PLoS ONE: Konventionelle hypoglykæmiske stoffer og risikoen for lungekræft hos patienter med diabetes: en meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Akkumulerende tyder på, at antidiabetika indflydelse lungekræft risiko hos patienter med diabetes. Det er endnu ikke fuldt belyst, om konventionelle antidiabetika (metformin, sulfonylurinstoffer, thiazolidindioner [TZD’er] eller insulin) påvirker lungekræft incidens hos patienter med diabetes.

Metoder

Vi udførte en meta-analyse hjælp EMBASE, MEDLINE og Web of Science at søge randomiserede kontrollerede forsøg (RCT), kohortestudier og case-control studier publiceret frem til oktober 2013, som vurderede effekten af ​​metformin, sulfonylurinstof, TZD’er eller insulin på lungekræft risiko hos personer med diabetes . Faste og tilfældige effekter meta-analyse modeller blev anvendt, og effekten størrelse blev udtrykt som en sammenfattende odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CI). De kvaliteter af forskning, Vurdering, udvikling og evaluering (GRADE) metode blev anvendt til at definere kvaliteten af ​​beviserne.

Resultater

Analyse af 15 studier (11 kohortestudier, 2 case-kontrol undersøgelser, og 2 RCT) viste, at metformin brug var forbundet med en reduktion i risiko for lungekræft (OR 0,85, 95% CI 0,77-0,92) 15%, men dette fund blev ikke støttet af sub-analyse af rygning-justeret undersøgelser ( OR 0,84, 95% CI 0,61-1,06). Endvidere sulfonylurinstof eller TZD’er brug var ikke forbundet med øget eller nedsat risiko for lungekræft, henholdsvis (OR 1,10, 95% CI 0,93-1,26), (OR 0,86, 95% CI 0,70-1,02). Højere risiko lungekræft var relateret til insulin (OR 1,23, 95% CI 1,10-1,35). Men alle data fra RCTs ikke kunnet påvise en statistisk signifikant effekt.

Konklusioner

Denne analyse viste, at metformin brug kan reducere risiko for lungekræft hos patienter med diabetes, men ikke i en ryger-justeret undergruppe og at brugen insulin kan være forbundet med en øget risiko for lungekræft hos personer med diabetes

Henvisning:. Wu Y, Liu HB, Shi XF, Song Y (2014) Konventionelle antidiabetika og risikoen for lungekræft i Patienter med diabetes: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (6): e99577. doi: 10,1371 /journal.pone.0099577

Redaktør: Alberico Catapano, universitetet i Milano, Italien

Modtaget: December 22, 2013; Accepteret: 15. maj 2014 Udgivet: 12 Jun 2014

Copyright: © 2014 Wu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er den hyppigste årsag til kræft-relaterede død både i USA og rundt om i verden [1]. Diabetes er en stigende fælles problem i mange lande verden over [2]. Diabetes er blevet etableret som en selvstændig risikofaktor for lungekræft [3] .Increasing beviser har vist, at konventionelle blodsukkersænkende lægemidler, såsom insulin, insulin sensibiliserende og antidiabetica, kan påvirke risikoen for kræft. Metformin udøver en anticancervirkning af både insulin-afhængig og insulin-uafhængig mekanismer [4]. Thiazolidinedionerne (TZD’er), syntetiske peroxisomproliferatoraktiveret receptor gamma (PPARy) ligander, undertrykke kræft celledeling gennem samspillet mellem apoptose og autofagi [5] [6] [7]. Imidlertid sulfonylurinstoffer, som insulinsekretagoger, kan fremme celleproliferation og synes at have onkogene virkninger [8]. Adskillige observationelle undersøgelser har antydet, at anvendelse af metformin og TZD’er er forbundet med en nedsat risiko for lungekræft sammenlignet med andre blodsukkersænkende lægemidler [9] [10] [11]. I modsætning hertil har andre vist en ikke-signifikant beskyttende virkning på lungekræft [12] [13]. Tilsvarende har insulin og antidiabetika blevet vist at være relateret til højere lungekræft incidens og cancerrelateret mortalitet [14] [15]. Men andre har vist ingen skadelige eller endda beskyttende virkninger [16] [17]. Selv om der har været nogle systematiske vurderinger på det pågældende fag, nogle resultater af tidligere systematiske forbliver inkonsekvent [18], [19]. Nogle andre tidligere systematiske ikke specialiserede i lungekræft, eller er begrænset af små studiegrupper størrelser [20] [21].

