PLoS ONE: Kopi Antal Variation af GSTT1 og GSTM1 og risikoen for prostatakræft i en Caribien Befolkning af afrikansk afstamning

Abstrakt

Baggrund

Sletninger af glutathion S-transferase generne M1 og T1 (

GSTM1

GSTT1

) er blevet undersøgt som potentielle risikofaktorer for prostatakræft. er opnået modstridende resultater. Desuden kunne de fleste sådanne undersøgelser ikke diskriminere heterozygot fra homozygote bærere af de ikke-slettede alleler.

Målsætning

Vi undersøgte, om kopi nummer variation (CNV) i

GSTM1

og /eller

GSTT1

gener bidrager til risikoen for prostatakræft i Caribien population af afrikansk afstamning Guadeloupe.

Metoder

i et populationsbaseret case-kontrol undersøgelse sammenlignede vi 629 prostatakræft patienter og 622 kontrolpersoner. Logistisk regression blev anvendt til at estimere justeret odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CI). Nøjagtig kopi antal

GSTM1

GSTT1

blev bestemt ved real-time PCR.

Resultater

Et højere antal kopier af

GSTM1

blev marginalt forbundet med risiko prostatacancer. Mænd med 2 og 3 eller flere

GSTT1

gener var større risiko for prostatakræft (OR: 1,55, 95% CI: 1,11-2,16 og OR: 4,89, 95% CI: 1,71-13,99, henholdsvis; P

trend 0,001). Mænd med 3, 4 og 5 eller flere kopier af både

GSTM1

GSTT1

gener var større risiko for prostatakræft (OR: 2,18, 95% CI: 1,21-3,91, OR: 3,24, 95% CI: 1,63-6,46, og OR: 5,77, 95% CI: 1,40-23,84, henholdsvis; P

trend 0,001)

konklusioner

Kopier antal.

GSTT1

og kombineret

GSTM1

/

GSTT1

synes at være forbundet med risiko prostatakræft i vores befolkningsundersøgelse med gen-dosis forhold. Vores resultater understøtter den hypotese, at variationer i kopi antal

GSTT1

modulere risikoen for prostatakræft

Henvisning:. Emeville E, Broquère C, Brureau L, Ferdinand S, Blanchet P, Multigner L et al. (2014) Kopi Antal Variation af

GSTT1

GSTM1

og risikoen for prostatakræft i en Caribien Befolkning af afrikansk afstamning. PLoS ONE 9 (9): e107275. doi: 10,1371 /journal.pone.0107275

Redaktør: Ludmila Prokunina-Olsson, National Cancer Institute, National Institutes of Health, USA

Modtaget: Juni 23, 2014, Accepteret: August 9, 2014; Udgivet: 8 September, 2014

Copyright: © 2014 Emeville et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Health Directorate fransk. E. Emeville understøttes af en Ph.D. stipendium fra Ligue Nationale Contre le Cancer. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Prostatacancer er en af ​​de mest almindeligt diagnosticerede maligniteter hos mænd [1]. Det er uforholdsmæssigt udbredt blandt personer af afrikansk afstamning, uanset hvor de bor i verden, og mindre almindelige i kaukasiske og asiatiske befolkninger [2]. Årsagerne til disse etniske forskelle i forekomsten er stort set ukendt, men sandsynligvis involvere et komplekst samspil mellem hormonelle, miljø- og genetiske faktorer [2], [3].

Genetisk polymorfisme af metaboliske enzymer er blevet undersøgt for at undersøge den mulige ætiologiske rolle af kræftfremkaldende stoffer i prostatakræft [4]. Lovende kandidater indbefatter glutathion-S-transferase (GST’er) familie, en gruppe af fase II afgiftende enzymer, der katalyserer reaktioner mellem cytosolisk glutathion og elektrofile substrater, producerer stabile og mere opløselige forbindelser, som derefter kan udskilles eller opdelte [5].

