PLoS ONE: Computed Tomography Imaging of Primary lungekræft i mus Brug en Liposomal-jodholdigt kontrastmiddel

Abstrakt

Formål

For at undersøge anvendeligheden af ​​et liposomal-ioderet nanopartikel kontrastmiddel og computertomografi (CT) billeddannelse til karakterisering af primære knuder i gensplejsede musemodeller af ikke-small celle lungekræft

Metoder

Primære lungekræft med mutationer i K-ras alene (Kras

LA1) eller i kombination med p53 (LSL-Kras

G12D;. p53

FL /FL) blev dannet. En liposomal-iod kontrastmiddel indeholdende 120 mg jod /ml blev administreret systemisk i en dosis på 16 pl /gm kropsvægt. Langsgående mikro-CT billeddannelse med cardio-respiratorisk gating blev udført præ-kontrast og ved 0 timer, dag 3 og dag 7 efter kontrast administration. CT-afledte knuder størrelser blev anvendt til at vurdere tumorvækst. Signal dæmpning blev målt i de enkelte knuder for at studere dynamiske forøgelse af lunge knuder

Resultater

En god korrelation blev set mellem volumen og vurdering diameter-baserede af knuder (R

2 . 0.8 ) for begge lungekræft modeller. Den LSL-Kras

G12D; p53

FL /FL model viste hurtig vækst som påvist ved systemisk højere mængdeændringer i forhold til lunge knuder i Kras

LA1 mus (p 0,05). Tidlige fase billeddannelse ved hjælp af nanopartikel kontrastmiddel aktiveret visualisering af knuden blodforsyning. Forsinket-fase imaging viste signifikant differentieret signal forstærkning i lunge knuder af LSL-Kras

G12D; p53

FL /FL mus sammenlignet med knuder i Kras

LA1 mus (p 0,05), der angiver højere optagelse og akkumulering af nanopartikel kontrastmiddel i hastigt voksende knuder.

konklusioner

nanopartikel ioderet kontrastmiddel aktiveret visualisering af blodforsyningen til de knuder i den tidlige fase billeddannelse. Forsinket-fase billeddannelse aktiveret karakterisering af langsomt voksende og hastigt voksende knuder baseret på signal ekstraudstyr. Brugen af ​​dette middel kunne lette tidlig påvisning og diagnosticering af lungelæsioner samt have indflydelse på behandlingsrespons og overvågning

Henvisning:. Badea CT, Athreya KK, Espinosa G, Clark D, Ghafoori AP, Li Y et al. (2012) Computed Tomography Imaging of Primary lungekræft i mus Brug en Liposomal-jodholdigt kontrastmiddel. PLoS ONE 7 (4): e34496. doi: 10,1371 /journal.pone.0034496

Redaktør: Juri G. Gelovani, University of Texas, M.D. Anderson Cancer Center, USA

Modtaget: November 10, 2011; Accepteret: 1 mar 2012; Udgivet: 2 April, 2012

Copyright: © 2012 Badea et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev delvist understøttet af NIH /NCRR National Biomedical Technology Resource center-tilskud (P41 RR005959, NCI U24 CA092656) (CTB, GAJ). En del af dette arbejde blev støttet af midler fra Marval Biosciences Inc. (AA, KBG), American Society of Clinical Oncology, Young Investigator Award (APG) og NCI K08 CA 114.176 (DGK). Ingen yderligere ekstern finansiering blev modtaget til denne undersøgelse. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. AA er medstifter og aktionær i Marval. CTB er en konsulent for Marval og holder aktieoptioner. Der er intet at erklære om beskæftigelse, rådgivning, patenter, produkter i udvikling eller markedsførte produkter. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle de PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Lungekræft er den hyppigste årsag til kræft død (-28%) i både mænd og kvinder og antallet af dødsfald forventes at stige 50% i 2020 på verdensplan [1]. For at reducere dødeligheden, har fokus på lungekræft ledelse flyttet til tidlig påvisning og personlig kræftbehandling [2]. I en nylig undersøgelse, computertomografi (CT) screening af patienter med høj risiko reduceret lunge kræftdødsfald med 20% [3] viser de potentielle fordele ved screening for tidligt lungekræft. Men overvågning af formodede lunge knuder kræver ofte langsgående opfølgning for at evaluere ændringer i knude størrelse og vækstrate. Et flertal af disse sager kræver flere opfølgende CT-scanninger, der spænder op til to år, før en diagnose af malignitet er lavet [4]. Fremskridt i billeddannende teknikker, der forbedrer karakterisering af pulmonale knuder kan have en betydelig indvirkning på patientbehandling og økonomisk byrde for lungekræft.

