PLoS ONE: Perkutan Cryoablation til behandling af medicinsk Inoperabel Stage I Ikke-småcellet Cancer

Abstrakt

Baggrund

For at evaluere midterm resultater af perkutan Cryoablation for medicinsk ubrugeligt fase I ikke -lille celle lungekræft.

Metodologi /vigtigste resultater

Mellem januar 2004 og juni 2010, gennemgik 160 patienter computer tomografi guidet perkutan Cryoablation for lungetumorer på vores institution. Af disse patienter histologisk bevist fase I lungekræftpatienter med mere end et års opfølgning blev retrospektivt revideret. Alle disse patienter blev anset for at være medicinsk ubrugeligt med Charlson komorbiditetsindeks på 3 eller derover. Opfølgning var primært baseret på computertomografi. Der var 22 patienter med 34 tumorer der undergik 25 sessioner af Cryoablation behandling. Komplikationer var pneumothoraces i 7 behandlinger (28%, bryst rør kræves i én behandling) og pleurale effusioner i 8 behandlinger (31%). Observationsperioden varierede fra 12-68 måneder, gennemsnitligt 29 ± 19 måneder, median 23 måneder. Lokal tumorprogression blev observeret hos en tumor (3%). Mean lokal tumor progressionsfri interval var 69 ± 2 måneder. En patient døde af lungekræft progression efter 68 måneder. To patienter døde af akut forværring af idiopatisk lungefibrose, som ikke blev anset for at være direkte forbundet med Cryoablation, 12 og 18 måneder. De overordnede 2- og 3-årige overlevelse var 88% og 88%, hhv. Mean samlede overlevelse var 62 ± 4 måneder. Median samlet overlevelse var 68 måneder. De sygdomsfrie 2- og 3-årige overlevelse var 78% og 67%, hhv. Mean sygdomsfri overlevelse var 46 ± 6 måneder. Test af lungefunktionen blev udført i 16 patienter (18 behandlinger) før og efter Cryoablation. Procentdel af forudsagt vital kapacitet, og procentdelen af ​​forudsagt tvunget ekspirationsvolumen i 1 sekund, ikke adskiller sig væsentligt før og efter Cryoablation (93 ± 23 versus 90 ± 21 og 70 ± 11 versus 70 ± 12, henholdsvis).

konklusioner /betydning

Selvom yderligere ophobning af data er nødvendig med hensyn til effektivitet, kan Cryoablation være en realistisk mulighed i medicinsk inoperable trin i lungekræftpatienter

Henvisning:. Yamauchi Y, Izumi Y, Hashimoto K, Yashiro H, Inoue M, Nakatsuka S, et al. (2012) Perkutan Cryoablation til behandling af medicinsk Inoperabel fase I ikke-småcellet lungekræft. PLoS ONE 7 (3): e33223. doi: 10,1371 /journal.pone.0033223

Redaktør: Pan-Chyr Yang, National Taiwan University Hospital, Taiwan

Modtaget: 11. november 2011; Accepteret: 6 februar 2012; Udgivet: 8. marts, 2012 |

Copyright: © 2012 Yamauchi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Ingen ekstern finansiering blev modtaget til denne undersøgelse

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kirurgisk resektion er i øjeblikket den standard behandling for trin i ikke -lille celle lungecancer (NSCLC). Men i patienter, der er medicinsk ubrugeligt som følge af betydelige co-morbiditet, har brug for andre behandlingsmodaliteter, der skal overvejes. Den ikke-kirurgisk behandling af tidlig fase lungekræft er i øjeblikket en ekspanderende felt. Disse omfatter stereotaktisk krop strålebehandling (SBRT) og termiske ablative procedurer såsom radiofrekvens ablation (RFA) og mikrobølge ablation [1], [2], [3], [4], [5], [6]. Perkutan Cryoablation også i øjeblikket udvikler sig som en minimalt invasiv, og potentielt effektiv, lokal behandling for lungetumorer [7], [8], [9], [10]. Denne procedure, for det meste bruges, når kirurgisk resektion er kontraindiceret, er i øjeblikket under evaluering som en potentiel supplerende terapi til patienter med primær lungekræft samt metastatiske lunge tumorer. Vi har til dato behandlet mere end 300 lungetumorer i mere end 200 patienter med acceptabel gennemførlighed og effektivitet. Af disse patienter i nærværende undersøgelse, vi efterfølgende analyserede midterm resultater af fase I NSCLC patienter behandlet med Cryoablation.