Det blev antaget, at GST-medieret konjugering resulterede i mindre giftige eller inaktive metabolitter. For to GST gener,

GSTM1 Hotel (GenBank: BC024005.2) og

GSTT1 Hotel (GenBank: BC007065.1), fuldstændig sletning af genet eliminerer genfunktion, der fører til manglende evne at fjerne elektrofile forbindelser som effektivt; dette kan forstærke de skadelige virkninger af forskellige miljømæssige og endogene carcinogener [6]. Den vigtigste rolle GST’er er konjugering af reaktive metabolitter, men de kan også være involveret i at producere reaktive derivater fra metabolismen af ​​halogenerede forbindelser såsom halogenalkaner [7], [8]. Allerede på grundlag af påvirkningens retning – beskyttelse eller modtagelighed – på carcinogenese eventuelt er vanskeligt at forudsige, og udsættelse for bestemte kemikalier kan ændre virkningen af ​​GST’er på risiko kræft

Omfattende forskning er blevet udført. ud, for det meste i kaukasiske og asiatiske befolkninger, studerer forholdet mellem

GSTM1

GSTT1

polymorfier og prostatakræft risiko. Men de opnåede resultater modstridende, og de formodede foreninger identificeret forblive et spørgsmål om forhandling [9] – [13]. En nylig multi-institutionelle undersøgelse case-kontrol, herunder 10 studier (1715 tilfælde og 2363 kontroller) blandt emner af afrikansk afstamning (afrikansk-amerikansk, afrikansk-caribiske og afrikanske) har givet nye data for denne etniske gruppe [14]: homozygot sletning af

GSTM1

eller

GSTT1

viste sig at være omvendt forbundet med risiko for prostatakræft. Dette tyder på en paradoksal omvendt effekt af tabet af GST-funktionen på risikoen for prostatakræft i disse populationer.

En væsentlig begrænsning af disse undersøgelser er, at de ikke kunne skelne mellem heterozygote og homozygote bærere af den ikke-slettet alleler. Klassificering sådanne genotyper som bærer eller ikke-carrier indebærer en recessiv model (en eller to kopier versus fravær af risikoen allelen), som måske ikke afspejler den sande underliggende genetiske mekanismer og kan således ikke give en gyldig eller nøjagtigt skøn over den genetiske risiko [15]. Desuden

GSTM1

GSTT1

gener udviser kopital variation (CNV), og en dosis virkning mellem genkopital og enzymatisk aktivitet er blevet rapporteret for begge gener [16] – [19 ]. Som følge heraf analyser baseret på gen-dosis vil sandsynligvis give en bedre beskrivelse af en forening med sygdom resultat [20].

Vi beskrev for nylig et populationsbaseret case-kontrol undersøgelse i Guadeloupe blandt en Caribien befolkning på afrikansk afstamning der viser, at homozygote sletninger af

GSTM1

og de

GSTT1

er hver uafhængigt signifikant associeret med en reduceret risiko for prostatakræft [14]. Her rapporterer vi en fortsættelse af denne case-kontrol undersøgelse ved at bestemme de præcise gen kopi antal

GSTM1

GSTT1

gener og undersøge associationer mellem CNV af hvert gen og risikoen for prostatakræft.

Materialer og metoder

Etik Statement

undersøgelsen blev godkendt af Guadeloupe etiske komité for undersøgelser med mennesker. Hver deltager forudsat skriftligt informeret samtykke.

Befolkning Study

Denne undersøgelse fandt sted i Guadeloupe (fransk Vestindien), en caribisk øhav, de fleste af indbyggerne, som er af afrikansk afstamning. Denne undersøgelse blev udført på 638 konsekutive indfaldende tilfælde af histologisk bekræftet prostatacancer og 628 kontrolpersoner uden prostatacancer. Nærmere oplysninger om udvælgelsen af ​​sager og kontrol er beskrevet andetsteds [21]. Kort fortalt blev sager rekrutteret blandt patienter på offentlige og private urologi klinikker med et rekruttering område, der dækker hele området af Guadeloupe Øhav. Kontroller blev rekrutteret fra mænd, der deltager i et frit systematisk sundhed screeningsprogram åbent til den almindelige befolkning: hvert år en tilfældig population stikprøve udvalgt i overensstemmelse med køn og aldersfordelingen af ​​den almindelige befolkning blev inviteret til at deltage; fortløbende mænd i alderen 45 eller ældre blev inviteret til at deltage i denne undersøgelse, med valg i henhold til den omtrentlige alder fordeling af prostatakræft forekomst i Guadeloupe. Inklusionskriterier for begge tilfælde og kontroller var nuværende bopæl i Guadeloupe, begge forældre er født på en caribiske ø med en befolkning af overvejende afrikansk afstamning, og ingen brug af lægemidler kendt for at påvirke hypothalamus-hypofyse-gonade-binyre akse. kriterier Yderligere integration for kontroller var normale fund upon digital rektal undersøgelse og en total plasma-PSA-koncentration ikke højere end den 75. percentil for den tilsvarende aldersgruppe af African American mænd uden kliniske tegn på prostatakræft [22]. Alle emner blev interviewet i person til at indhente oplysninger om deres alder, Caribbean oprindelse, uddannelse, vægt og højde tillader beregning af body mass index (BMI, kg /m2), rygning, alkoholforbrug, og historie screening prostatakræft inden for det sidste 5 år. Deltagerne forudsat en blodprøve.