Nye billeddiagnostiske teknikker, der kan drage fordel af forskelle i tumor morfologi mellem maligne og benigne knuder er ved at blive evalueret. Dynamisk kontrast-forstærket (DCE) -CT imaging er blevet vurderet for differentiering af godartede og ondartede tumorer baseret på knude perfusion og tumor fartøj permeabilitet [5], [6]. Mens lovende, brug af konventionelle kontrastmidler nuværende udfordringer i kvantitativ perfusion analyse på grund af hurtig lækage i det ekstravaskulære rum, selv under første passage billeddannelse. Desuden den molekylære natur af jodholdige kontrastmidler, svarende i størrelse til resonans (MR) kontrastmidler, gør dem mindre følsomme over for ændringer i vaskulær morfologi, der opstår på nano og mikro skalaer [7], [8], [9] . Makromolekylære og nanopartikler-baserede imaging agenter potentielt kunne give en mere præcis måling af knude perfusion og permeabilitet fartøj. I en nylig præklinisk undersøgelse, blev brugen af ​​en nanopartikel-baserede, liposomale-ioderet CT kontrastmiddel til differentiering af tumorer baseret på deres vækstrate demonstreret ved hjælp af 2D klinisk mammografi i en rottemodel for brystadenocarcinom [10]. Studiet viste, at hastigt voksende tumorer viste øget vaskulær permeabilitet til nanopartikler kontrastmidler i forhold til langsom voksende tumorer. I denne undersøgelse, vi søgte derfor at vurdere nytten af ​​liposomal-ioderede CT kontrastmiddel til karakterisering af langsomt voksende og hastigt voksende pulmonale knuder i gensplejsede musemodeller af primær ikke-småcellet lungekræft.

Materialer og metoder

1. Etik erklæring

Alle dyr blev behandlet i overensstemmelse med god dyr praksis som defineret af de relevante nationale og /eller lokale dyrevelfærd organer, og alle dyr arbejde blev godkendt af Institutional Animal Care og brug Udvalg (IACUC) af Duke University Medical center. The Duke University Medical Center dyr management program er akkrediteret af American Association for akkreditering af Laboratory Animal Care og opfylder National Institute of Health standarder som anført i “Vejledning for pleje og anvendelse af forsøgsdyr” (DHHS publikation nr ( NIH) 85-23, Revideret 1985). Institutionen accepterer også som obligatoriske PHS “Politik for Humane Pleje og anvendelse af forsøgsdyr ved tilbudsgiveren institutioner” og “NIH principper for udnyttelse og pleje af hvirveldyr, der anvendes i Testing, forskning og uddannelse”.

2 . Fremstilling af liposomal CT kontrastmiddel

Liposomal-ioderet CT kontrastmiddel blev fremstillet under anvendelse af fremgangsmåder tidligere beskrevet [7]. Kort beskrevet en lipidblanding (150 mmol /l), der består af 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (DPPC), cholesterol og 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N- [ ,,,0],methoxy (polyethylenglycol) -2000] (DSPE-MPEG 2000) i en 55:40:5 molforhold blev opløst i ethanol. Ethanolopløsningen blev hydratiseret med iodixanol-opløsning (550 mg I /ml) og derefter sekventielt ekstruderet på en Lipex Thermoline ekstruder (Northern Lipids, Vancouver, British Columbia, Canada) til størrelse liposomerne til -100 nm. Den resulterende opløsning blev diafiltreret ved anvendelse af en MicroKros® modul (Spectrum Laboratories, CA) for at fjerne ikke-indkapslet iodixanol. Størrelsesfordelingen af ​​liposomer i den endelige formulering blev bestemt ved dynamisk lysspredning (DLS) under anvendelse af en Malvern Zetasizer Nanoseries (Malvern Instruments, Worcestershire, UK) ved 25 ° C. Koncentrationen af ​​jod i den endelige liposomale opløsning blev kvantificeret ved spektrofotometri (Abs ved 245 nm). Den endelige iod i pegyleret liposomal-iod formulering var 120 mg /ml. Den gennemsnitlige liposomstørrelse var 118 ± 20 nm og poly-dispersitet indekset var mindre end 0,15.

