PLoS ONE: Endoskopisk Tumor Længden skal være Reincluded i spiserøret Kræft Iscenesættelse System: Analyser af 662 Fortløbende Patients

Abstrakt

Kræft i spiserøret repræsenterer 6

th årsag til kræft dødelighed i verden. Nye behandlinger førte til resultatet forbedringer, men patient udvælgelse og prognostisk lagdeling er et kritisk aspekt for at få maksimalt udbytte af behandlinger. I dag er patienterne stratificeret i 9 prognostiske grupper, ifølge en iscenesættelse system udviklet af amerikanske Blandede kræft. For nylig, forsøger at bedre vælge patienter med kurere muligheder flere forfattere tages op på ny tumor længde som en værdifuld prognostisk parameter. Specifikt kan endoskopisk tumorlængde let måles med en esophageal endoskopi og, hvis dens anvendelighed i esophageal cancer staging påvises, kan det udgøre en simpel metode til identifikation højrisikopatienter og en nem-at-opnå variabel i prognostisk lagdeling. I denne undersøgelse retrospektivt analyseret vi 662 patienter behandlet for kræft i spiserøret, stratificeret efter kræft histologi og nuværende iscenesættelse system, for at vurdere den mulige rolle af endoskopisk tumor længde. Vi fandt en signifikant sammenhæng mellem endoskopisk tumor længde, aktuelle mellemstationer parametre og 5-års overlevelse, der beviser, at endoskopisk tumor længden kan bruges som en simpel risiko lagdeling værktøj. Vores resultater tyder på en mulig indikation for præoperativ behandling i det tidlige stadie squamocellular carcinoma patienter uden lymfeknuder engagement, der i øjeblikket behandles med kirurgi alene

Henvisning:. Valmasoni M, Pierobon ES, Ruol A, De Pasqual CA, Zanchettin G, Moletta L, et al. (2016) Endoskopisk Tumor Længden skal være Reincluded i spiserøret Kræft Iscenesættelse System: Analyser af 662 konsekutive patienter. PLoS ONE 11 (4): e0153068. doi: 10,1371 /journal.pone.0153068

Redaktør: Anthony W.I. Lo, Queen Mary Hospital, HONG KONG

Modtaget: Oktober 14, 2015; Accepteret: 23. marts 2016 Udgivet: 18 April, 2016

Copyright: © 2016 Valmasoni et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne modtaget nogen specifik finansiering til dette arbejde

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Worldwide, esophageal kræft tegner sig for mere end 400.000 dødsfald hvert år. Trods de seneste forbedringer i overlevelsen kræft i spiserøret er stadig en af ​​de dødeligste sygdomme, med en samlet 5-års overlevelse mindre end 20% [1-5].

Prognostisk lagdeling af disse patienter er afgørende for at give dem den bedste multimodal behandling til rådighed. I dag denne lagdeling er baseret på TNM-systemet er udviklet af amerikanske Blandede Cancer (AJCC); den er baseret på tumoren dybden af ​​invasion (T), lymfeknude-status (N), tilstedeværelse af metastaser (m), tumor sortering og, kun for squamocellular cancer, placeringen af ​​tumoren i spiserøret [6-8].

sygdom iscenesættelse er baseret på endoskopi og computertomografi (CT) scanning, og ofte integreret med Positron Emission Tomography-Computed Tomography (FDG-PET-CT-scanning) og endoskopisk ultralydsundersøgelse (EUS); disse eksamener er ikke altid til rådighed og er ikke altid så præcise. Esophageal endoskopi, bruges rutinemæssigt til at diagnosticere esophageal maligniteter, er en simpel eksamen, som er godt standardiseret og normalt tilgængelige selv i lokalsamfundet hospitaler og i lav indkomst socioøkonomiske indstillinger [9-16].

Historisk endoskopisk længde tumoren var en iscenesættelse parameter i TNM-systemet, men blev senere opgivet i 1987-versionen begunstige tumor dybde invasion [17]. Sidst dog forskellige forfattere stillet deres opmærksomhed igen til prognostiske rolle tumor længde; ligeledes, tumor foranstaltninger udgør et vigtigt iscenesættelse variabel i mange andre kræftformer. For nylig har flere undersøgelser identificeret en mulig rolle for denne parameter i den prognostiske lagdeling af kræft i spiserøret. Nogle undersøgelser fokuseret på den endoskopiske længde og andre af længden målt på de patologiske prøve; nogle undersøgelser blev udført på pladecellekræft (SCC) og andre på adenocarcinom (AC) [18-31].

