PLoS ONE: Behandling dødsfald hos patienter med småcellet lungekræft i fase III forsøg i de sidste to Decades

Abstrakt

Introduktion

Behandling dødsfald (TRD) er fortsat en alvorligt problem i småcellet lungecancer (SCLC), på trods af de seneste forbedringer i understøttende behandling. Imidlertid har nogle undersøgelser formelt vurderet tidstendenser i andelen af ​​TRD i de seneste to årtier. Formålet med denne undersøgelse var at bestemme hyppigheden og mønster af TRD over tid.

Metoder

Vi undersøgte fase 3 forsøg, der gennemføres mellem 1990 og 2010 at tage fat på rollen som systemisk behandling for SCLC. Tiden tendens blev vurderet ved hjælp af lineær regressionsanalyse.

Resultater

I alt 97 forsøg, herunder næsten 25.000 tilmeldte patienter blev analyseret. Den samlede TRD andel var 2,95%. Med hensyn til tid tendens, mens det ikke var statistisk signifikant, det havde en tendens til at falde, med et fald 0,138% om året og 2,76% fald pr to årtier. Den mest almindelige dødsårsag var febril neutropeni uden væsentlig tid tendens i forekomsten gennem årene undersøgt (p = 0,139). Men dødsfald som følge af febril neutropeni samt alle årsager hos patienter behandlet med ikke-platinbaseret kemoterapi steget signifikant (p = 0,033).

Konklusioner

Den overordnede TRD sats har været lav, men ikke ubetydelig, i fase III-forsøg for SCLC løbet af de sidste to årtier

Henvisning:. Ochi N, Hotta K, Takigawa N, Oze i, Fujiwara Y, Ichihara E, et al. (2012) Behandling dødsfald hos patienter med småcellet lungekræft i fase III forsøg i løbet af de sidste to årtier. PLoS ONE 7 (8): e42798. doi: 10,1371 /journal.pone.0042798

Redaktør: Pan-Chyr Yang, National Taiwan University Hospital, Taiwan

Modtaget: Januar 17, 2012; Accepteret: 12 Juli 2012; Udgivet: 6. august, 2012 |

Copyright: © Ochi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser:. Dr. Hotta blev betalt et honorar for forelæsninger fra Sanofi-Aventis Japan, Nihon Kayaku, Lilly Japan og Chugai farmaceutiske. Drs. Takigawa og Kiura blev betalt et honorar for forelæsninger fra Sanofi-Aventis og Chugai farmaceutiske, Japan. De andre forfattere rapporterer nogen interessekonflikt. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle de PLoS ONE politikker på datadeling og materialer

Introduktion

Kemoterapi er grundpillen i behandling for småcellet lungekræft (SCLC).; Det er almindeligt accepteret, at patienter med begrænset stadie SCLC (LD-SCLC) har forlænget overlevelsen med systemisk kemoterapi, når det kombineres med thorax bestråling [1], [2]. Selv hos patienter med forlænget trin SCLC (ED-SCLC), har kemoterapi haft en overlevelsesfordel, med en median overlevelsestid på over 1 år [3] -. [5]

Men kemoterapi-relateret toksicitet fører undertiden til behandling dødsfald (TRD) og ofte til forværring i patientens kvalitet-of-life. Således toksicitetsprofil information samt data vedrørende effekt fra fase III forsøg er afgørende for en indgående drøftelse af læger og patienter i klinisk praksis.

Selv om der har været mange fase III forsøg med SCLC patienter undersøger effekten af kemoterapi, har få studier fokuseret specifikt på frekvensen eller mønster af kemoterapi-relaterede fatal toksicitet. Formålet med denne undersøgelse var at afklare dette spørgsmål og dets tidstendenser løbet af de sidste to årtier, ved hjælp af data fra fase III systemiske behandling forsøg, der omfattede omkring 25.000 patienter.

Materialer og metoder

Trials

vi har udført en søgning efter forsøg rapporteret fra januar 1990 til marts 2010. for at undgå publikationsbias identificerede vi både offentliggjorte og ikke-offentliggjorte studier gennem en computerbaseret søgning i PubMed databasen og abstracts fra ti tidligere konferencer i American Society of Clinical Oncology, European Society for Medical Oncology, og den internationale sammenslutning for studiet af lungekræft. Vi brugte de følgende søgetermer:

lungekræft, kemoterapi, og randomiseret kontrolleret studie

. Søgningen blev udvidet med en grundig gennemgang af referencelister fra originale artikler, oversigtsartikler, relevante bøger, og Læge data Query register over kliniske forsøg.