3. In vivo studier

i. Primær lungekræft modeller og vævsbehandling.

Primære lungetumorer blev udviklet som tidligere [11] beskrevet, [12], [13]. To primære lungekræft modeller blev udviklet i dette studie: LSL-Kras

G12D; p53

FL /FL mus med udtryk for onkogen Kras

G12D og sletning af p53 efter intranasal infektion med Adeno-Cre; og Kras

LA1 mus med udtryk for kun onkogen Kras

G12D efter spontan intra-kromosomal rekombination af den latente Kras allel. Den LSL-Kras

G12D; p53

FL /FL dyr blev anvendt til billeddannelse undersøgelse på 12 uger efter Adeno-Cre-infektion. Alle dyr blev afbildet ved 24-30 ugers alderen. I alt ti dyr (fem pr gruppe) blev anvendt til billeddannelse undersøgelse.

Efter den sidste billeddannelse session blev dyrene aflivet, og perfunderet med phosphatbufret saltvand. Lungerne blev ekstraheret, lynfrosset i flydende nitrogen og derefter opbevaret ved -80 ° C. Hematoxylin og Eosin (H x≤1.5), gruppe 2 (1,5 x≤2.5) og gruppe 3 (2,5 x≤3.5). Knuder mindre end 1 mm blev ikke analyseret, fordi de repræsenterede et meget stort antal af knuder med ekstremt hurtige ændringer volumen, der blev indviklede af dyr positionering og som hindrede tumor matching i de billeddannende sæt på forskellige tidspunkter.

Relative ændringer i knude størrelse blev beregnet som: Vol

Dag 0 er gennemsnittet af præ-kontrast og 0 timer efter kontrast knude volumen; Vol

Dag 7 er knuden volumen på dag 7 efter kontrast injektion.

Blodet clearance af kontrastmiddel blev bestemt ved måling signaldæmpning i en større beholder, aorta descendens. For knuder, var gennemsnitlige signal dæmpning beregnet over hele volumen. ROI’er blev trukket på tre forskellige steder for nedadgående aorta. . Signal dæmpning blev præsenteret som gennemsnitsværdier og standardafvigelser rapporteret i Hounsfield enheder (HU)

differentieret signal forstærkning i hver knude blev beregnet som: hvor, HU

POST er den gennemsnitlige knuder signal i Hounsfield enheder (HU), umiddelbart efter kontrast (0 timer) eller dag 3 eller dag 7 og HU

pRE er den gennemsnitlige knuder signal, i Hounsfield enheder (HU), i pre-kontrast scanning.

den fraktionelle blodvolumen (FBV), udtrykt i procent, i hver knude bestemtes under anvendelse af præ-kontrast og de post-kontrast 0-HR datasæt ifølge ligningen [17]: da overskydende blod-pool-signal blev detekteret på dag 7 , differentialsignalet ekstraudstyr for knuden blev korrigeret for at eliminere blodvolumen bestanddel af den samlede knude signal ved hjælp af følgende ligning: Osirix (v-3,6, 64-bit) og ImageJ (v-1.41o) blev anvendt til visuel repræsentation.

Resultater

Et højt blod signal enhancement blev opnået umiddelbart efter administration af liposomalt kontraststof (figur 1a). Signalet henfaldet gradvist over tid og på dag 7 var de fleste af liposomalt kontrastmiddel blokerede fra systemiske kredsløb som fremgår ved en reduktion i blod dæmpning signal. Tidligere billeddannende undersøgelser under anvendelse af liposomale kontrastmiddel i mus har rapporteret en blod-halveringstid på ca. 41 hours [7]. Dynamisk analyse af lungeknuder demonstrerede signal enhancement umiddelbart efter kontrast (0 timer), hvilket indikerer høj blodvolumen i knuderne (figur 1b). Den Kras

LA1 model viste gradvist fald i signal forstærkning over tid, svarende til observeret tendens for clearance af kontrastmidlet fra systemiske cirkulation. På dag 3 og dag 7, knuderne i LSL-Kras

G12D; p53

FL /FL model viste signifikant højere signal enhancement (p 0,05) sammenlignet med knuder i Kras

LA1 model. Histologisk analyse af både de primære lungekræft modeller viste egenskaber svarende til dem, der er beskrevet tidligere (figur 2) [11], [12], [13].