GSTM1 og GSTT1 kopiantal analyse

Genomisk DNA blev ekstraheret fra perifere blodleukocytter ved standardprocedurer og DNA blev kvantificeret ved anvendelse NanoVue Plus (GE Healthcare Bio-Sciences, Uppsala , Sverige).

GSTM1

GSTT1

kopital blev bestemt under anvendelse Taqman genkopital Assay designet af Applied Biosystems (Foster City, CA, USA). Kort fortalt blev dobbelt realtids-PCR kørt på et Applied Biosystems StepOne Plus real-time PCR-apparat med genspecifikke primere, en genspecifik 6-carboxyfluoresceine minor groove-binder (6-FAM-MGB) -mærket probe (Hs01731033_cn og Hs02595872_cn for

GSTT1

GSTM1

henholdsvis), primere specifikke for RNase P-genet og en VIC-TAMRA sonde til reference (4.403.326) (tabel S1). Hvert mål assay blev kørt i den samme PCR som RNase P. Genotypebestemmelse blev udført blind for sagen /kontrol status af emnet. Prøver blev kørt tredobbelt anvendelse af 50 ng af genomisk DNA. Kvalitetskontrol (QC) prøver (vand, blindede og ikke blindet prøver) blev inkluderet i genotypebestemmelse analyser. DNA-prøver, der indeholder 0 til 2 kopier af GSTM1 og GSTT1 gener tidligere vurderet i Taqman Gene Copy Number Assay blev inkluderet på hver genotype plade, som intern kvalitetskontrol. Vi anvendte CopyCaller software v1 (Applied Biosystems) for at kvantificere genkopitallet i hver prøve. En delprøve på 20% af prøverne blev genotype to gange. De konkordanser for QC prøver var 98% for både

GSTM1

GSTT1

. Uharmoniske genotyper (n = 5) blev udelukket. Desuden er alle individer med mere end to kopier af

GSTM1

eller

GSTT1

blev systematisk genotypede to gange og konkordanser var 100% for begge gener. For 10 forsøgspersoner, vi undlod at genotype GST’er.

Statistisk analyse

odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) for sammenhængen mellem CNV af

GSTT1

og

GSTM1

gener og prostatakræft blev estimeret ved hjælp ubetinget logistisk regression. Genotyper blev kodet som kategoriske variable (0, 1, 2, 3 eller flere gen kopier til individuelle

GSTT1

eller

GSTM1

analyse 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller flere kopier til summen af ​​

GSTM1

og

GSTT1

gener). Vi undersøgte, om kovariater blev confounding faktorer ved at se på sammenhængen mellem kovariater og emne status (tabel 1), såvel som mellem kovarianter og eksponering i henhold til transportøren status for

GSTM1

,

GSTT1

og den kombinerede

GSTM1

/

GSTT1

kopi numre (tabel S2, S3 og S4 henholdsvis). Forstyrrende kovariater inkluderet i den logistiske model, hvis de var forbundet (P 0,20) med både emne status og eksponering. Alder var altid inkluderet i den justerede model. Fordi log linearitet alder ikke blev nået, blev alder kategoriseret som kvartiler efter aldersfordelingen af ​​kontrollerne. Tests for tendenser i risiko blev udført ved at indtaste kategorisk variabel i modellen som en ordinal variabel. Manglende data for kovariater varierede fra ingen til 3 (0,2%) for PSA screening historie, 6 (0,5%) for at ryge, 12 (1,0%) for alkohol, og 34 (2,7%) for uddannelse. Manglende data blev håndteret ved at erstatte dem med en manglende værdi indikator variabel. Vi overvejede også mulige interaktioner mellem CNV af