Trial Selection

fase III forsøg, der undersøgte den systemiske behandling af tidligere ubehandlede LD- og ED-SCLC patienter med cytostatika var støtteberettigede. Forsøg designet med samtidig thorax strålebehandling (TRT) eller profylaktisk kraniel bestråling sekventielt efter induktion af kemoterapi blev inkluderet. Nogle fase III forsøg indarbejdet patienter med både LD- og ED-SCLC. Forsøg, der indsendte data for TRD i hver rapport var inkluderet. Kliniske forsøg med bjærgning kemoterapi (second-line eller senere-indstilling) var støtteberettigede.

Dataindsamling og dataelementer

For at undgå bias i data abstraktion proces, fire medicinske onkologer (NO, IO , YF, og KH), hvoraf tre (NO, IO, og KH) holde board certifikater i medicinsk onkologi, indvindes data uafhængigt af forsøgene og efterfølgende sammenlignet resultaterne, som tidligere beskrevet [5] – [13].

følgende oplysninger er indhentet fra hver rapport: året trial indledning, udgivelsesår, antal inkluderede patienter og randomiseret, andelen af ​​patienter med en god performance status (PS), andelen af ​​mandlige patienter, median alder af patienter , antal kemoterapeutiske regimer, beskrivelse af administrationen af ​​samtidig eller sekventiel thorax bestråling, behandlingsregimer i hver behandling arm, det samlede antal patienter med TRD, årsag til TRD i hver behandling arm, og definitionen af ​​LD eller ED (definitionerne af LD- og ED-SCLC varierede noget fra forsøg til forsøg, men vi havde ikke omfordele hver patient nøje i denne undersøgelse, fordi vi ikke kunne få adgang til de individuelle patientdata).

Alle data blev kontrolleret for intern konsistens, og uenigheder blev løst ved diskussion blandt efterforskerne

Definition af TRD

Vi definerede TRD bør opfylde alle følgende:.

død indtræffer inden 4 uger efter afslutningen af ​​behandlingen,

død eventuelt ” sandsynligvis ‘eller’ helt sikkert ‘relateret til behandlingen rapporteret af efterforskere, som tidligere [6], [7].

død defineret uden klare beviser for nogen anden dødsårsag (dvs. sygdomsprogression)

Vi har også defineret febril neutropeni (FN) associeret død, den mest almindelige årsag til dødelig toksicitet under kemoterapi [7], som døden relateret til feber af ukendt oprindelse uden klinisk eller mikrobiologisk dokumenteret infektion med absolut neutrofiltal 1,0 × 10

9 /l og feber 38,3 ° C. Generelt nyere forsøg inkluderet i denne undersøgelse defineret TRD og /eller FN dødsfald klart i deres rapporter. Men tendens, tidligere undersøgelser at blive ladt deres definitioner vage og ikke at angive dem specifikt. Som reaktion på denne situation, vi forsøgte bedst at kontakte de vigtigste forfattere rapporter for hvert forsøg for at afklare dette, og for at få præcise antal TRD og FN-relaterede dødsfald. I tilfælde kunne vi ikke få yderligere oplysninger på trods af disse intensive bestræbelser, vi accepterede antal TRDs og FN-relaterede dødsfald som blev beskrevet i disse rapporter.

De data, vi indsamlet fra hvert forsøg omfattede også antallet stratificeret ved repræsentative årsag til andre giftige død end FN-relaterede én. På grundlag af vores tidligere undersøgelse blev årsagerne til TRD opsamlet som følger [7]: FN, blødning, nyresvigt, centralnervesystem (CNS) lidelse, cardiovaskulær lidelse og pulmonal lidelse. Blodstyrtning, øvre og nedre gastrointestinale blødninger, og dissemineret intravaskulær koagulation-relateret blødning blev alle kategoriseret som “blødning”, mens både CNS iskæmi og blødning blev klassificeret som “CNS-lidelse”. “Kardiovaskulær sygdom” inkluderet iskæmi, infarkt eller emboli hos enhver anden CNS (dvs. myokardieinfarkt og lungeemboli) orgel. “Lungelidelser” indeholdt alle andre end lungeemboli, herunder infektion uden neutropeni lungesygdomme (dvs. lungebetændelse) [7].