Billeder blev erhvervet til 10 × (a, c) og 40 ganges forstørrelse (c, d). Scale barer: 200 um i a og c; 100 um i b og d

Analyse af pulmonale knuder viste god overensstemmelse mellem målinger diameter-baserede og volumenbaserede for både lungekræft modeller (r

2 0,8). (Figur 3a) . Knuden volumener blev målt under anvendelse af mikro-CT på dag 0 og dag 7 efter administration af kontrastmidlet. Under billedbehandling periode, de knuder i LSL-Kras

G12D, p53

FL /FL mus viste signifikant stigning (p 0,05) i volumen i forhold til knuder i Kras

LA1 mus, indikerer højere vækstrate ( Figur 3b). Kras

LA1 mus viste ikke knuder større end 2,5 mm, mest sandsynligt på grund af den langsomt voksende karakter af denne model. Blod-pulje ejendom liposomale kontrastmidlet aktiveret også bestemmelse af fraktioneret blodvolumen. Ingen betydning forskelle i fraktioneret blodvolumen blev set mellem de to lungekræft modeller (p 0,05). (Fig 3c)

(a). Solid linjer angiver kubiske pasform til datapunkterne. En R

2 værdi på 0,93 og 0,81 blev opnået for LSL-Kras

G12D; p53

FL /FL og Kras

LA1 modeller, hhv. Procentvis ændring i knuden mængde i de to lungekræft modeller som funktion af knuden diameter (* angiver p 0,05) (b). CT-afledte fraktioneret blodvolumen som funktion af knuden diameter (c).

Begge type lungeknuder viste højere dæmpning umiddelbart efter administration af liposomalt kontrastmiddel, hvilket indikerer høj vævsperfusion. Den høje blod-pool dæmpning aktiveret visualisering af vaskulære netværk med lungeknuder (figur 4). Store blodkar på overfladen af ​​klumperne blev observeret i begge modeller. Den lille funktion størrelse gjorde det vanskeligt at undersøge de vaskulære strukturer i knuden.

Billederne er erhvervet umiddelbart efter administration af liposomalt kontrastmiddel.

Gennemsnitlig knude signal dæmpning blev målt baseline og dag 7 efter administration af det liposomale kontrastmiddel. Forstærkning af signalet knuderne blev bestemt i forhold til baseline (figur 5). De lunge knuder i LSL-Kras

G12D, p53

FL /FL mus viste signifikant højere signal forstærkning i forhold til de knuder i Kras

LA1 mus (p 0,05). Den langsgående aspekt af denne undersøgelse gjorde det også muligt facile billeddannelse af den forsinkede tumorforbedring i LSL-Kras

G12D;. P53

FL /FL mus (figur 6)

(* angiver p 0,05 )

Bemærk forskellen forbedring af tumorer på dag 7 post-kontrast tid punkt i LSL-Kras

G12D;.. p53

FL /FL læsioner kun

diskussion

Tidlig påvisning af primær lungekræft kan føre til bedre patient overlevelse. Angiogenese, et af kendetegnene af faste tumorer, involverer udvikling af nye blodkar. I modsætning til normale fartøjer, tumorassocierede fartøjer har unormal og “utætte” arkitektur, eksemplificeret ved tilstedeværelsen af ​​store fenestrationer i endothelbeklædning som muliggør ikke kun små molekyler og partikler at ekstravasere ind i det interstitielle region, men også letter tumorceller at undslippe ind det systemiske kredsløb [18]. Ikke-invasive avanceret billedbehandling teknikker, der kan udnytte forskelle i tumor mikromiljø kan spille en vigtig rolle i tidlig påvisning af kræft.