GSTT1

GSTM1

gener og udvalgte kovariater (rygning, alkohol forbrug, BMI, slægtshistoriske for prostatakræft) i forhold til risikoen for prostatakræft. P-værdi for interaktion blev beregnet ved sandsynligheden kvotientkriteriet sammenligner log-sandsynligheden for modellen med interaktion vilkår log-sandsynligheden for modellen uden samspillet sigt. SAS softwareversion 9.3 (SAS Institute, Cary, NC) blev anvendt til alle statistiske analyser. Alle tests blev to-tailed, og P-værdier mindre end 0,05 blev betragtet som signifikante.

Resultater

De generelle egenskaber undersøgelsens deltagere og frekvenser over antallet af gen-kopier af

GSTM1

GSTT1

blandt de 629 tilfælde og 622 kontroller er opsummeret i tabel 1.

hyppigheden af ​​homozygot deletion (0 kopier) af

GSTM1

gen i kontrolgruppen var 0,32 (95% CI, 0,28-0,35), og at af

GSTT1

var 0,31 (95% CI, 0,27-0,34). Hyppigheden af ​​homozygote sletninger på både loci i kontrolgruppen var 0,07 (95% CI, fra 0,05 til 0,09).

Rå og justerede yderste periferi for prostatakræft efter kopien antal

GSTM1

og

GSTT1

gener er givet i tabel 2. Ifølge den justerede model

GSTM1

bærere var større risiko for prostatakræft (OR: 1,31, 95% CI: 1,01-1,71) end mænd med homozygot

GSTM1

sletning. Mænd med mindst 3

GSTM1

gener var på et højere, men ikke væsentligt højere, risikoen for prostatakræft (OR: 2,55, 95% CI: 0,78-8,39); tendensen for

GSTM1

gen dosisassociation var usikkert (P

trend 0,17). Ifølge justerede modeller,

GSTT1

bærere var på et højere risiko for prostatakræft (OR: 1,40, 95% CI: 1,07-1,83) end mænd med homozygot

GSTT1

sletning. Mænd med mindst 2 og dem med 3 eller flere

GSTT1

gener var markant øget risiko for prostatakræft (OR: 1,55, 95% CI: 1,11-2,16 og OR: 4,89, 95% CI: 1.71- 13.99, henholdsvis), og der var en signifikant gen dosis forholdet mellem

GSTT1

gen (P

trend 0,001). Brug af forsøgspersoner med homozygot deletion af både

GSTM1

GSTT1

gener som referencegruppen, justerede modeller viste, at forsøgspersoner, der bærer begge gener var markant højere risiko for prostatakræft (OR: 1,88, 95 % CI: 1,11-3,21). Endelig mænd med 3, 4 og 5 eller flere kopier af

GSTM1

GSTT1

gener var markant øget risiko for prostatakræft (OR: 2,18, 95% CI: 1,21-3,91 ELLER: 3,24, 95% CI, 1,63-6,46, og OR: 5,77, 96% CI:. 1,40 til 23,8, henholdsvis), og der var en betydelig gen dosis forhold (P

trend 0,001)

En analyse af samspillet mellem rygning, alkoholforbrug, body mass index, familie historie af prostatakræft og

GSTM1

,

GSTT1

, og summen af ​​

GSTM1

/

GSTT1

kopi numre i tabel 3 til 5. samspillet mellem

GSTT1

kopi nummer og rygning status resulterede i en tendens til en højere risiko for prostatakræft risiko kun personer, der aldrig havde røget (tabel 4). Derimod samspillet mellem

GSTM1

eller summen af ​​

GSTM1

/

GSTT1

kopi numre og alkoholforbrug medførte en tendens til en stigning i risikoen for prostatakræft begrænset til tidligere eller nuværende drikkende (tabel 3 og 5). Men disse interaktioner var ikke signifikant. Vejviser

