biokemiske metoder

Serum vitamin B-12 niveauer blev målt ved hjælp af ARCHITECT B-12-analysen er en to-trins assay med en automatiseret prøve forbehandling, til bestemmelse af tilstedeværelsen af ​​B-12 i humant serum under anvendelse af kemiluminescens mikropartikel immunoassay teknologi med fleksible assayprotokoller, benævnt Chemiflex. MMA blev målt ved anvendelse væskekromatografi /tandem-massespektrometri (LC /MS-MS). HC blev bestemt ved anvendelse af Dimension Vista

® System, hvor bundet homocystein i prøven reduceres til fri homocystein ved indvirkning af dithiothreitol, og derefter omdannet enzymatisk til S-adenosylhomocystein (SAH).

Conjugated S- adenosylcysteine ​​(SAC), tilsættes ved starten af ​​reaktionen, konkurrerer med SAH i prøven til limning af anti-SAH antistoffer bundet til polystyrenpartikler. I nærvær af SAH, der enten ingen aggregering eller en svag aggregering af partikler. I mangel af SAH i prøven, at aggregere polystyrenpartikler af det konjugerede SAC forekommer. Jo højere SAH indholdet af reaktionsblandingen, jo mindre det spredte lys. B-12, blev MMA og HC bestemmes samtidig i hver patient.

Statistisk analyse

Udlodning af vitamin B-12, MMA og HC blev vurderet for normalitet ved hjælp af en kombination af Shapiro-Wilk test , histogram og normal QQ plot. På grund af meget skæve fordelinger for alle, var ikke-parametrisk Mann-Whitney og Kruskal-Wallis test, der anvendes til sammenligning af disse parametre på tværs af forskellige patientgrupper som passende. Sammenhængen mellem vitamin B-12, blev MMA og HC evalueres ved hjælp af Spearmans rho korrelationskoefficient i den samlede befolkning samt stratificeret af visse kliniske og demografiske karakteristika. Vitamin B-12, MMA og HC blev også analyseret som kategoriske variable. I overensstemmelse med tidligere offentliggjorte forskning, blev følgende cut-offs bruges til at definere vitamin B-12-mangel: 300 pg /mL for vitamin B-12, 260 nmol /l for MMA og 12 pmol /L for HC [8; 14]. Relationerne mellem disse kategoriske vitamin B-12, blev MMA og HC variabler evalueret ved brug af chi-square test

Receiver Operating Karakteristiske (ROC) kurver blev estimeret ved hjælp af ikke-parametrisk metode [23; 24]. Til yderligere at evaluere den diagnostiske nøjagtighed vitamin B-12. Vi anvendte en kombineret indikator for vitamin B-12 status (CB12) som “guldstandard” for ROC-analyse. CB12 er en ny tilgang valideret af Fedosov et al. der kombinerer fire B-12 biomarkører [B-12, MMA, HC og holotranscobalamin (holoTC)] i en kombineret markør (CB12) for at øge præcisionen af ​​diagnosen [25; 26]. CB12 kan også beregnes, når der mangler en eller to biomarkører, som beskrevet i undersøgelsen fra Fedosov et al. [25]. I vores undersøgelse holoTC data var ikke tilgængelige, og derfor beregning af CB12 blev udført under anvendelse B-12, MMA og HC. I overensstemmelse med tidligere forskning på dette område, en CB12 værdi på -0.5 Punkt blev anvendt til at indikere vitamin B-12 mangel [25; 26]. Arealet under kurven (AUC) blev beregnet til at bestemme nøjagtigheden af ​​serum vitamin B-12 til at forudsige CB12. Jo længere kurven ligger over referencelinjen, jo mere nøjagtig test. Koordinaterne til kurven blev undersøgt inden for hele spektret af potentielle vitamin B-12 afskæringsværdier i et forsøg på at vælge en optimal cut-off, som korrekt afbalanceret behov sensitivitet og specificitet. Da mindre værdier af vitamin B-12 menes at indikere forværring af mangel, blev sensitivitet defineres som andelen af ​​B-12-mangel patienter (som defineret af CB12 værdier -0,5) med vitamin B-12 resultater mindre end cut- off (dvs. ægte positive). Tilsvarende specificitet blev defineret som den andel af B-12 tilstrækkelige patienter (som defineret af CB12 værdier = -0,5) med vitamin B-12 resultater større end lig med cut-off (dvs. sande negative). Med henblik på ROC analyse, patienter med øget serumkreatinin ( 1,2 mg /dl), patienter, der var underernærede og patienter med estimeret glomerulær filtrationshastighed (EGFR) 60 ml /min /1,73 m