Materialer og Metoder

Etik

Denne undersøgelse protokol var godkendt af Keio Universitet institutionel review board (godkendelse ID: 14-23). Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra hver deltager i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen.

Udvælgelse af patienter

Mellem januar 2004 og August 2010, 160 patienter gennemgik Cryoablation for lungetumorer på vores institution. Af disse patienter, vi efterfølgende revideret vores erfaring med Cryoablation til primær behandling af fase I NSCLC i medicinsk inoperable patienter, med mere end et års opfølgning. De tumorer, som præsenteres som flere tumorer i en patient, blev klinisk betragtet som synkrone eller metachronous primær lungekræft at være berettiget til denne undersøgelse. Nogle af disse patienter er blevet rapporteret tidligere [7], [9].

Før overvejer Cryoablation, patienter med histologisk diagnosticeret NSCLC var rutinemæssigt iscenesat med bryst-til-bækken computertomografi (CT), hjerne magnetisk resonans (MRI) eller CT, og de fleste af patienterne også undergik en positron emission tomografi (PET) scanning. Knogle-scintigrafi blev gjort, hvis PET-scanning ikke blev udført. Patienter med hilar eller mediastinale lymfeknuder større end 1 cm i den korteste akse, et positivt PET-scanning resultat, eller begge, undergik endobronkial ultralydsscanning vejledt nål biopsi, eller mediastinoscopy.

Inklusionskriterierne for denne undersøgelse var patienter, der blev anset medicinsk ubrugeligt på grund af risici såsom nedsat hjertefunktion, dårlig lungefunktion, og /eller andre co-morbiditet, dvs Charlson komorbiditetsindeks (CCI) [11] = 3. Patienternes ønsker at undgå kirurgi i forbindelse med deres medicinske følgesygdomme var også tegnede sig for. Udelukkelseskriterierne var som følger: (1) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 2 eller mere. (2) Trombocyttal på mindre end 50.000 /ul. (3) protrombintid international normaliseret ratio på mere end 1,5. (4) nr egnet måde til indføring af prober på grund af interferens af store vaskulaturerne, luftvejene eller mediastinale strukturer. (5) Ude af stand til samarbejde under Cryoablation procedure. Alle patienter blev evalueret af repræsentanter fra lungespecialister, interventionelle radiologer og thorax kirurger til at bestemme operationsevne og egnethed til Cryoablation.

Cryoablation procedure

Proceduren for perkutan Cryoablation blev udført under lokalbedøvelse som tidligere beskrevet [7]. Under en multidetektor-rækken CT-scanner med multi-slice CT fluoroskopi funktioner (Aquilion 64;. Toshiba Med Co. Ltd., Tokyo, Japan), ved hjælp af en ydre indsættelse kappe, en 1,7-mm-diameter cryoprobe (CRYOcare kryokirurgiske Unit; Endocare , Irvine, CA) blev indsat i den målrettede knuden under fluoroskopisk CT vejledning. Flere sonder blev samtidig indsat, hvis ablation margen blev anset for at være utilstrækkelige med kun én sonde. Cryoproben bruger højtryks-argon og helium gasser til frysning og optøning, henholdsvis, baseret på Joule-Thompson princip. Cryoablation bestod af tre cyklusser af frysning, 5, 10 og 10 minutter hver. Spidsen af ​​cryoproben når ca. -130 ° C under frysning. Dette blev efterfulgt af optøning indtil temperaturen i cryoproben nåede 20 ° C, og derefter en tredje cyklus af frysning (10 minutter) efterfulgt af optøning. Fibrin lim blev infunderet i den ydre kappe på tidspunktet for cryoproben fjernelse for at reducere risikoen for hemothoraces og pneumothoraces. Hele lung CT-scanninger blev taget ved enderne af hver procedure. Bryst røntgenbilleder blev også taget to timer efter, den næste dag, og dagen efter hver af de procedurer til at kontrollere for komplikationer såsom hemothoraces eller pneumothoraces. Patienterne blev udskrevet på den anden postoperative dag, hvis der ikke var nogen komplikationer.