For at undersøge sammenhængen mellem brugen af ​​blodsukkersænkende medicin (metformin, TZD’er, sulfonylurinstoffer, og insulin) og lungekræft risiko hos patienter med diabetes, vi foretaget en meta-analyse af eksisterende randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) og observationsstudier.

Materialer og metoder

Litteratursøgning

Vi har gennemført et edb søgning publicerede undersøgelser i Medline, Embase og Web of Science-databaser ved hjælp af følgende søgetermer: “metformin eller thiazolidindioner ELLER insulinbehandling ELLER sulfonylurinstofforbindelser ELLER hypoglykæmiske midler” og “diabetes” oG ” neoplasmer “kombineret med” risiko “. En øvre udgivelsesdatoen grænse for oktober 2013 blev brugt, men ikke lavere dato grænse blev anvendt. Alle engelsksprogede publikationer blev anset

Udvælgelseskriterier

Alle potentielt relevante studier blev hentet og vurderet for optagelse efter følgende kriterier: (1). Undersøgelsen skal have evalueret risiko for lungekræft hos patienter med diabetes på grundlag af typen af ​​hypoglykæmisk middel (metformin, sulfonylurinstoffer, rosiglitazon, pioglitazon, insulin); (2) studiedesign må have været RCT, case-kontrol eller kohorte; (3) Undersøgelsen skal have rapporteret hazard ratio (HR) eller odds ratio (OR); og (4) bestod af voksne patienter. De observationsstudier ikke justeret for nogen confounder eller dublerede publikationer af undersøgelser i samme population blev udelukket. Når den samme patientpopulation optrådte i flere publikationer, blev kun det seneste eller omfattende undersøgelse valgt. Uoverensstemmelser blev løst ved diskussion.

Data udvinding og vurdering af kvaliteten

Data blev udtrukket fra alle valgte undersøgelser af to korrekturlæsere arbejder selvstændigt, ved hjælp af en standardiseret form for at sikre indfangning af alle relevante oplysninger. Følgende data blev indsamlet fra hver undersøgelse: første forfatters navn, udgivelsesdatoen land, studie design (case-kontrol, kohorte, eller RCT), tidsperiode, mener follow-up tid, resultatet vurdering, type diabetes, samlede fag, lung cancer tilfælde forholdet mellem hver glucose-sænkende lægemiddel. Hvor findes, justeret OR eller HR værdier blev analyseret. Hvis ikke rapporteret data fra nogen af ​​de ovennævnte kategorier i den primære undersøgelse, blev emner behandlet som ” ikke tilgængelig ”. For alle analyser blev kontrolgruppen sammensat af patienter med diabetes ikke er udsat for medicin af interesse. Vi har ikke kræver et minimum antal patienter for en undersøgelse, der skal indgå i vores metaanalyse

To korrekturlæsere vurderede risikoen for bias i observationelle studier i henhold til Newcastle -. Ottawa Scale, som omfattede udvælgelse, sammenlignelighed undersøgelser grupper og konstatering af eksponering eller udfald [22]. Den samlede maksimale score var 9 point. De to korrekturlæsere anvendt Cochrane Collaboration ‘s værktøj til at vurdere risikoen for bias randomiserede studier [23]. Dette værktøj baseret på randomisering, blinding tildeling fortielse procedurer og tab at følge op. Uoverensstemmelser blev løst ved diskussion og konsensus.

Risiko for bias på tværs af studierne

De kvaliteter af forskning, Vurdering, udvikling og evaluering (GRADE) rammer blev anvendt til at bestemme kvaliteten af ​​beviser for hver meta- analyse. Hver meta-analyse kunne få en anbefaling med fire niveauer af beviser kvalitet, lige fra meget lav til høj [24]. Meta-analyse af RCT blev klassificeret som høj kvalitet, men de kunne blive nedgraderet på grund af faktorer som design begrænsninger, mere indirekte, uoverensstemmelse, unøjagtigheder og publikationsbias. Beviser fra observationsstudier blev klassificeret som lav kvalitet som standard, men de også kunne blive nedgraderet af de faktorer som ovenfor eller opgraderet på grund af store størrelse af effekt, potentiel confounding og dosis-respons forhold.