2 blev udelukket fra ROC-analyser for at reducere potentiel forvirrende ved eGFR. eGFR blev beregnet i henhold til den kronisk nyresygdom epidemiologi samarbejde (CKD-EPI) formel [27].

prøve størrelse beregninger ingen formelle blev udført for denne analyse. Alle data blev analyseret under anvendelse IBM SPSS-version 23.0 (IBM, Armonk, NY, USA). Alle analyser blev to-halet, og en forskel blev anset for at være statistisk signifikant, hvis p-værdien var = 0,05.

Resultater

Patient Kendetegn

I alt 316 patienter voksne kræftpatienter kom til vores institution fra april 2014 og juni 2014 Alle af dem blev undersøgt for støtteberettigelse og fundet støtteberettiget. Som følge heraf blev alle 316 patienter inkluderet i analysen uden patientens udelukkelser på noget tidspunkt. Tabel 1 viser de grundlæggende karakteristika for vores patienter. Størstedelen af ​​patienterne blev nydiagnosticeret (71,5%), ikke-diabetiske (85,4%), velnærede (77,5%), måtte den normale serumkreatinin (94,3%) og normal eGFR (93%). De mest almindelige kræftformer var bryst (24,7%), kolorektal (17,4%), lunge (14,2%), prostata (7,9%) og bugspytkirtel (6,6%).

Fordeling af vitamin B-12 , MMA og HC

Median serum vitamin B-12, MMA og HC niveauer var 582,5 pg /ml, 146,5 nmol /l og 8,4 mmol /l hhv. Tabel 2 giver fordelingen af ​​vitamin B-12, MMA og HC niveauer på tværs af forskellige kategorier af kliniske og demografiske karakteristika. Hannerne havde betydeligt værre niveauer (lavere vitamin B-12 og højere MMA og HC) for alle 3 parametre i forhold til kvinder. Tilsvarende patienter med forhøjet serumkreatinin og lav eGFR havde betydeligt værre niveauer for alle 3 parametre sammenlignet med dem med normal nyrefunktion. Underernærede patienter havde signifikant dårligere MMA og HC niveau sammenlignet med velnærede patienter. Patienter over 54 år (median) havde signifikant dårligere MMA og HC niveauer sammenlignet med patienter yngre end 54 år. Endelig patienter med colorectal, prostata og pancreascancer havde betydeligt værre niveauer for alle 3 parametre i forhold til dem med bryst- og lungekræft.

Af 316 patienter, 5 (1,6%) var vitamin B-12 mangelfuld baseret på serum vitamin B-12 200 pg /ml, 28 (8,9%) var vitamin B-12 mangel baseret på serum vitamin B-12 niveauer 300pg /ml, 34 (10,8%) var mangelfuld baseret på serum MMA-niveauer 260 nmol /L, mens 55 (17,4%) var mangelfuld baseret på serum HC niveauer 12 pmol /L. Det er klart, under anvendelse MMA og HC som indikatorer for vitamin B-12 mangel førte til et større antal personer, der karakteriseres som vitamin B-12 deficient.