Opfølgning efter Cryoablation

Opfølgning bryst-til-bækken CT-scanninger med kontrast forstærkning blev udført på en -måneders og derefter på 3 til 6 måneder intervaller efter Cryoablation. Vi bekræftede lokal progression når der var en kontinuerlig fokal eller diffus udvidelse af løsrevne læsion på CT. Selv når der ikke udvidelsen blev set, vi anså det for lokal progression hvis størrelsen af ​​delvis forbedring i tumoren kontinuerligt forøget. Som til påvisningen af ​​fjerne metastaser, blev hjernen MRI eller CT foretages hver 3 til 6 måneder. PET-scanning eller knogle scintigrafi blev gjort hvis det anses for nødvendigt.

pulmonal funktionstest

Lungefunktionen test blev udført hos patienter, som i tilstrækkelig grad kunne udføre testen, før, og 3 til 6 måneder efter Cryoablation.

statistiske metoder

Lokal tumorprogression intervaller, og samlet og sygdomsfrie overlevelse, blev beregnet med Kaplan-Meier-metoden. Test af lungefunktionen blev sammenlignet med den parrede t-test. Den statistiske programpakke SPSS 17.0 (SPSS Inc., Chicago, Ill) blev anvendt til alle analyser. P-værdier mindre end 0,05 blev anset for at være statistisk signifikant.

Resultater

Under forsøgsperioden, 22 patienter med 34 tumorer gennemgik 25 sessioner af lunge Cryoablation behandlinger for klinisk fase I NSCLC. Disse patienter blev efterfølgende revideret. Ingen af ​​patienterne havde mediastinale eller hilar lymfeknuder større end 1 cm i den korteste akse, eller et positivt PET scanning resultat af de mediastinale eller hilar lymfeknuder. Femten patienter havde enkelt tumorer, som alle blev behandlet i en session. Tre patienter havde 2 tumorer. De 2 tumorer blev fundet synkront i alle 3 patienter, og blev behandlet som en session per patient. Fire patienter havde 3 tumorer. I to af disse patienter blev de 3 tumorer fundet synkront, og blev behandlet som en session per patient. I begge de resterende 2 patienter, 2 tumorer var synkrone og en var metachronous. De 2 synkrone tumorer blev behandlet i en session i hver af patienterne. De metachronous tumorer blev behandlet som en anden session i både patienter. En patient havde 4 tumorer. To af disse tumorer blev fundet synkront og blev behandlet i en session. Andre 2 metachronous tumorer blev fundet samtidigt, og blev behandlet i en session. Karakteristikaene patient- og tumor er beskrevet i tabel 1. Gennemsnitlig maksimal tumor diameter var 1,4 ± 0,6 cm (interval 0,5-3,0 cm). Mere end halvdelen af ​​patienterne havde en fortid historie resektion for en anden lungekræft. Flertal af tumorer var adenokarcinomer. Ni patienter havde mere end én tumor, som blev anset for at være synkrone, eller metachronous primær lungekræft. Antallet af anvendte prober var 1 i 20 tumorer, 2 i 13 tumorer og 3 i 1 tumor. Otte patienter (36%) havde en betydelig hjerte- eller karsygdom, der sætter dem i høj risiko for kirurgisk resektion. Begrænset lungefunktion var den fremherskende faktor for medicinsk operationsevne hos 6 patienter (27%). Fire af disse patienter var på oxygenbehandling. Andre co-morbiditet inkluderet renal dysfunktion, leverdysfunktion, og samtidige maligniteter. Gennemsnitlig CCI var 5 ± 3, område 3 til 15.

De mest almindelige komplikationer af Cryoablation var pneumothoraces, mindre hemoptyses og pleuraekssudat. Pneumothoraces blev set i 7 behandlinger (28%). Pleuraeffusioner blev set i 8 behandlinger (31%). Mindre hemoptyses blev set hos 6 patienter (24%). Bryst rør indsættelse var påkrævet i en patient med pneumothorax. Alle andre komplikationer løst med eneste observation.