Statistisk analyse

Denne meta-analyse blev udført i henhold til Cochrane Handbook og PRISMA retningslinjer (Tjekliste S1) [25] [26]. Justeret OR eller HR med 95% konfidensintervaller (CIS) blev beregnet til at bestemme vurderingen af ​​risikoen for lungekræft hos patienter med diabetes på grundlag af den type blodsukkersænkende medicin. Da frekvensen var forholdsvis lav (mindre end 1%) [27], OR i case-control studier blev anset tilnærmelser af HR i kohortestudier [28]. OR eller HR angivet statistisk signifikant på p 0,05 niveau, hvis 95% CI ikke omfatte værdien én. Den heterogenitet på tværs af de inkluderede studier blev vurderet ved anvendelse af chi kvadreret (χ

2) -baseret Q test [29]. En

P Drømmeholdet værdi mindre end 0,1 for Q-test viste en mangel på heterogenitet mellem studier, og viste, at den poolede OR estimat af hver undersøgelse skal beregnes af Mantel-Haenszel faste effekter model. Ellers blev det tilfældige effekter model, der anvendes [30], [31]. Undergruppe analyser blev derefter udført ved studium design, placering, og om undersøgelsen blev indstillet til rygning eller andre blodsukkersænkende lægemidler. På grund af store forskelle i udformningen af ​​observationsstudier og post-hoc analyse af RCT, er data fra disse RCT analyseres og præsenteres separat. Potentiel publikationsbias blev estimeret ved tragten plot, hvori standardfejlen af ​​log (OR) for hvert forsøg blev afbildet over sin log (OR). En asymmetrisk plot foreslået en mulig publikationsbias. Tragt plot asymmetri blev vurderet ved Egger s lineær regression test. Betydningen af ​​skæringen blev bestemt ved t-test, som foreslået af Egger og Smith [32] (P 0,05 var repræsentativ for en statistisk signifikant publikationsbias). Alle beregninger blev udført med STATA-version 12.0 statistisk programpakke (Stata Corp., College Station, TX, USA).

Det var en litteratur-studie, og etik godkendelse var ikke påkrævet.

Resultater

Flow af inkluderede studier

i alt 18 potentielt relevante studier blev identificeret ved den indledende edb søgning. Der var fem taiwanske undersøgelser fra samme kohorte, og dermed en af ​​disse blev medtaget i analysen for metformin, sulfonylurinstoffer og insulin, mens en anden blev analyseret for TZD’er. To studier var fra UK-baserede General Practice Research Database, hvoraf den ene blev analyseret for metformin og den anden for sulfonylurinstoffer og insulin. Derfor de resterende 15 studier opfyldte inklusionskriterierne og blev inkluderet i metaanalyse [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [ ,,,0],17], [27], [33], [34], [35], [36]. Der var 11 kohortestudier, 2 case-control studier, og 2 RCT, der indgik i en publikation (figur 1).

flowchart for at vælge procedure og den eksklusive grund af studier samlet.

Undersøgelse egenskaber

Femten offentliggjorte undersøgelser rapporterer 21,089 tilfælde af lungekræft i 2,072,425 patienter med diabetes mødte inklusionskriterierne og blev til sidst analyseret. Tabel 1 viser de vigtigste karakteristika ved disse undersøgelser. Alle patienterne i de inkluderede studier var på flere blodsukkersænkende lægemidler til styring af diabetes, og komparatorerne for opgørelse af OR blev bestemt ved udsættelse for lægemiddel af interesse og ikke-eksponering for samme blodsukkersænkende lægemiddel. De fleste undersøgelser korrigeret for følgende konfoundere: alder, køn, etnicitet, rygning, kronisk lungesygdom, body mass index (BMI), glykosyleret hæmoglobin (HbA1c), diabetes varighed, og andre blodsukkersænkende lægemidler (tabel 2). Kvaliteten af ​​alle de inkluderede studier var moderat til høj. Tabel S1 viste risikoen for bias vurdering RCTs nærmere.