Relationer mellem vitamin B-12, MMA og HC

tabel 3 viser den Spearmans rho korrelationsanalyse mellem vitamin B-12, MMA og HC i hele patientpopulation samt stratificeret på tværs af alder, køn og serumkreatinin. Korrelation analyse viste en signifikant svag negativ sammenhæng mellem vitamin B-12 og MMA (rho = -0,22) samt B-12 og HC (rho = -0,35) i den samlede befolkning. Hos mænd, blev ingen sammenhæng fundet mellem vitamin B-12 og MMA, mens hos kvinder, korrelationerne mellem parametrene lignede dem observeret i den samlede befolkning. Hos patienter 54 år, blev ingen sammenhæng fundet mellem vitamin B-12 og MMA, mens patienter = 54 år, en signifikant moderat negativ korrelation blev fundet mellem vitamin B-12 og HC (rho = -0,49). Hos patienter med normal kreatinin niveauer, korrelationerne svarede til dem observeret i den samlede befolkning, mens det i patienter med høje kreatinin niveauer, blev en signifikant moderat negativ korrelation fundet mellem vitamin B-12 og MMA (rho = -0,47). Når stratificeret efter kræft type, de eneste signifikante korrelationer var dem mellem vitamin B-12 og MMA (rho = -0,26) i brystkræft, samt vitamin B-12 og MMA (rho = -0,43) og vitamin B-12 og HC (rho = -0,57) i kolorektal cancer.

tabel 4 giver en krydstabulering analyse mellem vitamin B-12 og MMA samt vitamin B-12 og HC ved hjælp af alle 3 parametre som kategorisk variabler. Af 288 patienter med “tilstrækkelig” ( = 300 pg /ml) vitamin B-12 niveauer, 27 (9,4%) havde høje MMA niveauer, 45 (15,6%) havde store HC niveauer, 63 (21,9%) havde enten høj MMA eller høje HC niveauer, mens 9 (3,1%) havde høje niveauer af både MMA og HC tyder på en vitamin B-12 mangel tilstand. Disse resultater antyder, at anvendelse af vitamin B-12 som det eneste kriterium for vurderingen B-12 mangel kan føre til betydelig underudnyttelse diagnose. Tilføjelse MMA og HC til panelet test kan identificere et større antal personer med potentiel B-12-mangel.

EGFR af patienter med tilstrækkelig vitamin B-12 niveauer, men højt MMA-niveauer (n = 27 ) blev undersøgt for at bestemme, om lav eGFR ( 60 ml /min /1,73 m

2) kunne have ført til en højde af MMA-niveauer. Kun 5 ud af 27 patienter havde lav eGFR tyder på, at høje MMA-niveauer i størstedelen af ​​disse tilsyneladende normale B-12 patienter var mest sandsynligt på grund af underliggende vitamin B-12 mangel. Ligeledes af 45 patienter med tilstrækkelig vitamin B-12 niveauer, men høje HC niveauer, kun 10 havde lav EGFR igen peger på potentielle rolle af vitamin B-12-mangel i forårsager HC elevation.

Diagnostisk nøjagtighed Serum vitamin B-12, MMA og HC i forudsigelse CB12

figur 1 viser ROC kurver for vitamin B-12, MMA og HC forudsige vitamin B-12-mangel er defineret som en CB12 værdi på -0.5 Point. Prøven størrelse til rådighed for ROC analyser var 223 efter at udelukke patienter med høj serumkreatinin ( 1,2 mg /dl), underernærede patienter og patienter med lav eGFR ( 60 ml /min /1,73 m

2). AUC for B-12, MMA og HC i forudsigelse CB12 var 0,83, 0,98 og 0,85 hhv. AUC for MMA var statistisk signifikant større end for B-12 (p = 0,02). Ingen andre parvise sammenligninger var signifikant forskellige fra hinanden. A B-12 cut-off niveau på 385 pg /mL billede 86% følsomhed og 80% specificitet til påvisning af B-12-mangel. En MMA skæringsniveau af 413,5 nmol /l billede 86% følsomhed og 99% specificitet til påvisning af B-12-mangel. Endelig en HC cut-off niveau på 15,5 mmol /l forudsat 71% sensitivitet og 95% specificitet til at detektere B-12-mangel.

Diskussion

En tidlig diagnose af vitamin B -12 mangel er afgørende kræftpatienter risiko for at udvikle CIPN fordi neurologiske skader kunne være uoprettelige og muligvis forebygges ved vitamin B-12 substitution. Der er ikke nogen godt accepteret “gold standard” for bekræftelse vitamin B-12-mangel, og de metoder til vurdering vitamin B-12 status falder bredt i to kategorier. I den ene er vitamin B-12 måles direkte i blodet og i den anden, metabolitter, der akkumulerer som følge af vitamin B-12 mangler måles [8; 28]