Observationsperioden varierede fra 12-68 måneder, gennemsnitligt 29 ± 19 måneder, median 23 måneder. Lokal tumor progression efter kryoablation blev observeret hos en tumor (3%), som var en pladecellekarcinom 1,6 cm i størrelse. Lokal fiasko blev anerkendt som progressiv udvidelse af ablateret region på 8 måneder efter Cryoablation. På dette tidspunkt blev der ikke observeret metastaser. Den lokale tilbagevendende tumor blev re-cryoablated. Fire måneder efter fornyet kryoablation udviklede patienten en øvre luftvejsinfektion, som fører til en akut forværring af den tilgrundliggende idiopatisk lungefibrose (IPF). Patienten efterfølgende døde af akut forværring. På dette tidspunkt blev lokal styring opretholdt. Samlet set var den gennemsnitlige lokale tumorprogression interval var 69 ± 2 måneder. Median lokal tumor progressionsfri intervallet blev ikke nået (figur 1A).

Indtil videre 3 patienter (14%) er døde. En patient var patienten ovenfor beskrevet. En anden patient døde af lungekræft 68 måneder efter Cryoablation. Denne patient udviklede flere systemiske metastaser hvorimod lokal kontrol blev opretholdt. Denne patient modtog kemoterapi et år efter kryoablation fordi fjernmetastaser blev påvist. De resterende én patient døde af akut forværring af IPF 18 måneder efter kryoablation. I dette tilfælde er akut forværring af IPF skete umiddelbart efter kemoterapi for samtidig leverkræft, og blev ikke anset for at være direkte forbundet med lunge Cryoablation. Der er 2 patienter, der har fået kemoterapi og er i live. En patient udviklede multiple lunge metastase 48 måneder efter Cryoablation og har modtaget systemisk behandling med gefitinib. Lokal kontrol blev opretholdt i denne patient. Den anden patient udviklede flere systemiske metastaser 4 måneder efter Cryoablation. Lokal styring blev opretholdt. Denne patient modtog systemisk kemoterapi efter detektering af fjerne metastaser. De overordnede 2- og 3-årige overlevelse var 88% og 88%, hhv. Mean samlede overlevelse var 62 ± 4 måneder. Median samlet overlevelse var 68 måneder (Figur 1B). Fem patienter er i live med lungekræft. De sygdomsfrie 2- og 3-årige overlevelse var 78% og 67%, hhv. Mean sygdomsfri overlevelse var 46 ± 6 måneder. Median sygdomsfri overlevelse blev ikke nået (figur 1C)

De mønstre af andre end lokalt recidiv gentagelser var som følger:. Gentagelse kun i ipsilaterale thorax blev set i en patient, som var lungemetastaser. dataudsendelser Needle-tarmkanalen eller pleurale gentagelser er ikke blevet påvist hidtil i nogen af ​​patienterne. Fjernmetastaser blev set hos 5 patienter. Disse omfattede metastaser til kontralaterale thoraces, lændehvirvel, ribben og hjerne. Behandlinger for disse patienter inkluderet kemoterapi, strålebehandling, og gamma-kniv.

Lungefunktionen blev evalueret i 16 patienter (18 behandlinger) før og 3 til 6 måneder efter Cryoablation. Der var ingen signifikante forskelle før og efter Cryoablation i vital kapacitet (2,72 ± 0,82 l versus 2,64 ± 0,74 L, p = 0,19), procentdel af forudsagt vital kapacitet (93 ± 23% versus 90 ± 21, p = 0,11), tvunget ekspiratorisk volumen på 1 sekund (1,81 ± 0,53 l mod 1,77 ± 0,50 L, p = 0,14) (Figur 2), og procentdelen af ​​forceret eksspiratorisk volumen på 1 sekund (70 ± 11% versus 70 ± 12%, p = 0,95).

diskussion

der er akkumulerende beviser for, at RFA er en sikker og realistisk behandlingsmulighed for behandling af inoperabel stadium i NSCLC. Der er én rapport, hvor resultaterne af Cryoablation for fase I lungekræft er blandt resultaterne af RFA og sublobar resektioner [10]. Men til vores viden, dette er den første rapport, der specifikt fokuserer på Cryoablation hos patienter med medicinsk inoperabel stadium I NSCLC. I den foreliggende undersøgelse blev kryoablation foregår sikkert hos alle patienter. Reduktion i lungefunktion efter kryoablation var også minimal i denne undersøgelse, selvom lungefunktionen test blev udført hovedsageligt hos patienter med relativt gode lungefunktion der tilstrækkeligt vil kunne udføre testen. Forekomsten af ​​de mest almindelige komplikationer, som var pneumothoraces og pleuraekssudat, var sammenlignelige med dem, der tidligere er rapporteret for RFA [5], [6], [12], [13], [14].