Metformin og risikoen for lungekræft

Meta-analyse af alle 8 observationsstudier rapporteret, at brugen metformin var forbundet med en statistisk signifikant reduktion på 15% i lungekræft incidens (OR 0,85, 95% CI 0,77-0,92

P

= 0,003 for heterogenitet) (figur 2a) [9], [10], [12] [13], [15], [17], [33], [35]. Resuméet OR af 7 kohortestudier var 0,87 (95% CI 0,81-0,93). Resuméet eller undersøgelser, der reguleres med andre blodsukkersænkende lægemidler var 0,87 (95% CI 0,81-0,94). En undergruppe analyse af syv vestlige befolkninger viste, at metformin eksponering var knyttet til en reduktion på 13% i risikoen lungekræft (OR 0,87, 95% CI 0,81-0,94). En undergruppe analyse blev derefter udført på kun undersøgelser, der er tilpasset til at ryge. Relationen var ikke statistisk signifikant (OR 0,84, 95% CI 0,61-1,06). Separat pooled post-hoc analyse af to RCTs viste ingen signifikant sammenhæng mellem metformin og lungekræft (OR 0,65, 95% CI 0,33-1,26;

P

= 0,22 for heterogenitet) [27]. Beviserne var lav eller moderat kvalitet. En undergruppe analyse af metformin er vist i tabel 3.

a: metformin; b: thiazolidindioner (TZD’er); c: sulfonylureaer; d: insulin. De pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler vægten (inverse af variansen). Diamanten repræsenterer resumé OR og 95% CI.

TZD’er og lungekræft risiko

Meta-analyse af 6 observationelle studier, der evaluerede risikoen for lungekræft med TZD’er eksponering hos patienter med diabetes viste, at foreningen ikke var statistisk signifikant (OR 0,86, 95% CI 0,70-1,02;

P

= 0,00 for heterogenitet) (figur 2b) [10], [11], [ ,,,0],13], [17], [34], [37]. Foreningen var stadig ikke signifikant i undergruppen af ​​fem kohortestudier (OR 0,86, 95% CI 0,69-1,03). resultatet af den vestlige befolkning viste dog, at TZD’er eksponering var forbundet med en 20% reduktion i risikoen lungekræft (OR 0,80, 95% CI 0,62 til 0,98). Separat analyse af to RCTs også viste ikke en øget eller nedsat effekt af TZD’er på risiko lungekræft (OR 1,06, 95% CI 0,55-2,02;

P

= 0,42 for heterogenitet) [27]. Kvaliteten af ​​beviser var lige fra meget lav til moderat. En undergruppe analyse af TZD’er fremgår af tabel 4.

Sulfonylurinstoffer og risikoen for lungekræft

Sulfonylurinstoffer brug var ikke forbundet med risiko for lungekræft hos patienter med diabetes (OR 1,10, 95% CI 0,93-1,26;

P

= 0,000 for heterogenitet) (Figur 2c) [9], [10], [15], [17], [35]. En undergruppe analyse af de vestlige befolkninger påpegede, at sulfonylurinstof brug ikke ændre lungekræft risiko (OR 1,09, 95% CI 0,92-1,25). Desuden post-hoc analyse af to RCTs viste også ingen signifikant effekt af sulfonylurinstoffer på lungekræft (OR 1,56, 95% CI 0,75-3,26;

P

= 0,57 for heterogenitet) [27]. Beviserne var lav eller moderat kvalitet. En undergruppe analyse af TZD’er fremgår af tabel 5.

Insulin og risiko for lungekræft

Insulin brug var forbundet med en statistisk signifikant stigning på 22% i lungekræft risiko hos patienter med diabetes på metaanalyse af otte observationelle studier (OR 1,23 95% CI 1,10-1,35

P

= 0,096 for heterogenitet) (figur 2d) [9], [10], [14], [16], [ ,,,0],17], [33], [35], [37]. Resuméet ELLER kohorteundersøgelser var 1,22 (95% CI 1,16-1,27). Resuméet eller undersøgelser, der reguleres med andre blodsukkersænkende lægemidler var 1,22 (95% CI 1,17-1,27). Yderligere analyse af den vestlige befolkning viste, at OR var 1,26 (95% CI 1,12-1,39). Resultatet af undersøgelser, justeret for rygning illustrerede, at insulin stadig øget risiko for lungekræft (OR 1,30, 95% CI 1,09-1,51). Beviserne var lav eller moderat kvalitet. En undergruppe analyse af insulin er vist i online tabel 6.