Diskussion

Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse rapporterer bidrag nøjagtig kopi nummer variation af

GSTM1

GSTT1

gener til prostatakræft modtagelighed i en population af afrikansk afstamning

Vores resultater tyder:. det første, at højere kopi antal

GSTM1

tendens til at være forbundet, men ikke signifikant, med en øget risiko for prostatakræft; og for det andet, at højere kopiantal af

GSTT1

er signifikant associeret med en øget risiko for sygdommen. Desuden er en højere kombineret

GSTM1

GSTT1

kopi nummer synes at være signifikant associeret med en øget risiko for prostatakræft.

Vi har registreret mere end to kopier af

GSTM1

eller

GSTT1

gener i 3,4% af vores studiepopulation: 1,2% for

GSTM1

og 2,2% for

GSTT1

. Evidens for dobbeltarbejde

GSTM1

eller

GSTT1

er blevet rapporteret i den hvide befolkning, men på et væsentligt lavere forekomst end i vores studiepopulation. Blandt 10271 danske emner, kun 24 individer (0,2%) gennemført mere end to kopier af

GSTM1

eller

GSTT1

[23]; i to undersøgelser af tyske emner, herunder 1320 [24] og 3602 [25] enkeltpersoner, hyppigheden af ​​

GSTM1

dobbeltarbejde var mellem 0,08% og 0%, og hyppigheden af ​​

GSTT1

dobbeltarbejde 0 % og 0,14%, hhv.

Tidligere associationsstudier baseret på sammenligning af transportvirksomheder (uanset kopitallet af generne) og homozygote ikke-bærere af

GSTM1

GSTT1

gener med prostatakræft har givet inkonsistente resultater, hvilket fører til divergerende konklusioner [9] – [14]. Der er flere mulige årsager til disse forskelle: forskelle i etnisk baggrund, geografiske oprindelse, og /eller i miljøet af de undersøgte populationer; forskellige definitioner af kontrolgrupperne; og både små antal sager inkluderet og små effekter af de gener, der fører til en mangel på magt. Den seneste metaanalyse, for det meste gruppering undersøgelser med kaukasiske og asiatiske mænd, antyder, at homozygot deletion af

GSTM1

GSTT1

gener er forbundet med øget risiko for prostatakræft [11] – [13]. Kun én tidligere undersøgelse vurderede forholdet mellem

GSTM1

GSTT1

kopi numre og prostatakræft [23]: det var en prospektiv undersøgelse (The Copenhagen City Heart Study) af en kaukasisk population af dansk afstamning og omfattede 128 tilfælde af prostatakræft. Lavere

GSTT1

kopi nummer var signifikant forbundet med stigende kumulative incidens af prostatakræft og faldende kumulativ 5-års overlevelse; ingen sammenhæng blev fundet med

GSTM1

kopi nummer. Ikke alene har vores undersøgelse ikke bekræfte disse resultater, men det endnu fører til den modsatte konklusion for denne population af afrikansk afstamning [14]: der var en positiv sammenhæng mellem

GSTM1

eller

GSTT1

kopi nummer og risikoen for prostatacancer. Disse foreninger synes at være betydelig i blandt afrikansk-caribiske og indfødte afrikanske befolkning [14]. Vores analyse af en caribiske befolkning af afrikansk afstamning antyder en sammenhæng mellem risikoen for prostatakræft og

GSTM1

genkopitallet og viser en signifikant sammenhæng mellem risikoen ved og

GSTT1

genkopital; derfor giver det yderligere bevis for den tidligere beskrevne omvendt sammenhæng mellem sletninger af både GST gener og risikoen for prostatakræft hos mænd af afrikansk afstamning. Disse uoverensstemmelser mellem resultaterne af forskellige undersøgelser fortsat uklare, men flere forklaringer kan foreslås.

konjugation af glutathion forebygge skader som følge af eksponering for giftige kemikalier og til normale oxidative produkter af cellulære stofskifte, sammenhængen mellem

GSTM1

GSTT1

kopi nummer og øget risiko for kræft er, ved første øjekast, uventet. Men GST’er og især

