Apoptose: Nye tilgange til Cancer Therapy

Lukningen af ​​celler ved programmeret celledød benævnt apoptose et græsk ord, der betyder ‘springer fra “eller” falde ned “som i blade fra et træ, er for nylig blevet et emne for intens interesse i biomedicinske videnskaber. Apoptose er en veldefineret sekvens af morfologiske ændringer af celler, der krymper og fortættes og derefter fragment, frigiver små membranbundne apoptotiske legemer, som er fagocyteres af andre celler. Vigtigere er de intracellulære bestanddele ikke frigives i det ekstracellulære miljø, hvor de kan have skadelige virkninger på naboceller. Tværtimod celler, der dør som respons på vævsskade eller andre grunde udviser meget forskellige morfologiske ændringer generelt kaldes nekrose. De celler, der undergår denne proces swell og burst, frigiver deres intracellulære indhold, som kan skade omgivende celler og ofte forårsager inflammation.Apoptosis henviser til en given udformning, hvori en kromatin kondenserer eller coalesces til en heterokromatin i en eller flere masser i kernen. Den liggende normalt langs stadig intakt kernemembranen benævnt marginering af kromatin. En af de væsentlige funktioner i apoptose er elimineringen af ​​celler, hvori DNA-skader, defekt proliferation eller ukorrekt adhæsion til ekstracellulær matrix, som ikke kan repareres. I kræftceller, mekanismen for apoptose induktion er brudt. Derfor er flere og flere ideer og hypoteser for selektiv induktion af apoptose i cancerceller testet i et stigende antal laboratorier over hele verden.den genstand for programmeret celledød er for nylig blevet drøftet i næsten 80 000 publikationer. Som det er kendt, kan celle apoptose induceres af forskellige stressfaktorer (for eksempel hypoxi, ekspression af onkogener, mutationer, DNA skader). På den anden side kan apoptose induceres via interne eller eksterne signaler, f.eks proteiner. Nogle af disse endogene og exogene proapoptotiske proteiner er blevet fundet og beskrevet. Deres gener kan anvendes i moderne anticancer therapies.For eksempel indføring i cancerceller proapoptotiske gener som Bax, Bcl-X5 eller E2F-1 øger induktion af apoptose. Nogle kliniske forsøg vedrører terapeutisk anvendelse af en 121-aminosyrer apoptin stammede fra kylling (CAV). De seneste data tyder på, at apoptose induceret af dette protein involverer caspaser, en familie af cysteinyl aspartat-specifikke proteinaser. In vitro resultater viser, at apoptin er meget aktiv mod cancerceller uden at inducere toksicitet til normale celler. Denne tumor-specifik virkning kan forklares ved den nukleare lokalisering af proteinet i tumorceller er nødvendige for dens indsats. Endvidere apoptin er lige aktive, såsom p53-mutant, Bcl-2-overudtrykkende eller BCR-ABL-udtrykkende tumor cells.Other undersøgelser viste, at E4orf4 inducerer apoptose i cancerceller ved at linke med 2A (PP2A) phosphatase. Desværre, induktion af apoptose ved at indføre gener, der koder proapoptotiske proteiner har været lidt kendt. En mulig mekanisme er forbundet med ødelæggelse af mitochondriemembraner og følgelig forstyrrer elektroner transport, oxidativ phosphorylering og ATP-syntese. Endelig cellen dør, men døden er lidt anderledes end at under typiske apoptose induceret af caspaser på grund af langvarig tidspunktet for denne proces. Proapoptotiske proteiner kan ikke indføres direkte til kræftceller, fordi der ikke er nogen specifikke receptorer. De transporteres gennem membraner i komplekser med særlige fusionsproteiner kaldes ligands.Other metode er ved at indføre dem som gener ved vektorer og denne strategi er blevet anvendt allerede med succes. Kliniske