Måling af serum vitamin B. -12 koncentrationen har været grundpillen til vurdering mistanke om vitamin B-12-mangel, især når de tilgængelige ressourcer er begrænsede. Der er imidlertid store begrænsninger med denne fremgangsmåde. Serum vitamin B-12 koncentrationer ændres direkte af koncentrationerne af de bindende proteiner. Falskt forhøjede værdier er forårsaget af myeloproliferative lidelser mens falsk lave værdier kan ses med folatmangel, graviditet, myelomatose og transcobalamin mangler [9]. Som et resultat, nogle grupper erkender nu CB12 som “gold standard” for at diagnosticere vitamin B-12 mangel [25; 26]. Som beskrevet tidligere, CB12 er en ny tilgang udviklet og valideret af Fedosov et al. der kombinerer fire B-12 biomarkører [B-12, MMA, HC og holotranscobalamin (holoTC)] i én samlet foranstaltning derved forbedre præcisionen af ​​B-12-mangel diagnose.

I vores aktuelle undersøgelse, vi evaluerede forholdet mellem serumniveauer af vitamin B-12 med serum MMA og HC i cancer. Der er 2 vigtigste resultater af vores undersøgelse. Først, forekomsten af ​​vitamin B-12 mangel i cancer er en funktion af de anvendes til at diagnosticere det sammen med deres tilsvarende cut-offs tests. Hvis vitamin B-12-mangel er defineret som serum B-12 niveauer 200 pg /ml, den prævalens på mangel var 1,6%. Ved hjælp af en B-12 cut-off punkt 300 pg /mL for subklinisk mangel [8], den prævalens var 8,9%. Endelig hjælp MMA og HC niveauer, de respektive prævalens var 10,8% og 17,4%. Disse resultater tyder på, at brug af vitamin B-12 test alene kan føre til en under-diagnose af problemet med op til 16%. Den drastiske virkning, som forskellige cut-off selektion kan have på diagnosticering af vitamin B-12 mangel er tidligere blevet rapporteret i litteraturen [14; 29].

Den anden væsentlige resultater af vores undersøgelse er det svage forening af vitamin B-12 med MMA og HC i cancer. Der var 27 patienter (8,5% af den samlede prøve), som blev klassificeret som vitamin B-12 deficient af MMA men vitamin B-12 er tilstrækkelig under anvendelse af en B-12 cut-off på 300 pg /mL. Anvendelse af serum MMA sammenholdt med serum vitamin B-12 ville have ført til karakteriseringen af ​​disse patienter som B-12 deficient resulterende i en samlet B-12 mangel prævalens på 17,4% (versus 8,9% fra at bruge B-12 alene). Denne gruppe af 27 patienter i vores undersøgelse afspejler den overlegne følsomhed MMA sammenlignet med vitamin B-12 i mild vitamin B-12 mangel. Dette resultat blev yderligere bekræftet af den iagttagelse, at MMA demonstreret den bedste diagnostiske nøjagtighed forudsige B-12-mangel hjælp CB12 som “gold standard”.

Valget af tærskelværdien vitamin B-12 koncentration for at udløse føl- up er kontroversiel. Hvis den nedre cut-off på 200 pg /ml, ville flere patienter med øget MMA og HC blive savnet. Såfremt der anvendes andre højere værdier, såsom 500 pg /ml, ville de fleste af de patienter, der har vitamin B-12 test kræver opfølgende MMA eller HC tests [9]. I betragtning af, at de enkelte tests mangler nok sensitivitet og specificitet, anbefaler vi, at teste strategier for vitamin B-12 mangel omfatte B-12, MMA og HC niveauer anvendes i kombination hos patienter, der mistænkes for at have risikofaktorer for vitamin B-12-mangel samt i patienter, hvor der ikke kan nås en endelig diagnose af vitamin B-12-mangel. Anbefaling serum MMA som en rutinemæssig test i alle kræftpatienter til at diagnosticere vitamin B-12-mangel bør udskydes til et punkt, indtil mere prisbillige metoder til sin vilje bliver tilgængelige.