GSTT1

kan også være involveret i at producere reaktive derivater med højere reaktivitet [7], [8]. Faktisk er stigningen i risiko forbundet med højere GST genkopiantal, for hvilke der er vist en dosis indvirkning på koncentrationen af ​​begge enzymer [16] – [19], er i overensstemmelse med den ide, at funktionelle GST alleler kan resultere i produktion af genotoksiske metabolitter fra bestemte endogene eller miljøskadelige stoffer. Det er helt plausibelt, at mændene indgår i vores undersøgelse, har været udsat for kemikalier, der er “aktiverede” af

GSTM1

og /eller

GSTT1

snarere end “afgiftes”. I et sådant scenario ville bærere af et stort antal kopier af GST-genet generere og eksponere celler til højere koncentrationer af genotoksiske produkter, hvilket øger sandsynligheden for carcinogenese promotion. Alternativt er det også muligt, at eksogene beskyttende faktorer er substrater for GST. Var dette at være tilfældet, ville disse forbindelser blive elimineret hurtigere gennem konjugation i

GSTM1

-. Og /eller

GSTT1

-carriers, hvilket reducerer biotilgængeligheden af ​​den formodede anti-cancer sammensatte

efter lagdeling af data for rygning status, den betydelige stigning i prostatakræft risiko forbundet med

blev fundet GSTT1

eksemplar nummer, der skal begrænses til personer, der aldrig havde røget. Dette fund er i overensstemmelse med en tidligere observation af en sammenhæng mellem homozygot

GSTT1

sletning og en lavere risiko for prostatakræft i Caribien mænd, der aldrig havde røget [14]. Sådanne observationer kontrast til dem rapporteret for mænd afrikansk-amerikanske, i hvem homozygot

GSTM1

sletning blev forbundet med en stigning i risikoen for prostatakræft blandt rygere, mens homozygot

GSTT1

sletning ikke [var ,,,0],14]. De observerede forskelle i sådanne sammenhænge mellem mænd Vestindien og afrikansk-amerikanske foreslå mulige forskelle i forskellige faktorer mellem disse befolkningsgrupper, herunder levetid eksponering for andre kræftfremkaldende stoffer, der mætter GST systemet, forskellige niveauer af tobaksforbrug og mulige forskelle i sammensætningen af ​​cigaretter mellem landene .

Vi fandt, at nuværende eller tidligere drikker med mere end to

GSTM1

eller kombineret

GSTM1

/

GSTT1

gen kopier havde en større risiko for prostata kræft end teetotalers. Ingen rapporter er endnu ikke offentliggjort vedrørende denne genetiske s × miljø interaktion og prostatakræft risiko. Desuden toksikologiske undersøgelser udført

in vivo

in vitro

har rapporteret modstridende resultater vedrørende de mulige virkninger af alkohol på GST udtryk [26], og de fleste epidemiologiske studier har antydet, at hverken størrelsen eller typen af ​​alkohol er klart forbundet med en risiko for at udvikle prostatacancer [27], [28]. Disse observationer bør derfor fortolkes med forsigtighed, før der foreligger flere data.

Guadeloupe er en caribiske afdeling af Frankrig præget af vedtagelsen af ​​en vestlig livsstil, herunder navnlig, spisevaner, der kan være risikofaktorer for prostata cancer [2], [3]. Desuden siden midten af ​​det 20. århundrede, intensivt banan landbrug i Guadeloupe førte til brugen af ​​store mængder chlordecon, en organisk chlorforbindelse insekticid, som siden er blevet forbudt. Denne pesticid undergår ingen signifikant biotisk eller abiotisk nedbrydning i miljøet, så permanent forurenet jord og vand er fortsat en væsentlig kilde til forurening af fødevarer, således at mennesker fortsat at blive udsat for denne kemiske [29]. Chlordecon er et potentielt carcinogen og har været forbundet med forøget risiko for prostatacancer i Guadeloupe [21]. Ikke desto mindre, er det vanskeligt at foreslå, at eksponeringen af ​​vores befolkning til miljøskadelige stoffer er sådan, at det kan forårsage sammenhængen mellem prostatakræft og GST’er i den retning, vi observerer.