forsøg er i øjeblikket i gang for at teste effektiviteten af ​​nye apoptose-udløser narkotika. Et stort antal af adenovirale midler bliver bygget, herunder replikationsinkompetent og replikations-selektiv onkolytiske adenovirus. En af dem er ONYX-015, en replikationskompetent virus genetisk manipuleret til selektivt at replikere i og lysere p53-deficiente cancerceller. Andet middel, INGN 201, viste sig at levere en p53-ekspression. Prækliniske studier i humane cellelinjer og dyr med hoved og hals kræft har vist, at p53-genet transkriberes og translateres til p53-protein. Henholdsvis blev 5% og 58% af patienterne, som fik tre intratumorale injektioner af INGN 201 i forbindelse med strålebehandling for over 6 uger vist sig at have opnået fuldstændige og partielle responser. Andre eksempler kan være et gen kodende for proapoptotiske Vpr protein, der blev succesfuldt overført til kræftceller ved HIV-1-virion. Disse midler indført ved intravaskulær infusion eller intratumorale eller epitumoral injektioner. Et eksempel på et mål-terapi mod cancer er en intravenøs indgivelse af liposomalt form af tretinoin (ATRA). Behandling af akut promyelocytisk leukæmi (APL) med ATRA alene eller i kombination med kemoterapi resulterer i en næsten fuldstændig remission så høj som 85% til 95% .Andre proapoptotiske anticancer terapeutiske midler er Genasense udviklet af Genta Company. Genasense er et phosphorthioat-oligonukleotid bestående af 18 modificerede DNA-baser. For det første skal det enkeltstrengede DNA-molekyle inkorporeres i en kræftcelle og derefter målrette mRNA’et ved at have en komplementær sekvens til den. Dette stof hæmmer produktionen af ​​et protein kendt som Bcl-2, der er bredt udtrykt i mange typer af cancer. Denne opregulering af Bcl-2 blokke frigivelsen af ​​cytochrom C fra mitokondrierne derved forhindrer apoptose. Endvidere Bcl-2 synes at være en vigtig bidragyder til både iboende og erhvervet resistens over for de nuværende behandlinger mod kræft. Ved at hæmme produktionen af ​​Bd-2, Genasense giver kræftcellerne skal dræbt af apoptose, når de behandles med aktuelle stade terapi. Interessant apoptose-fremkaldende stof er Velcade udviklet i fællesskab af NCI og Millenium Pharmaceuticals. Aktivitet af Velcade hovedsagelig forbundet med reversibel inhibering af proteasomet og opbygge mange proteiner, herunder BAX. I de normale celler, BAX protein inducerer apoptose ved at blokere aktiviteten af ​​Bcl-2. Når BAX niveau stiger, BAX inhibering af Bcl-2 øger også, og cellerne undergår apoptose. Ikke-kliniske undersøgelser har vist, at kræftceller er mere følsomme over for virkningerne af den proteasomhæmning end normalt cells.Selected referencesAdachi, S.L.L., Carson, D. A., Nakahata, T., 2004. apoptose induceret af molekylær målretning terapi i blodkræftsygdomme. Acta Haematologica 111, 107 -123.Ferreira, C. G., Epping, M., Kruyt. F.A.E., Giaccone, G., 2002. Apoptose: Target of Cancer Therapy. Klinisk Kræftforskning 8, 2024-2034.Ghobrial, I.M., Witzig, T. E., Adjei, A. A., 2005. Målretning apoptoseveje i Cancer Therapy. Californien: En Cancer Journal for klinikere 55, 178-194.Hengartner, M.O., 2000. biokemi af apoptose. Nature 407, 770-776.Lowe, S.W., Lin, A. W., 2000. Apoptose i kræft. Carcinogenese 21, 485-495.Tamm, I., Dörken, B. Hartmann G., 2001. Antisense terapi i onkologi: nyt håb for en gammel idé? Lancet 358, 489-197.Tamm, I., Schriever, F., Dörken, B., 2001. Apoptose: konsekvenser af grundforskning til klinisk onkologi. Lancet Oncology 2, 33-42.This artikel blev oversat af mlingua Worldwide Oversættelser, Ltd – http: //mlingua.plCopyright 2006 Radoslaw Pilarski