Følsomhedsanalyse

For at vurdere indflydelsen af ​​de enkelte undersøgelser af samlede resultat, vi udelukkede studierne med mest vægt og analyzsed [15] [17]. Konklusionerne fra de vigtigste analyse ændrede ikke for metformin (OR 0,81, 95% CI 0,67-0,95), sulfonylurinstoffer (OR 1,09, 95% CI 0,96-1,23), TZD’er (OR 0,84, 95% CI 0,6-1,09) eller insulin (OR 1,25, 95% CI 1,06-1,44). På erstatte denne undersøgelse med lignende populationsbaserede kohortestudier fra samme taiwanske befolkning, hvor Chang et al. [38] blev erstattet for sulfonylurinstoffer og insulin, og hvor Hsieh et al. [39] blev erstattet til metformin, var der ingen signifikant ændring i den samlede sammenslutning af lungekræft med sulfonylurinstoffer (OR 1,05, 95% CI 0,90-1,20), insulin (OR 1,36, 95% CI 1,18-1,53), eller metformin (OR 0,86, 95% CI 0,79-0,92).

Offentliggørelse skævhed

formerne af tragten parceller viste ikke nogen indlysende asymmetri (Figur S1). De kvantitative resultater af Egger test stadig ikke tyder tilstedeværelsen af ​​enhver offentliggørelse bias (

P

= 0,61 for metformin,

P

= 0,48 for TZD’er,

P

= 0,69 for sulfonylurinstoffer, og

P

= 0,63 for insulin).

diskussion

Vores omfattende undersøgelse kvantitativt analyseret den mulige sammenhæng mellem glucose-sænkende medicin og forekomst af lungekræft hos personer med diabetes. Vi fandt, at i forhold til manglende brug, blev metformin brug forbundet med et fald i risikoen for lungekræft i observationsstudier 15%, men i undergruppen af ​​undersøgelser korrigeret for rygning, den beskyttende virkning forsvandt. Desuden blev den forebyggende effekt ikke set i RCTs. Insulin brug kan være forbundet med 23% øget risiko lungekræft, og effekten varet i undersøgelser justeret for rygning. Anvendelse af TZD’er eller sulfonylurinstoffer viste ikke en øget eller nedsat risiko for lungekræft.

Metformin er det første valg blodsukkersænkende lægemiddel i type 2 diabetes. De nøjagtige molekylære mekanismer der forbinder metformin brug for lungekræft er stort set ukendt. Metformin hæmmer væksten af ​​lungecancerceller og inducerer apoptose ved aktivering AMP-aktiveret protein kinase (AMPK), JNK /p38 MAPK signalvej [40] [41]. Metformin udøver også en virkning ved AMPK-uafhængige mekanismer såsom inaktivering af Raf-ERK-Nrf2 signalering eller faldende plasma IGF-I eller receptortyrosinkinase signalering [4] [42]. Udover en tumor celle-specifikke effekt, metformin har en systemisk antiproliferativ effekt ved at sænke cirkulerende glukose og insulin niveauer, der bidrager til tumorigenese [43]. Selv om der er eksperimentelt bevis for både kræftbehandling og kemoforebyggelse med metformin, klinisk chemoprevention er kompleks og epidemiologiske undersøgelser er inkonsekvent. Noto et al. [20] for nylig rapporteret en meta-analyse af metformin og kræftrisiko, og i deres undergruppe af risiko lungekræft, de observerede en 33% lavere risiko for lungekræft med metformin brug. Men de omfattede tre undersøgelser, nemlig to RCT og et kohortestudie, og bestemmes den samlede risiko-forholdet sammen. En anden meta-analyse viste, at metformin brug nedsætter alle årsager risiko hos patienter med type 2-diabetes, men der var ingen analyse, om lungecancer [21]. I vores undersøgelse har vi inkluderet flere undersøgelser og fandt også, at metformin var forbundet med en 15% nedsat risiko for lungekræft hos observationsstudier, Dette beskyttende potentiale metformin brug enig med tidligere metaanalyse [20]. Interessant nok i en undergruppe af kun undersøgelser korrigeret for rygning, faldet i risiko for lungekræft tendens mod nul, hvis dette er aftalt med den meta-analyse af to RCTs. Årsagen er ikke klart. En nylig undersøgelse viste, at metformin forsinker indtræden af ​​tobak kræftfremkaldende-induceret lunge tumorigenese i en ikke-diabetisk musemodel, men laboratoriedata er utilstrækkelige til at oversætte til mennesker med diabetes [42].