de rapporterede lokale kontrolsatser for RFA behandling af inoperabel stadium i NSCLC varierede fra 58 til 69% [5], [6], [12], [13], [14]. Den lokale styring lå lidt højere i nærværende undersøgelse (97%), formentlig fordi i vores undersøgelse tumorerne var 3 cm eller mindre, faktisk det meste 2 cm eller mindre, mens de tidligere RFA undersøgelser omfattede tumorer, som var 4 cm eller mindre. Som for en patient med lokalt recidiv, vi spekulere, at den primære årsag til lokal progression var utilstrækkelig margen på ablation. Selvom 2 prober blev anvendt i dette tilfælde, var det vanskeligt at afgrænse forholdet mellem margenen ablation og margenen af ​​tumoren på CT grund af underliggende IPF. Vi mener, at yderligere akkumulering af erfaring er nødvendig for at forbedre behandlingsresultater i sådanne tilfælde. Den overordnede og sygdomsfri overlevelse efter 3 år var bedre end det, der tidligere er rapporteret for RFA [5], 88% og 67% mod 47% og 39%, hhv. Det var formentlig også fordi i vores undersøgelse tumorerne var 3 cm eller mindre, mens den tidligere RFA undersøgelsen omfattede tumorer, som var 3-4 cm. I vores undersøgelse, der var 6 patienter med sygdomsprogression andre end lokalt recidiv, men antallet af patienter var for lille til at vurdere, om der er nogen karakteristisk mønster for sygdomsprogression efter lungekræft kryoablation.

Bestemmelse af medicinsk operationsevne er kritisk vigtig og bør vurderes af et tværfagligt team. En patient bør ikke bedømmes som ubrugeligt af én faktor alene, såsom dårlig lungefunktion. Derfor vurdering af medicinsk operabilitet kræver en omfattende evaluering af flere faktorer i patienten. Til dette formål, gruppen af ​​patienter i dette studie havde alle væsentlige tilknyttede co-morbiditet, med KKI’erne af = 3. Denne score er blevet valideret i kirurgisk resektion patienter med lungekræft [15], [16]. I disse rapporter, multivariat analyse viste, at en CCI = 3 var en betydelig prædiktiv faktor for øget risiko for store komplikationer. I den aktuelle undersøgelse, de patienter, som gennemgik Cryoablation var ældre (median alder, 72 år), havde betydelige co-morbiditet (betyder CCI, 5), og derfor blev anset for at udgøre en høj risiko population til operation. Selvom der er behov for yderligere opfølgning, har hidtil kun én patient i dette studie døde af lungekræft og andre 2 patienter er døde af deres co-morbiditet. Dette resultat tyder på, at minimalt invasive behandlingsmuligheder såsom Cryoablation faktisk kan være relevant for patienter med betydelige co-morbiditet.

Med hensyn til effektivitet, der er tegn på, at Cryoablation kan resultere i forbedret lokal styring i forhold til RFA i renale tumorer [17], men til vores viden er der ingen undersøgelser, der sammenligner de to modaliteter i lungetumorer. Da dette er en retrospektiv, observationsstudie med en forholdsvis kort opfølgning i et begrænset antal højt udvalgte patienter udsat for flere fordomme, er nødvendige for at mere hensigtsmæssigt at tage resultaterne af Cryoablation i forhold til RFA for tidligt lungekræft yderligere undersøgelser. SBRT udvikler sig også at være en lovende behandlingsmulighed for tidligt lungekræft, med bemærkelsesværdige forbedringer i effekt og sikkerhed. Indikationerne for SBRT og ablative procedurer forventes at være meget ens, og yderligere undersøgelser er nødvendige for at afgrænse de stærke og svage sider af hver af disse modaliteter, som kan være et supplement snarere end gensidigt udelukker hinanden.