Flere modaliteter har været anvendt til præklinisk billeddannelse i musemodeller for lungekræft [11 ], [19]. Blandt disse, CT og MRI, der rutinemæssigt anvendes i klinikken, levere høj rumlig opløsning til vurdering vaskulære og morfologiske ændringer. Nukleare billedteknik såsom positronemissionstomografi (PET) og Single Positron Emission Computed Tomography (SPECT), også anvendes klinisk til diagnose og terapeutisk overvågning af lungecancer, levere høj kontrast følsomhed, men med relativt lav rumlig opløsning. Optiske billeddiagnostiske teknikker, såsom fluorescens tomografi og bioluminescens, som også giver høj følsomhed, der primært har været anvendt før klinisk at studere lungekræft vækst samt at overvåge behandlingen respons [20], [21]. Imidlertid er de lysbaserede modaliteter plaget af lav rumlig opløsning og begrænset penetrering væv. De er udført i kombination med mikro-CT til at give ikke blot anatomisk reference, men også forbedre genopbygningen image. Primære lungekræft i mus, i modsætning til mange andre tumortyper, er udfordrende at billede med høj opløsning på grund af hjerte- og luftvejssygdomme bevægelsesartefakter og små tumor størrelser. I dette arbejde, undersøgte vi anvendelse af et liposomalt-ioderet kontrastmiddel og mikro-CT til karakterisering af primære lungekræft i mus. Brugen af ​​prospektive cardio-respiratorisk gating aktiveret erhvervelse af høj kvalitet tomografiske og isotrope billeder på voxeldimension på 88 um. Motion udfordringer pålagt af lunge billeddannelse hos gnavere blev overvundet med minimalt invasive procedurer dvs. de krævede ingen intubation og mekanisk ventilation. Den tilhørende stråledosis på 0,24 Gy akkumuleret over tre imaging tidspunkter var i det typiske rapporteret i litteraturen [22] og derfor ikke forventes at spille en rolle i udfaldet af resultaterne af vores imaging undersøgelse. Vi bemærker dog, at den stråledosis i prækliniske studier med mikro-CT er meget højere end i kliniske studier. Dette skyldes, at en højere opløsning er påkrævet i mikro-CT og dette kunne være kun opnås ved anvendelse af mere stråling.

De genetisk manipulerede musemodeller for primær lungecancer anvendt i denne undersøgelse, er tidligere blevet karakteriseret og testet for at vurdere kemoterapier og strålebehandling [11], [23]. Den LSL-Kras

G12D; p53

FL /FL model, som har mutationer i Kras og p53, resultater i dannelsen af ​​aggressive primære adenokarcinomer. Den Kras

LA1 model, som har mutationer i Kras kun resulterer i udviklingen af ​​primære adenomer, som kan udvikle sig til lav kvalitet adenocarcinomer. Den LSL-Kras

G12D; p53

FL /FL model viste karakteristika for hurtig vækst i overensstemmelse med høje kvalitet adenokarcinomer, der var i overensstemmelse med tidligere undersøgelser [11], [23]. blev observeret mellem knude diameter og volumen for både kræftmodeller; En stærk korrelation (0,8 R

2 ændringer i line længder udgør kun en lille brøkdel af de tilgængelige oplysninger i billederne [24]. Men fordi de to foranstaltninger, korrelerede godt i denne undersøgelse, og størrelsen-analyse er et almindeligt anvendt teknik i klinikken, blev efterfølgende analyse af knude vækst og signal enhancement studeret ved at klassificere knuder baseret på deres størrelse.

som påvist i denne undersøgelse, den liposomale-ioderede kontrastmiddel indeholder to metoder til karakterisering af faste tumorer. Under tidlig fase billeddannelse, som forekommer inden for et par timer efter administration af kontrastmidlet midlet primært fordelt i det vaskulære rum med ubetydelig ekstravasation i tumorvævet. Som følge heraf er visualisering af tumorvaskulatur og blodforsyning opnås, hvilket muliggør vurdering af den relative blodvolumen i tumorer. Som tiden skrider frem, de liposomale-ioderede nanopartikler ekstravasere ind tumorvævet via den forbedrede permeation og tilbageholdelse virkning der resulterer i tumor signal enhancement. Således må der i forsinket fase billeddannelse, der sker over flere dage, den liposomale kontrastmiddel muliggør billeddannelse og differentiering af tumorvæv