Kvantitative data Synthesis

Incidensen af ​​TRD blev defineret som antallet af TRDs divideret med antallet af randomiserede patienter. For at udlede den årlige ændring i TRD forekomst i observationsperioden, vi beregnet dette tal for hvert år for offentliggørelsen. Associationen mellem udgivelsesåret og forekomsten af ​​TRD blev analyseret ved hjælp af lineær regressionsanalyse, vægtet efter prøvens størrelse. Alle

p

-værdier svarede til tosidede tests, og signifikans blev sat til p 0,05. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af STATA software (ver 10;. StataCorp, College Station, TX, USA).

Resultater

Trial flow og karakteristika for de støtteberettigede forsøg

Figur 1 viser et rutediagram for denne undersøgelse. I alt har vi identificeret 97 studier som følge af edb-baserede og manuelle søgninger (File S1). I alt blev 24,152 patienter randomiseret og tildeles 208 behandlingsarme. Tabel 1 viser egenskaberne af alle berettigede forsøg. Medianen Andelen af ​​randomiserede patienter med en god PS (0 eller 1), og at mandlige patienter i alle forsøg var 80,0 og 71,0%, henholdsvis. De fleste forsøg havde to kemoterapi arme (86,6%). Antallet af forsøg designet til at tildele TRT foruden kemoterapi var 53 (54,6%).

Den mediane antal randomiserede patienter og andelen af ​​patienter med en god PS i hvert forsøg steget markant , med 8.489 patienter og 1,075% om året, henholdsvis (regressionskoefficienter = 8.489 og 1.075, svarende til en stigning 8,489 og 1,075% om året; p = 0,003 og 0,009 henholdsvis;. figur 2A og B). Andelen af ​​mandlige patienter, men viste ingen særlig ændring over tid (fig. 2C).

En god PS blev defineret som en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS af 0 eller 1. Alle analyser blev vægtet ved prøvens størrelse. A. Median antal randomiserede patienter. B. Andel af patienter med en god PS. C. Andel af mandlige patienter.

Tid tendenser i behandlingsregimer

Figur 3 viser ændringerne i behandlingsregimer løbet af de seneste to årtier. Med hensyn til platin-baserede regimer, andelen af ​​cisplatin brug var stort set konstant i perioden (regression koefficient = 0,599, hvilket svarer til en stigning 0,599% om året; p = 0,549;. Figur 3A), mens carboplatin (CBDCA) -holdige regimer øget årligt (regression koefficient = 2,527 [2,527% stigning om året]; p = 0,004;. figur 3B). I modsætning hertil anvendelsen af ​​ikke-platin kombinationsregimer og af cyclophosphamid, doxorubicin, og vincristin (CAV) -baserede regimer faldt betydeligt gennem to årtier, på 3,438% (p 0,001) og 3.300% (p = 0,001) pr år, henholdsvis (fig. 3C og D).

Alle analyser blev vægtet efter prøvens størrelse. A. Cisplatin-regime. B. Carboplatin-regime. C. Ikke-platin regime. D. CAV (cyclophosphamid, doxorubicin og vincristin) -baseret regime.

Tid tendenser i den samlede TRD forekomst

Data til beregning af den samlede forekomst af TRD var tilgængelige for alle 97 forsøg med deres 208 kemoterapi arme (24,152 patienter), hvorimod blev leveret oplysninger om dødsårsager for 154 arme (74,0%; 17,570 patienter). Det rå TRD andel i den samlede kohorte var 2,95%. Af disse er den mest almindelige dødsårsag var febril neutropeni (FN) (1,25%), efterfulgt af pulmonal lidelse (0,45%). De rå TRD andele af andre årsager indsamlet i denne undersøgelse var meget lav sammenlignet med FN og pulmonal lidelse (blødning 0,03%, nyresvigt 0,05%, CNS-lidelse 0,02%, kardiovaskulær lidelse 0,12%, og andre 0,18%).

Dernæst vurderede vi den tid tendenser i TRD forekomst. Det var stabil i de sidste to årtier, uden nogen statistisk signifikant forskel (regression koefficient = -0,138, p = 0,15). Det svarer til et fald 0,138% om året; Men betyder det, at teoretisk set den TRD forekomsten faldt med 2,76% pr to årtier (fig. 4A). Endvidere har vi vurderet som klinisk faktor påvirket denne gang tendens (tabel 2). I de fleste kliniske indstillinger, var der ingen særlig forskel i tiden tendens, mens interessant, når de begrænses til patientkohorter behandlet med et ikke-platinbaseret regime, var der en signifikant stigning i TRD hyppigheden (0,146% stigning om året; p = 0,033 ). Vi observerede ingen signifikant stigning eller fald i TRD forekomst med andre behandlingsregimer, herunder cisplatin, carboplatin-, og CAV-baserede regimer (p = 0,270, 0,390, og 0.570, henholdsvis).

