PLoS ONE: DCLK1 Regulerer pluripotens og angiogene faktorer via microRNA-afhængige mekanismer i kræft i bugspytkirtlen

abstrakt

Stem cell pluripotens, angiogenese og epithelial-mesenchymal overgang (EMT) har vist sig at være signifikant opreguleret i pancreas duktal adenokarcinom (PDAC) og mange andre aggressive kræftformer. Den dysregulering af disse processer menes at spille nøgleroller i tumor initiering, progression, og metastase, og er medvirkende til PDAC er den fjerde hyppigste årsag til kræft-relaterede dødsfald i USA. Den tumorsuppressor miRNA

miR-145

nedregulerer kritiske pluripotens faktorer og onkogener og resultater i undertrykte metastatisk potentiale i PDAC. Derudover

miR-200

familie regulerer flere angiogene faktorer, der er blevet knyttet til metastaser i mange solide tumorer. Vi har tidligere vist, at nedregulering af DCLK1 kan opregulere kritiske miRNA i både

in vitro

in vivo

kræftmodeller og resultater i nedregulering af c-myc, KRAS, NOTCH1 og EMT-relaterede transskription faktorer. En nylig rapport har også vist, at Dclk1 kan skelne mellem normale og tumor stamceller i

Apc

min /+

mus og at ablation af Dclk1

+ celler resulterede i regression af intestinale polypper uden at påvirke homøostase. Her demonstrerer vi, at knockdown af DCLK1 anvendelse af poly (lactid-co-glycolid) -encapsulated-DCLK1-siRNA resultater i AsPC1 tumor vækststandsning. Undersøgelse af xenotransplantattumorer afsløret, (a) øget

miR-145

hvilket resulterer i nedsat pluripotens vedligeholdelse faktorer OCT4, SOX2, NANOG, KLF4 samt KRAS og RREB1; (B) øget bogstav

7a

hvilket resulterer i nedsat pluripotens faktor LIN28B; og (c) steg

miR-200

hvilket resulterer i nedsat VEGFR1, VEGFR2 og EMT-relaterede transskription faktorer ZEB1, ZEB2, Sneglen og SLUG. Specificitet af DCLK1 post-transkriptionel regulering af de nedstrøms mål for

miR-145

,

MIR-200

og bogstav

7a

blev udført udnytte en luciferase-baserede reporter assay . Vi konkluderer, at DCLK1 spiller en væsentlig mester regulerende rolle i bugspytkirtlen tumorigenese gennem regulering af multipel tumorsuppressor miRNA og deres downstream pro-tumorigene veje. Denne nye koncept målrette DCLK1 alene har flere fordele i forhold målrette enkelt vej eller miRNA-baserede terapier for PDAC

Henvisning:. Sureban SM, May R, Qu D, Weygant N, Chandrakesan P, Ali N, et al . (2013) DCLK1 Regulerer pluripotens og angiogene faktorer

via

microRNA-afhængige mekanismer i kræft i bugspytkirtlen. PLoS ONE 8 (9): e73940. doi: 10,1371 /journal.pone.0073940

Redaktør: Chunming Liu, University of Kentucky, USA

Modtaget den 22. april 2013; Accepteret: 23, 2013; Udgivet: 9. september, 2013