Den foreliggende undersøgelse har til formål at undersøge den rolle, endoskopisk tumor længde (ETL) som en prognostisk faktor i esophageal kræft (SCC og AC), gennem analyse af en sammenhængende undersøgelse kohorte iscenesat og behandlet på et enkelt center.

metoder

Alle metoder blev udført i overensstemmelse med godkendte retningslinjer. Undersøgelsen blev godkendt af udvalget Research af Kirurgisk Afdeling, Onkologiske og Gastroenterologisk Sciences-Padova Universitet.

Patienter

Undersøgelse kohorten blev udvalgt ved at analysere en database over 5.636 patienter behandlet for esophageal kræft og prospektivt indsamlet på vores center fra 1983 til 2014. skriftlig informeret samtykke blev opnået for alle patienter, der deltog i databasen; dette samtykke procedure blev godkendt af vores Forskningsudvalget. Vi valgte alle patienter er egnede til kurativ resektion som gennemgik R0 esophagectomy (Ivor Lewis eller Mckeown procedure [32-35]) for SCC eller AC i spiserøret; ved denne indledende pulje vi udeladt alle patienter, som fik præoperativ kemo og /eller strålebehandling for at undgå en confounding forspænding på patologisk resultat, dem med metastatisk sygdom fundet under kirurgi og patienter døde inden for 2 måneder efter kirurgi. Hver udvalgt patients kliniske rekord blev revideret til at dobbelttjekke tvivlsomme eller manglende data. Alle patienter, for hvem de krævede variabler for vores undersøgelse ikke var tilgængelige, blev udelukket. Alle patienter blev undersøgt før operationen med endoskopi, kontrast sluge radiogrammer og CT-scanning [10]

Dataindsamling

De variabler analyseret for undersøgelsen var:. Demografi af patienter (alder, køn), patologisk beslutsom T (pT) status, patologisk besluttet N (pN) status, endoskopisk længde af tumor (ETL, defineret som den samlede længde af læsionen fundet på endoskopi og måles på vores center af lige så uddannede endoscopists), lokalisering af den primære tumor, histologiske type, sortering, opfølgning efter operationen. Det TNM stadie af sygdommen blev klassificeret i henhold til AJCC 7

th udgave [6], selv for pre 7

th udgave patienter gennemgå de nødvendige parametre. Se S1 Tabel til undersøgelsesdata

Statistisk analyse

Vi analyserede kohorten globalt og derefter inddelt i to forskellige grupper baseret på histologisk seværdighed:. SCC Group (pladecellekræft) og AC Group (adenocarcinom ).

Kohorte størrelse tilladt en yderligere inddeling af både SCC og AC-grupper baseret på TNM stadie gruppering efter AJCC 7

th version for at analysere indflydelsen af ​​ETL på disse forskellige prognostiske klasser (undergruppe TNM 0- II, der omfatter trin 0, IA, IB, IIA, IIB og undergruppe TNM III, der omfatter fase IIIA, IIIB og IIIC, TNM IV etape er ikke til stede i vores kohorte, da det repræsenterer metastatisk sygdom, et kriterium for udelukkelse)

.

Optimal cutoff af ETL blev identificeret med en regression træ overlevelse analyse, sammenligning mellem overlevelseskurver plottet for ETL intervaller på 1 cm og litteraturgennemgang. Patienter, samlet og i de grupper og undergrupper, blev derefter analyseret baseret på ETL cutoff (S, korte tumor L, lang tumor), (figur 1)

N:. Antal patienter; S: Endoskopisk Tumor Længde 3 cm; L: Endoskopisk Tumor Længde ≥ 3 cm; SCC: planocellulært karcinom; AC:. Adenocarcinom

Beskrivende resultater er vist som gennemsnit ± standardafvigelse (SD) for de kontinuerlige variabler og som størrelse og frekvens for kategoriske variable. Korrelationen mellem variablerne blev vurderet ved anvendelse Pearson chi-squared test og Cox Logistisk regression.

univariat overlevelse analyse blev udført med Kaplan-Meier statistik og forskelle mellem kurverne blev beregnet ved anvendelse log rank test. Cox proportional hazard model blev anvendt til den multivariate analyse. P-værdi 0,05 blev betragtet som signifikant. JMP softwareversion 12.0.1 til Mac OS X (SAS Institute Inc.) blev anvendt til alle statistiske analyser

Resultater

Undersøgelsen kohorte bestod 662 patienter.; 357 blev behandlet i pladecellekræft (SCC gruppe) og 305 for adenocarcinom (AC-gruppe). Tabel 1 viser demografiske, kliniske og patologiske data. SCC og AC grupper blev yderligere opdelt i undergrupper i henhold til TNM (figur 1).