Vi kan ikke udelukke, at vores resultater er på grund af den etniske baggrund af vores befolkning, hvis en almindelig nedarvet genetiske træk samtidigt forbundet med sygdommen og med en faktor, der kan ændrer balancen mellem bioaktivering og afgiftning i kroppen. GST-enzymer er involveret i steroid metabolisme, som menes at være involveret i initiering eller progression af prostatacancer [2], [3]. Det er allerede blevet foreslået, at etniske forskelle i forekomsten af ​​prostatakræft kan være relateret til forskelle i androgen eller østrogen eksponering livslang [2].

Vi er opmærksomme på de iboende begrænsninger af patient-kontrol studier. Flere faktorer potentielt generere skævhed skal overvejes, især vedrørende differentieret fejl i målingen af ​​sygdom eller eksponering. Patient identifikation baseret på utvetydige histologiske kriterier og kontroller blev udvalgt på grundlag af strenge kriterier, herunder normale resultater om digital rektal undersøgelse og PSA i normalområdet for alder, tager etniske oprindelse af befolkningen i betragtning. Men vi kan ikke udelukke, at nogle kontrolpersoner havde latent sygdom, der ikke blev registreret af PSA-analyse eller digital rektal undersøgelse. Dog ville forventes, uopdaget prostatakræft i kontrolpersoner til fordomme anslår mod nulhypotesen, så den positive association observeret kan være en undervurdering. Vi rekrutterede hændelse snarere end gængse patienter, og kontroller blev udvalgt fra et repræsentativt udsnit af den mandlige Guadeloupean befolkning i løbet af undersøgelsen periode. Differentiel misklassifikation af GST genotyper med hensyn til tilfælde status er usandsynligt, fordi personalet er ansvarlig for genotypning var blind for sagen /kontrol status af emnerne. Etniske identifikation er altid vanskeligt og misklassifikation kan aldrig udelukkes, især fordi blandet herkomst er meget sandsynligt. Mindst 90% af indbyggerne i Guadeloupe nedstammer fra slaver og indvandrere fra Vest- og Centralafrika. De resterende 10% af befolkningen nedstammer fra indiske immigranter i det XIX århundrede, fra nyere indvandrere fra Mellemøsten eller europæere. Vores udvælgelseskriterier, herunder kun emner, hvis forældre er født i fransk Vestindien eller på en caribiske ø med en befolkning af overvejende afrikansk afstamning (Haiti, Dominica), gav os nogle tillid homogeniteten af ​​vores undersøgelse befolkning. Desuden hyppigheden af ​​homozygote sletninger af

GSTM1

GSTT1

i vores kontrol befolkning er i overensstemmelse med tidligere rapporterede for afro-amerikanske, afro-caribiske, Native afrikanske og brasilianske mænd af afrikansk afstamning [14], [30], [31]. Ikke desto mindre kan vi ikke udelukke, at nogle ukendte forstyrrende faktorer forbliver der kan tage højde for de foreninger, overholdes, eller at de er tilfældige fund.

Sammenfattende vores undersøgelse tyder på, at kopi antal

GSTT1

og kombineret

GSTM1

/

GSTT1

kopi nummer er tilknyttet prostatakræft risiko hos mænd af afrikansk afstamning med gen-dosis forhold. Replikation af disse observationer i andre populationer og mekanistiske undersøgelser er nødvendige, før der kan etableres nogen årsagssammenhæng.

Støtte oplysninger

tabel S1.

Information om TaqMan Copy Number Target Assay

doi:. 10,1371 /journal.pone.0107275.s001

(DOC)

tabel S2.

Foreninger mellem

GSTM1

genotype og underlagt egenskaber

doi:. 10,1371 /journal.pone.0107275.s002

(DOC)

tabel S3.

Foreninger mellem

GSTT1

genotype og underlagt egenskaber

doi:. 10,1371 /journal.pone.0107275.s003

(DOC)

Tabel S4.

Foreninger mellem kombineret

GSTM1

GSTT1

genotyper og underlagt karakteristika

doi:. 10,1371 /journal.pone.0107275.s004

(DOC)

tak

Vi takker H. Delacroix-Maillard og centrets personale d’Examens de Santé Sainte Genevieve for rekruttering fag.