Analysen var vægtet ved prøvens størrelse. A. Samlet forekomst af TRDs. B. Forekomsten af ​​FN (febril neutropeni) -relaterede TRDs.

Da FN var den mest almindelige årsag til dødelig toksicitet under kemoterapi, vi fokuserede specifikt på forekomsten og mønster af FN-relaterede dødsfald. Samlet set var der ingen signifikant tidstrend i TRD, med en regression koefficient på 0,035 og p-værdi på 0,259 (fig. 4B). Gennem hele perioden er andelen af ​​FN-relaterede dødsfald var ens på tværs af de fire regimer (cisplatin-baseret 0,649%, carboplatin-baserede 0,652%, ikke-platin 0,645%, og CAV-baserede regimer 0,704%). Men det mønster af tiden tendens var forskellige blandt de regimer (fig. 5A D). Ikke-platin regimer blev forbundet med en betydelig stigning i dødsfald i løbet af årene, med en stigning 0,155% om året (regressionskoefficient = 0,155; p = 0,037;. Figur 5C), mens der ikke blev observeret nogen årlig ændring i forhold til den anden behandlingsregimer. (cisplatin, carboplatin- og CAV-baserede regimer; p = 0,337 [. figur 5A], 0,857 [. figur 5B], og 0,123 [. figur 5D], henholdsvis)

Alle analyser blev vægtet efter prøvens størrelse. A. Cisplatin-regime. B. Carboplatin-regime. C. Ikke-platin-regime. D. CAV (cyclophosphamid, doxorubicin og vincristin) -baseret regime.

Diskussion

Vi fandt, at forekomsten af ​​overordnede TRDs tendens til at falde i løbet af de seneste to årtier, selv om det var ikke statistisk signifikant (p = 0,15;. figur 4A). I modsætning hertil var forekomsten af ​​FN-relaterede dødsfald var forholdsvis stabil (fig. 4B). Derudover stratificeret efter behandlingsregime, ikke-platinbaseret kemoterapi produceret en øget forekomst af både TRD (tabel 2) og FN-relaterede dødsfald (fig. 5C) år for år.

I denne undersøgelse den samlede TRD forekomst synes at være faldet i løbet af de sidste to årtier, med en regression koefficient på -0,138, hvilket betyder et fald på 0,138% om året og 2,76% pr to årtier (fig. 4A). Dette fænomen kan være delvist korreleret med den observation, at antallet af forsøg, designet til at vurdere TRT, som omfattede potentielt induceret fatal lungefibrose, faldt i løbet af årene, med en regression koefficient på -0,162 (0,162% fald om året; p = 0,042) . En anden hypotese er forbedringen i understøttende behandling. I NSCLC, selv hos patienter, der er afsat til den bedste understøttende behandling alene arm, blev den mediane overlevelsestid forlænget [14]. Tilsvarende i SCLC, understøttende pleje forbedret med tiden, hvilket resulterer i et fald i forekomsten af ​​samlede TRD. Yderligere efterforskning er berettiget til at afklare de væsentlige faktorer, der bidrog til denne udvikling.

På den anden side, FN dødsfald var ens i undersøgelsesperioden (fig. 4B). En mulig årsag til dette er, at kemoterapeutiske stoffer med forholdsvis høj myelotoksicitet, såsom etoposid eller antracykliner, er gentagne gange blevet undersøgt i kliniske forsøg i de seneste to årtier i SCLC [3], [15], [16]. For det andet ville man undre overveje de potentielle konsekvenser af brugen af ​​granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF) om reduktion i risikoen for FN-relaterede dødsfald [17], men G-CSF er blevet anvendt i fase III forsøg siden begyndelsen af ​​1990’erne, svarende omtrent til begyndelsen af ​​målet periode undersøgt her [18] – [20]. Således G-CSF brug ville sandsynligvis have lige så påvirket forekomsten af ​​FN-relaterede dødsfald i hele studieperioden. Endvidere kontrovers fortsætter som til virkningen af ​​den profylaktiske eller rutinemæssig brug af G-CSF på kliniske resultat, herunder behandlingsrelaterede og samlede dødelighed [21], [22]; Der er endnu ingen endelig dokumentation for virkningen af ​​dens brug på resultatet. Endelig har vi ingen definitive data til at validere de ovennævnte hypoteser. bør udvikles nye midler, der besidder mindre myelotoksiske profiler for at mindske FN-relaterede dødsfald.