Jo højere signal enhancement observeret i LSL-Kras

G12D;. P53

FL /FL model tyder forøget akkumulering og derfor forøget vaskulær permeabilitet for nanopartikel kontrastmiddel. Lignende fænomen af ​​forøget vaskulær permeabilitet for nanopartikler er også blevet observeret i andre meget aggressive tumormodeller [10]. Desuden er en nylig undersøgelse viste også, meget elegant, ændringer i tumor vaskulær permeabilitet til nanopartikler som tumor overgang fra præ-malign status til en ondartet status [25]. Tilsammen tyder disse resultater på, at hastigt voksende tumorer optager mere liposomal kontrastmiddel end langsomt voksende tumorer. Disse kunne have vigtige kliniske implikationer, da det kan gøre det muligt for differentiering og klassificering af tumorer baseret på deres malignitet potentiale. Det er imidlertid vigtigt at bemærke, at knuder, selv maligne dem, set i det kliniske miljø har relativt langsommere vækstrater sammenlignet med dem, der ses i denne undersøgelse. Således vil en sådan evaluering i sidste ende skulle foretages i klinikken til bestemmelse af denne metode til effektiv karakterisering og stadieinddeling af tumorer. Den øgede optagelse af liposomal kontrastmiddel i hastigt voksende tumorer tyder på, at man kunne bruge nano-luftfartsselskaber til at levere høj nyttelast af kemoterapeutika eller genetiske materiale inden for disse knuder, blot via passiv ekstravasation. Desuden evnen til at fremhæve potentielle maligne knuder kunne også lette biopsi samt præcist afgrænser tumorer margener hjælp CT billeddannelse til strålebehandling eller kirurgisk fjernelse.

Så sent vist, målrettet levering af billeddannende midler og lægemidler til lungetumorer er muligt og kunne give tidlig opsporing og øget terapeutisk effekt mod kræft [26]. Freedman et al [27] har for nylig brugt en målrettet immunoliposom kompleks for MRI billeddannelse af lunge tumorer. Den alsidige karakter af liposomalt platform og dens præcedens for anvendelse i klinikken har der været et fortsat interesse i dette område resulterer i udviklingen af ​​ikke-målrettede og målrettede imagografimidler til anvendelse i en række forskellige billeddannende modaliteter [28], [29], [30].

Selvom muligt, vi har ikke brugt målrettede liposomer i denne undersøgelse. I stedet har vi vist, at der kan opnås tilstrækkelig differentieret forstærkning af lungetumorer baseret på passiv ophobning af liposomer. Den aktuelle undersøgelse har også nogle begrænsninger. Jod dosis anvendt i denne undersøgelse var 5-10 gange højere end den iod anvendte dosis rutinemæssigt i klinikken til dynamisk CT billeddannelse af lungetumorer. Den høje dosis var nødvendig for at overvinde relativt højere støjniveauer (6-10 gange) i mikro-CT sammenlignet med klinisk CT og at visualisere mikrovaskulære strukturer. Derfor blev en længere ventetid forpligtet til at give blod clearance af et flertal af kontrastmidlet. Mens dosis af kontrastmidlet kan reduceres, de høje støjniveauer, der er forbundet med mikro-CT-systemer ( 65 HU), der opstår fra høj rumlig opløsning aktuelle udfordringer i kvantitativ evaluering af små features. En høj lipid portion for at levere høj jod dosis blev også anvendt i denne undersøgelse. Mens sådanne doser ikke kan anvendes i klinikken, mener vi, at de lave støjniveauer i kliniske CT scannere og den store træk størrelse ville muliggøre reduktion af kontrastmiddel, og en tilsvarende lipid, dosis. Tidligere undersøgelser har vist, billeddannelse af klinisk-size læsioner i kanin model ved hjælp af liposomal kontrastmiddel administreres på en jod dosis sammenlignelig med dem, der anvendes i klinikken [31].

Undersøgelsen gav også indsigt i kvantitativ perfusion imaging ved hjælp af en blod pool kontrastmiddel og CT-billeddannelse. Men rutinemæssig analyse er udfordrende i gnavere på grund af lille funktion størrelse og høje støjniveauer på mikro-CT-scannere. Avancerede metoder, der kan reducere støjniveauet, såsom iterative genopbygning teknikker [32], [33], kombineret med øget kontrast-følsomme dobbelte energi billeddiagnostiske teknikker [34] kan hjælpe med at nå disse mål. Succesen af ​​sådanne billeddiagnostiske procedurer vil give nye muligheder for at vurdere effekten af ​​anti-angiogene terapier i prækliniske kræftmodeller.

Tak

Lung tumorer blev produceret fra Kras

LA1 mus og LSL-Kras

G12D mus leveret af Dr. Tyler Jacks og p53

FL mus leveret af Dr. A. Berns. Forfatterne vil også gerne anerkende Yi Qi for at få hjælp med CT scanning og Dr. D. Vela og Tommy Reese efter hjælp til histologi.