Man skal dog forsigtig i fortolkning af resultaterne af disse tests på baggrund af patienternes kliniske historie, fysisk undersøgelse og tilstedeværelsen af ​​andre co-morbiditet. Dette skyldes forhøjede plasmakoncentrationer af MMA eller HC kan findes hos patienter med diabetes og renal dysfunktion [22]. Andre årsager, der kan forårsage udvidelse af MMA er tilstande af dehydrering, arvet methylmalonsyresænkende aciduri, og små-tarm tilgroning med bakterier der producerer store mængder af propionsyre, forløberen for MMA [30]. Andre betingelser, som kan forårsage forhøjelser af HC er folatmangel, hypothyroidisme, vitamin B-6-mangel, proliferative lidelser og reaktion på visse lægemidler [30]. Når disse confounding årsager kan udelukkes, kan elevation af plasma MMA eller HC giver en følsom indikation af vitamin B-12-mangel [8].

Denne undersøgelse understreger vigtigheden af ​​test for MMA og HC hos patienter med solide tumorer. Afsløring og behandling subklinisk vitamin B-12-mangel, især hos patienter, der er tilbøjelige til at modtage neurotoksiske kemoterapeutiske lægemidler kan reducere forekomsten af ​​CIPN og tillade os at bruge disse stoffer for en længere periode. Fremtidige prospektive randomiserede undersøgelser skal evaluere effekten af ​​vitamin B-12 tilskud til at reducere forekomsten af ​​CIPN hos patienter i behandling neurotoksiske stoffer. Objektiv vurdering ved hjælp nerveledningsundersøgelser vil være nødvendigt at bevise denne hypotese.

kan kun skønnes Den nøjagtige byrde af vitamin B-12-mangel i kræft, når der er opnået enighed om de passende cut-offs, der skal bruges til forskellige biomarkører for vitamin B-12 mangel. Dette er et vigtigt område for efterforskning for fremtidige undersøgelser. Der er også behov prospektive kliniske studier for at undersøge virkningen af ​​vitamin B-12 tilskud på disse biomarkører samt kliniske resultater, såsom tumor respons, overlevelse og livskvalitet i store kræft patientpopulationer.

Der er nogle begrænsninger af denne undersøgelse, som kræver omhyggelig kvittering. Den vigtigste begrænsning er det tværsnit design, som ikke kan etablere kausalitet mellem de forskellige biomarkører evalueret i undersøgelsen. Ingen beregning formelle stikprøvestørrelse blev gennemført, før de gennemfører denne undersøgelse. Vi havde ikke oplysninger om folat status af vores patienter. Der er ikke enighed i litteraturen om passende cut-offs, der skal bruges til at vurdere vitamin B-12, er MMA og HC status, og denne undersøgelse ikke bidrage til at løse denne kløft. I betragtning af at et flertal af vores patienter var nydiagnosticeret, ikke-diabetiske, velnærede med normal nyrefunktion, kan resultaterne af denne undersøgelse ikke være generaliseres til patienter med tilbagevendende kræft herunder dem med ekstra co-morbiditet, såsom diabetes og nedsat nyrefunktionen. Mens studier i disse yderligere patientpopulationer er berettiget, har vi ingen grund til at tro, at de observerede blandt B-12 korrelationer, ville MMA og HC være væsentligt anderledes i disse populationer.

Styrkerne af denne undersøgelse er, at alle indikatorer blev testet på alle patienter uden manglende data, og prøven størrelse var stor nok til at give tilstrækkelig strøm til korrelation og ROC-analyse. Adskillige forstyrrende variabler som alder, køn, nyrefunktion og ernæringstilstand blev taget i betragtning, mens analysere forholdet mellem forskellige vitamin B-12 indikatorer. Ved at bruge en fortløbende tilfælde serie af alle egnede patienter ses på vores institution i en bestemt tidsperiode, minimeret vi muligheden for selektionsbias i vores undersøgelse. Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse for at rapportere om associering af serum vitamin B-12 med serum MMA og HC i et stort udsnit af kræftpatienter.

Konklusion

I konklusion, at bruge serum vitamin B-12 alene at vurdere B-12 status i kræft kan undlade at identificere dem med funktionel mangel. En grundig klinisk vurdering er vigtigt at identificere patienter, der kan have risikofaktorer og /eller symptomer på mangel. Disse patienter bør have ekstra test af MMA og HC uanset deres B-12 niveauer.

Tak

Vi vil gerne takke alle vores patienter og deres familier.