I mellemtiden har både den samlede forekomst af TRD og forekomsten af ​​FN dødsfald steget i ikke-platin regimer gennem årene (tabel 2 og fig. 5C). De fleste af de undersøgte her ikke-platin regimer bestod af flere forskellige midler (dvs. alternerende regimer, der skifter regimer, og kombinationsbehandlinger med tre eller flere lægemidler) [23] – [28], som syntes at være mere toksisk [7]. Antages det, at andelen af ​​FN-relaterede dødsfald udgjorde en stor del af de samlede TRDs, kan den samlede TRD forekomst i ikke-platin regimer har simpelthen steget i overensstemmelse med stigningen i FN-relaterede dødsfald. Det absolutte antal forsøg der undersøger ikke-platin regimer er faldet; Således er disse resultater synes at have mindre betydning for klinisk praksis.

Vores undersøgelse har adskillige begrænsninger. Først denne analyse forsøgte at kaste et bredt net til at fange flere heterogene studier for databasen, og resultaterne af denne undersøgelse har flere potentielle konfoundere og en vis usikkerhed. For det andet, var vores analyser ikke er baseret på individuelle patientdata. Forskelle i patientens kliniske karakteristika, i modsætning til forskelle i karakteristika for forsøg arme (kemoterapi), ville direkte have påvirket toksicitet profiler. For det tredje kan en publikationsbias eksisterer. Alvorligt giftige stoffer eller regimer ikke kan have været indberettet, hvilket resulterer i en undervurdering af TRD incidens. For at reducere denne skævhed, vi medtaget både offentliggjorte og ikke-offentliggjorte (abstract kun) forsøg. For det fjerde faktiske TRD numre i denne undersøgelse syntes at være lav i forhold til der blev set i klinisk praksis [29]. En forklaring på denne uoverensstemmelse kan være, at patienterne berettiget i sådanne kliniske undersøgelser generelt en tendens til at have bedre generelle betingelser end de patienter, der blev behandlet i klinisk praksis. En anden forklaring er, at i de kliniske forsøg, kunne efterforskerne tendens til at producere “positive” resultater; det er, ville de beskæftiger sig med ægte behandlingsrelaterede’related ‘dødsfald som behandlingsrelaterede’unrelated’ dødsfald ubevidst. Således observerede TRD tal i de kliniske forsøg kan være mindre end den sande værdi.

Endelig kan definitionen af ​​TRD og /eller FN-relaterede dødsfald har været noget vage. Vi definerede oprindeligt både TRD og FN-relaterede dødsfald i denne undersøgelse som beskrevet i Methods sektion. Men alle de prøvelser, vi indgår her ikke har identiske TRD og FN definitioner, hvilket var den største begrænsning i vores indvindes data-analyse. Da der er nævnt ovenfor, alle vores resultater bør fortolkes med forsigtighed.

Som konklusion, den samlede TRD andel var lav og er faldet ganske gradvist, men er stadig ikke ubetydelig i fase III forsøg for SCLC. Læger bør være opmærksomme på disse tendenser og gøre deres bedste for at reducere risikoen for fatal toksicitet.

Støtte Information

File S1.

Listen af ​​97 forsøg i denne undersøgelse og dens karakteristika.

doi: 10,1371 /journal.pone.0042798.s001

(DOCX)

Tak

Vi takker Drs. Rodrigo Arriagada, Angel Artal-Cortes, Linda Ashcroft, Jeffrey Crawford, Allan K. Hackshaw, Nasser Hanna, David F. Heigener, Andreas Hermes, Peter W. M. Johnson, Ritsuko Komaki, Primo N. Lara, Jr., Nathalie Leclercq, Serge Leyvraz, Hellie Lithoxopoulou, Paul Lorigan, Kell Østerlind, Jean-Louis Pujol, Jean-Paul Sculier, Richard J. Stephens, Nicholas Thatcher, Johanna N. Timmer -Bonte, Thierry Urban og Konstantinos Zarogoulidis for at give værdifulde oplysninger om de overordnede TRD numre og årsagerne til TRD i deres forsøg.