Endoskopisk tumor længde cutoff og korrelation med pT PN og overlevelsestid

Mean ETL var 49,6 mm (standardafvigelse-SD 25) i SCC-gruppen og 54,5 mm (SD 26,8) i AC-gruppen

for at bestemme den optimale ETL cutoff, vi udførte en regression træ overlevelse analyse.; den bedste cutoff resulterede at være 30 mm; så ifølge denne værdi blev tumorer klassificeret som Short tumorer (S: ETL 30 mm) og lange tumorer (L: ETL ≥ 30 mm)

korrelationsanalysen mellem ETL (betragtet som en kontinuerlig. variabel) og pT og pN fase er statistisk signifikant både i SCC-gruppen (P 0,0001 og P = 0,0068 for pT og pN, henholdsvis) og i AC-gruppen (P 0,0001 og P 0,0001 for pT og pN, henholdsvis ). Ligeledes uforudsete analyse mellem ETL som en kategorisk variabel (S: ETL 30 mm og L: ETL ≥ 30 mm) og pT og PN statistisk signifikant (P 0,0001 i SCC-gruppen både for pT og Pn; P 0,0001 i AC-gruppen både for pT og pn). Bivariate analyse viser en signifikant omvendt forhold mellem ETL (som en kontinuerlig variabel) og 5-års overlevelse i begge grupper (P = 0,0005 og P = 0,0058 for SCC og AC henholdsvis); denne sammenhæng blev også bekræftet overvejer ETL som en kategorisk variabel (S: ETL 30 mm og L: ETL ≥ 30 mm), (figur 2)

SCC:. squamocellular karcinom; AC: adenocarcinom; S: ETL 3 cm; L:. ETL ≥ 3 cm

Survival analyse

Fem-års overlevelse kurver i de to grupper SCC og AC, stratificeret i henhold til TNM stadie, er i overensstemmelse med litteraturen [ ,,,0],. 5, 6, 32, 35]

Kaplan-Meier univariat analyse viste, at patienter med ETL 3 cm har en 5-års overlevelse betydeligt bedre i forhold til dem med ETL ≥ 3 cm (47% versus 29,1%, log-rank P 0,0001 hhv); dette resultat bekræftes også i SCC og AC grupper (SCC: 41,6% mod 24,9%, log-rank P 0,0001, henholdsvis; AC: 54,1% mod 33,9%, log-rank P = 0,0030, henholdsvis). Tabel 2 viser resultaterne af Kaplan-Meier univariat overlevelse analyse for tumor placering, tumor sortering, pT PN og ETL.

Overlevelse analyse i TNM undergrupper viste en signifikant og uafhængig prognostisk værdi af ETL kun i SCC /TNM stadie 0-II undergruppe (5-års overlevelse for korte tumorer 47,3% versus 37,8% for lange tumorer, log-rank p = 0,0342). Desuden analyserede vi effekten af ​​ETL på overlevelsen af ​​SCC patienter i henhold til lymfeknuderne status: hos patienter uden lymfekirtelinvolvering (PN0), blev en signifikant forskel mellem korte tumorer og lange tumorer (5-års overlevelse 51,5 % mod 38,7%, log-rank P = 0,0210, henholdsvis); en signifikant forskel blev også fundet hos patienter med lymfekirtelinvolvering (pn +) mellem korte tumorer og lange tumorer (5-års overlevelse 21,8% versus 14,6%, log-rank p = 0,0330, henholdsvis). Analyse af SCC undergrupper viste en signifikant forskel kun i TNM 0-II undergruppe uden lymfeknude involvering (PN0) mellem patienter med korte tumorer og patienter med lange tumorer (5-års overlevelse på 52,3% mod 41,3%, log-rank P = 0,0446, henholdsvis), (fig 3)

SCC:. squamocellular karcinom; ETL: endoskopisk tumor længde; S: ETL 3 cm; L:. ETL ≥ 3 cm

Multivariate Survival Analysis

En Cox proportional hazard model blev evalueret indtaste TNM system variabler (Pt, PN, sortering og tumor lokalisering) og ETL for SCC og AC-gruppe separat. Multivariate analyseresultater er vist i tabel 3. ETL nåede statistisk signifikans kun i SCC-gruppen (HR 1,47; 95% CI 1,08-2,03; P = 0,0132).