PPAR-γ er et medlem af den nukleare receptorsuperfamilie [44]. Når den er aktiveret, vil det binder fortrinsvis til retinoid X receptorα og signal antiproliferativ, antiangiogenisk og prodifferentiation veje i flere væv [5]. In vitro undersøgelser har vist, at TZD’er inducere apoptose og differentiering for potentiel chemoprevention i ikke-småcellet lungekræft, men det er ikke klart, om disse mekanismer er relevante i mennesker [45] [46]. Men epidemiologiske undersøgelser har givet varierende resultater, hvilket tyder på enten en gavnlig eller neutral effekt på risikoen for lungekræft [10] [11] [37]. Colmers et al. [18] overholdes på deres metaanalyse en 9% nedsat risiko i lungekræft undergruppe blandt observationsstudier. En anden meta-analyse af Bosetti et al. [19] viste, at TZD’er brug ikke var forbundet med risikoen for lungekræft, som omfattede to publikationer for samme population fra Taiwan. Vores nuværende meta-analyse omfattede en population af større prøve fra Taiwan og en anden undersøgelse fra USA [34] [13]. Vores opdaterede beviser indikerer ikke nogen relevant rolle TZD’er bruger på risiko lungekræft enten i observationsstudier eller i RCTs. Imidlertid blev sammenhængen mellem TZD’er og lungekræft risiko udtalt i den vestlige befolkning, når bortset fra en undersøgelse fra Taiwan.

Sulfonylurinstoffer synes at fremme onkogenese ved at øge insulinsekretion, øge vækstfaktor-afhængige celleproliferation og påvirker celle metabolisme [8]. Epidemiologiske beviser i lungekræft er modstridende [10], [17] [15]. En tidligere metaanalyse foreslog, at sulfonylurinstof brug øger all-kræftrisiko hos patienter med type 2-diabetes [21]. Vores overordnede beviser indikerer ikke nogen relevant rolle sulfonylurea brug i risiko lungekræft. Resultatet ændrede sig ikke i de vestlige befolkning, kohortestudier eller RCT. De heterogene effekter af forskellige sulfonylurinstoffer kan forklare det. Prækliniske beviser har også vist, at glibenclamid har antitumoraktivitet, foruden en rolle i at fremme kræft. Rolle glibenclamid som K

ATP kanal hæmmer og dens interaktion med reaktive ilt arter (ROS) produktion synes at ligge til grund for proapoptotiske og neoangiogenese effekt [47] [48]. Den væsentligste virkningsmekanisme af sulfonylurinstoffer på lungekræft er endnu ikke blevet identificeret, og kliniske data har også vist nogen sammenslutning af sulfonylurinstoffer med lungekræft. Der er behov for yderligere kliniske studier efter forskellige sulfonylurinstoffer hvis muligt.

Insulin og insulinlignende vækstfaktor (IGF) signalering i accelererende neoplastisk vækst er imponerende. Insulin er kendt for at stimulere proliferationen af ​​tumorceller både direkte og indirekte ved at virke på IGF-1-receptorer udtrykt på lungekræft [49]. Derfor kan anvendelsen af ​​exogent insulin yderligere bidrage til neoplastisk vækst af lungekræft. Stigende evidens tyder insulin virkning på både risikoen og prognosen af ​​cancer, men virkningen er forskellig i forskellige typer cancer. En meta-analyse af rapporterede ny anvendelse af insulin eller insulin glargin var forbundet med en øget risiko for kræft i bugspytkirtlen, men med en nedsat risiko for colorectal cancer. De rapporterede også, at insulin glargin brug havde ingen effekt på lungekræft. Sammenligning ikke-glargin insuliner, to meta-analyse har undladt at bekræfte en sammenhæng mellem insulin glargin og en øget risiko for luftvejene kræft [50] [51]. Vores nuværende analyse fokuseret på stadigt anvendt insulin og ikke-anvendte insulin. Vores resultater viste, at sammenlignet med brugen ikke-insulin, var der en 23% øget risiko for lungekræft hos patienter med diabetes. Disse resultater blev bekræftet i undergruppe analyser af undersøgelser justeret for rygning eller justeret for andre anti-diabetisk medicin. Yderligere evaluering af forskellige former for eksogent insulin er nødvendig for bedre at forstå denne mulige sammenhæng med lungekræft.