Discussion

i vores serie, ETL korrelerer signifikant med pT og pN, følgelig med overlevelse. Desuden er vores analyse understreger ETL som en selvstændig prognostisk faktor, der giver mulighed for en bedre lagdeling af patienter med tidlige stadier (TNM stadie 0-II) esophageal SCC.

Kræft i spiserøret er en aggressiv tumor, ofte diagnosticeret på fremskredne stadier, karakteriseret ved en samlet 5-års overlevelse på mindre end 20% [1-5]. Et nøjagtigt staging system tillader at identificere de patienter, som er egnet til kirurgi alene, eller som har behov præoperative kemostråleterapi.

Tilstedeværelsen af ​​lymfeknudemetastase er en indikation for præoperativ terapi, selv i tidlige stadier tumor overensstemmelse med den aktuelle retningslinjer [5, 35, 36]. CT-scanning sammen med FDG-PET-CT-scanning og EUS spiller en væsentlig rolle i fordelingen TNM stadie; Men FDG-PET-CT-scanning, nyttigt at bestemme ukendte metastase, har en lav nøjagtighed i at opdage locoregional metastatiske lymfeknuder, mens EUS, selv om mere pålidelig til at opdage locoregional metastatiske lymfeknuder, er det operatør afhængig og ikke altid rutinemæssigt tilgængelige [ ,,,0],9-16].

ETL og omkredsen engagement blev opgivet af AJCC som prognostisk lagdeling parameter startende fra 1987 TNM mellemstationer udgave [17]. Men for nylig mange forfattere studeret den mulige rolle af tumor længde, enten kliniske eller patologiske, i lagdeling af kræft i spiserøret prognose.

Endoskopi er den første diagnostiske undersøgelse, der skal udføres i alle patient med kræft i spiserøret og det er let tilgængelige i det store flertal af Centers; derfor, ETL er en standardiseret let at opnå parameter. ETL korrelerer også signifikant med patologisk målte tumor længde som vist ved Gaur et al og Wang et al. [19, 29]

De nuværende undersøgelsens resultater fremhæve muligheden for at opnå en forenklet prognostisk klassifikation baseret på endoskopiske fund, givet sin signifikant sammenhæng med pT og PN: i vores serie patienter med tumorer 3 cm (både SCC og AC histotypes) viste en signifikant bedre 5-års overlevelse

Vi valgte 3 cm som cutoff værdi for ETL.; at identificere denne værdi, vi gennemførte en regression træ overlevelse analyse, testning endoskopisk tumor længde som en indikator for overlevelse; betragtning af, at i litteraturen der ikke er enighed i form af hvilken er den bedste metode til at definere cutoffs af denne art [37], vi valideret vores resultat med overlevelseskurver analyse for forskellige ETL intervaller og tog ind konti også resultaterne er offentliggjort af andre forfattere (tabel 4).

univariat analyse viste, at ETL er en væsentlig prognostisk faktor for patienter med kræft i spiserøret (tabel 2). Multivariat analyse bekræftede ETL som en selvstændig risikofaktor for SCC gruppe (tabel 3). Vi ønskede at analysere betydningen af ​​ETL som en selvstændig prognostisk faktor ved at gruppere patienter baseret på TNM fase med henblik på at vurdere, om indførelsen af ​​parameter tumoren længde kan føre til en bedre prognostisk lagdeling uanset pT og pN status. Survival-analyse bekræftede, at patienter med ETL 3 cm har en væsentlig bedre 5-års overlevelse end patienter med ETL ≥ 3 cm i SCC /TNM 0-II undergruppe. Som en kendsgerning, inde i denne undergruppe, patienter med tumorer ≥ 3 cm har en signifikant lavere overlevelse sammenlignet med patienter med tumorer 3 cm, selvom N status er negativ. Dette resultat kan muligt være relateret til lymfekar invasion tendens (lymphangiosis) af SCC tumorer som beskrevet af Stein et al. [38] og Cense et al. [39]

For de øvrige SCC /TNM undergrupper og for alle de AC /TNM undergrupper, vi ikke identificere en væsentlig uafhængig prognostisk rolle ETL; i dette tilfælde, kan forskellen i form af overlevelse mellem de korte og lange tumorer være relateret til den signifikant sammenhæng mellem ETL og både pT og pN status.

Wang et al. [19] studere 244 patienter, som gennemgik esophagectomy for SCC, viste, at en ETL cutoff-værdi på 4 cm er signifikant korreleret med pT, pN status og 5-års overlevelse, og at det er en væsentlig risikofaktor uafhængigt af pN.