De styrker af dette studie var, at vi gennemført en omfattende evaluering af virkningerne af konventionelle blodsukkersænkende lægemidler på ændring af lungekræft risiko. Nogle metaanalyser har vist, at metformin brug nedsætter mens sulfonylurinstoffer og brug insulin stiger samlede kræftrisiko [21] [20] [52]. Men cancer er en heterogen sygdom og diabetes afviger i retning og størrelse af forbindelse med stedspecifik cancer [53]. Således er det nødvendigt at glukose-sænkende medicin effekt på risiko lungekræft. For det andet, de fleste observationsstudier er kohorteundersøgelser og vi kun medtaget dem med justerede risiko estimater kontrolleret for potentielle konfoundere såsom alder, køn, BMI, HbA1C, rygning og så videre. En kohorteundersøgelse kan give stærke beviser for vurderingen latente eller sjældne resultater, såsom lungekræft incidens [54]. For det tredje gjorde vi en multipel undergruppe analyse ifølge studere design, justere variabler såsom rygning og andre glucose-sænkende medicin. Rygning er den vigtigste risikofaktor i lungekræft. Vi forsøgte at tage højde for dette ved at udføre en undergruppe analyse begrænset til de undersøgelser, der er rapporteret ELLER efter justering for rygning. Desuden har vi udført også en undergruppe analyse begrænset til de undersøgelser, der er rapporteret ELLER efter justering for andre blodsukkersænkende lægemidler, som kan have iboende kræft-modificerende virkninger. Desuden har vi foretaget en følsomhedsanalyse og fandt, at fjerne undersøgelserne med tungest ikke havde en betydelig indvirkning på de overordnede yderste periferi [15] [17]. Endelig med hensyn til offentliggørelse bias, både grafisk visning af tragt plots og de statistiske tests indikerede ikke nogen større skævhed.

Der var flere begrænsninger i vores analyse. Først blev meta-analyse baseret på data primært fra observationsstudier, fordi der var kun to RCTs. Disse RCT var ikke stærke nok til at påvise en signifikant sammenhæng mellem glucose-sænkende medicin og risiko for lungekræft, og de emner, der indgår i disse undersøgelser blev ikke systematisk screenet for lungekræft, som kunne have indført en vis grad af påvisning bias. Flere observationsstudier indgår i vores analyse kan også have haft iboende tid-relaterede bias [55]. For det andet, selv om vi valgte den justerede risiko-forholdet fra den oprindelige papir, alle undersøgelser ikke justere for de samme konfoundere. For det tredje blev de enkelte studier begrænset i at rapportere en sammenhæng mellem blodsukkersænkende medicin og specifik patologisk form for risiko lungekræft. Således kunne vi ikke gøre yderligere analyse efter patologi type. For det fjerde beviser kvaliteten af ​​meta-analyser i vores gennemgang var lige fra meget lav til moderat i vid udstrækning skyldes et mindre antal RCTs eller heterogenitet. Derudover viste de inkluderede studier heterogenitet. Forskelle i sammenligningsgrupper, studiepopulation og design, og kovariater kan forklare en del af de observerede forskelle mellem undersøgelserne. For at løse problemet, gjorde vi en undergruppe analyse for at mindske heterogenitet. Endelig medtaget nogle undersøgelser populationsbaseret og ikke angive typen af ​​diabetes. Vi kunne ikke gøre en undergruppe analyse efter type af diabetes. Men over 90% af personer med diabetes i den almindelige befolkning har type 2 diabetes, så det ville have ringe indflydelse på puljede yderste periferi [56].

Som konklusion, baseret på resultaterne af denne meta-analyse, metformin brug syntes at være forbundet med en lavere risiko for lungekræft hos diabetespatienter, men foreningen forsvandt, da analysen var begrænset til de undersøgelser, korrigeret for rygning. Insulin brug øget risiko for lungekræft, mens sulfonylurinstoffer og TZD’er ikke signifikant har en forening med risiko lungekræft. Men denne observation behov for yderligere undersøgelse, før resultaterne kan oversættes til klinisk praksis. En endelig, randomiseret forsøg er nødvendig for at nøje vurdere virkningerne af glucose-sænkende lægemidler på lungekræft incidens hos diabetespatienter.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0099577.s001

(DOC)

figur S1.

Tragt plots af antidiabetika og risikoen for lungekræft hos patienter med diabetes, et: metformin; b: thiazolidindioner (TZD’er); c: sulfonylureaer; d: insulin

doi:. 10,1371 /journal.pone.0099577.s002

(DOCX)

tabel S1.

Risiko for bias vurdering randomiseret kontrollerede forsøg

doi:. 10,1371 /journal.pone.0099577.s003

(DOCX)