Gaur et al. [29] fra M. D. Anderson Cancer Center fandt, at ETL cutoff værdi på 2 cm er signifikant på multivariat overlevelsesanalyse af esophageal adenocarcinom; vi fandt ikke en betydning for ETL i adenocarcinom og dette kan skyldes det faktum, at vi analyserede vores kohorte baseret på patologisk og ikke klinisk iscenesættelse.

Studiet af Gaur et al. var baseret på en tidligere undersøgelse fra den samme gruppe, hvor Yendamuri et al. [27] stratificeret 209 SCC og AC patienter i henhold til patologisk TNM stadie og lymfeknude-status; de fandt, at virkningen af ​​patologisk tumor længde (cutoff 3 cm) på overlevelse var signifikant lavere TNM faser (fase I-II) og hos patienter uden lymfeknude involvering.

Desuden Song et al. [30] undersøgte en kohorte af 201 patienter, som gennemgik kirurgi til tidlig esophageal SCC (pT1-2 PN0): patienter med tumorer ≤ 3 cm (patologisk tumor længde) havde en signifikant bedre overlevelse end patienter med længere tumorer. Gaur og Song resultater er i overensstemmelse med vores resultater.

I vores serie tumor grading ikke var en uafhængig prognostisk faktor både for SCC og AC tumorer, selv om den var statistisk signifikant ved univariat overlevelsesanalyse i begge grupper. I SCC gruppe, også tumor placering var ikke statistisk signifikante (tabel 2 og 3). Situ et al., Hu et al. og Wijnhoven et al. rapporteret lignende resultater [40-43].

Vores undersøgelse har nogle begrænsninger. Først, det er en retrospektiv kohorteundersøgelse, med iboende undersøgelse design grænser; for det andet kan ikke opnås endoskopisk længde for ikke-acceptabel tumor stenose. Nogle kan overveje dilatation at passere gennem forsnævring med endoskopet, men proceduren kan være farligt i form af risikoen for perforering [15]; i lyset af dette, er ETL data for avancerede stenotiske læsioner mangler, og selv om vi viste, at ETL kan være nyttige for tidlige stadier af sygdommen, repræsenterer dette en selektionsbias. Alle endoscopies og kirurgiske indgreb blev udført på vores center med tilsvarende uddannede endoscopists og kirurger, efter de samme protokoller, og vi er overbeviste om, at denne grænse de mulige bias relateret til flere operatører.

Vi har udelukket patienter forelagt neoadjuverende kemo /strålebehandling for at undgå forstyrrende faktorer på sammenhængen mellem endoskopisk tumor længde og patologisk resultat; på grund af dette udvælgelseskriterium kan vi ikke analysere, hvordan tumorlængde påvirker T, N og overlevelse hos patienter undergået CT /RT.

En anden potentiel skævhed er repræsenteret ved den omstændighed, at den nuværende TNM klassificeret gastro-øsofageal junction tumorer som esophageal tumorer og så vi disse læsioner ikke analysere hver for sig, selv om der er nogle beviser i litteraturen, at de kan have en anden biologisk opførsel [44]; yderligere undersøgelser er nødvendige for at afklare dette aspekt.

Fordelene ved denne undersøgelse er den store stikprøve størrelse, og at alle patienter er blevet undersøgt og behandlet på samme institution, ved hjælp af ensartede diagnostiske og behandlingsprotokoller. Vi var i stand til at udføre undersøgelsen, både hos patienter med SCC og AC, forsøger at rydde rolle ETL i både store kræft i spiserøret histotypes.

På linje med de andre forfattere citerede, vi er enige, at potentielle multicenter undersøgelser er nødvendige for at validere de allerede tilgængelige resultater.

som konklusion, viste vi, at ETL spiller en rolle som en prognostisk faktor i kræft i spiserøret. Vores data tyder på en mulig gavn af præoperativ behandling i tidlige stadier ikke cervikale SCC N0 patienter, der i øjeblikket er i behandling med kirurgi alene.

Vi tror stærkt på, at ETL skal revurderes som en værdifuld lagdeling parameter i den kommende næste TNM revision (AJCC).

som en ende overvejelse, enkelt styrke af ETL som prognostisk variabel er at det er nemt også at opnå i dårlig socioøkonomiske område (hvor SCC i spiserøret er fremherskende til adenocarcinom [3, 5]), hvor det kunne være tilstrækkeligt for en indledende vurdering af prognosen og dermed af virkningen af ​​patienten på sundhedssystemet.

Støtte Information

S1 Table. . Minimal data Set

Undersøgelse data

doi:. 10,1371 /journal.pone.0153068.s001

(XLSX)