PLoS ONE: Sikkerhed for Postoperativ Administration for Human Urinary Trypsininhibitor i lungekræftpatienter med idiopatisk pulmonal Fibrosis

Abstrakt

Baggrund

Patienter med idiopatisk lungefibrose (IPF) undergår pulmonal resektion for lunge kræft bære risikoen for akut forværring af IPF (AE) postoperativt. I øjeblikket er midler, som kan dæmpe AE aktivt søgt. Urinary trypsin inhibitor, ulinastatin, er et syntetisk glycoprotein, som potentielt kan hæmme forskellige inflammatoriske faktorer i forbindelse med udvikling og progression af IPF. Den foreliggende undersøgelse blev udført for at evaluere virkningerne af administration af højdosis ulinastatin i lungekræftpatienter med IPF umiddelbart efter lunge resektion.

Metoder

Patienter med IPFs radiologisk diagnosticeret på høj opløsning CT, og histologisk diagnosticeret resektable lungekræft, var berettiget til undersøgelsen. Virkningerne af stigende doser af ulinastatin 3 × 10

5, 6 × 10

5 og 9 x 10

5 enheder /krop /dag, administreret postoperativt i 3 dage blev evalueret. De endpoints var sikkerhed og gennemførlighed.

Resultater

Ni patienter blev evalueret i kohorter af 3 patienter pr dosering. Postoperativ opfølgning varierede fra 3 til 12 måneder (median 9 måneder). De postoperative kurser var begivenhedsløst hos alle patienter. Ingen subjektive bivirkninger såsom abdominale symptomer eller hududslæt, eller objektive bivirkninger som pr serum laboratorieprøver, såsom lever eller nyre dysfunktioner potentielt kan henføres til ulinastatin administration blev observeret. AE blev set i en patient på 3 måneder efter operationen, men da dette skete kort efter administration af kemoterapi, blev det anset for at være henføres til kemoterapi i stedet kirurgi.

Diskussion

Ulinastatin administration efter lunge resektion i patienter med lungecancer med IPF blev anset for at være sikkert og muligt. Yderligere undersøgelse er planlagt ved den højeste dosis af denne undersøgelse for at evaluere virkningen

Prøve registrering

UMIN.ac.jp/ctr/UMIN000002410

Henvisning:. Yamauchi Y, Izumi Y, Inoue M, Sugiura H, Goto T, Anraku M, et al. (2011) Sikkerhed i Postoperativ Administration for Human Urinary Trypsininhibitor i lungekræftpatienter med idiopatisk lungefibrose. PLoS ONE 6 (12): e29053. doi: 10,1371 /journal.pone.0029053

Redaktør: Eric Deutsch, Institut Gustave Roussy, Frankrig

Modtaget: August 23, 2011; Accepteret: November 19, 2011; Udgivet: 22 December, 2011

Copyright: © 2011 Yamauchi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev delvist understøttet af tilskud i bistand fra det japanske ministerium for uddannelse, kultur, sport, videnskab og teknologi (nr 22.791.321). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. Ingen yderligere eksterne midler modtaget for denne undersøgelse

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

idiopatisk lungefibrose (IPF) er defineret som en særlig form for kronisk, fremadskridende fibroserende interstitiel pneumoni af ukendt årsag, der forekommer primært i ældre voksne, er begrænset til lungerne, og associeret med histopatologiske og /eller radiologisk mønster af sædvanlige interstitiel pneumoni (UIP). Patienter med IPF er blevet rapporteret at have en øget risiko for at udvikle lungekræft sammenlignet med patienter uden IPF [1], [2], men der er også modstridende rapporter [3] og beviserne er i øjeblikket modstridende.

IPFs er normalt karakteriseret ved langsomt fremadskridende respirationsinsufficiens. Ikke desto mindre, nogle IPF patienter oplever akut forværring af IPF (AE) generelt karakteriseres ved pludseligt indsættende progressive, og svær respirationssvigt, med hurtige optrædener af nye lunge opaciteter. Denne betingelse er ofte dødelig da der ikke etableret behandling for AE. Ifølge en nylig undersøgelse i Japan, blev frekvensen af ​​AE efter kirurgisk resektion for lungekræft rapporteret at være 8,3%, og 41,9% af disse patienter døde af AE [4].

Ulinastatin eller urin-trypsininhibitor (Miracrid®, Mochida Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo, Japan) er en syntetisk glycoprotein med en molekylvægt på 67 kDa, først oprenset fra human urin. Det er ofte anvendes klinisk til behandling af chok [5] og akut pancreatitis [6]. Ulinastatin er også kendt for at inhibere forskellige inflammatoriske faktorer i forbindelse med udviklingen og progressionen af ​​IPF, såsom cytokiner [7], oxygenradikaler [8] og adhæsionsmolekyler [9]. I eksperimentelle undersøgelser, høj dosis, er ulinastatin vist sig at have beskyttende virkninger over for stråling lungefibrose hos mus (2 × 10

5 enheder /kg) [10], og rotter (4 × 10

5 enheder /kg) [11]. Ifølge den farmaceutiske henvisning af ulinastatin, er blevet rapporteret bivirkninger i 74 af 8710 patienter (0,8%) ved doser op til 3 × 10

5 enheder /dag. Disse omfattede abnormiteter i serum tests såsom stigninger i leverenzymer, abdominale symptomer, hududslæt og angialgias efter intravenøs administration i kliniske undersøgelser, administration af ulinastatin efter lunge resektion for lungekræft har vist sig at være sikkert i en dosis på 3 × 10

5 enheder /dag i 4 dage [12], [13]. Det er også blevet rapporteret, at indgivelse af højdosis ulinastatin 9 × 10

5 enheder /dag resulterede i kliniske samt radiologiske forbedringer af interstitiel pneumoni hos patienter med bindevævssygdomme [14], [15].

på baggrund af disse grundlæggende såvel som kliniske rapporter om potentielle effekt af ulinastatin på IPF blev den nuværende undersøgelse udført for at evaluere virkningerne af administration af højdosis ulinastatin i lungekræftpatienter med IPF umiddelbart efter lunge resektion. De endpoints var sikkerhed og gennemførlighed.

Materialer og Metoder

Patienter

Patienter mellem 20 og 80 år besøger vores institution blev anset for undersøgelsen. Diagnosen IPF var baseret på radiologiske fund på CT. Patienter med IPF og histologisk diagnosticeret resektable lungekræft var berettiget til undersøgelsen. Diagnosen IPF blev foretaget på en høj opløsning CT af to diagnostiske radiologer certificeret af Japan Radiologisk Society (M.I. og H. S.) med 13 og 15 års kliniske erfaringer, hhv. Diagnoser blev foretaget uafhængigt, og de to radiologer diskuterede, da de viste sig at være anderledes. I de diagnostiske kriterier, tilstedeværelsen af ​​honeycomb lunge Subpleurale overvægt var nødvendig. Mindst en funktion af tractional bronkitis, bronchiole ectasia, jorden græs opacitet, eller konsolidering var også nødvendigt. Kriterierne er i henhold til de generelle regler for diagnose og behandling af idiopatisk interstitiel lungebetændelser som beskrevet af Den japanske Respiratory Society [16]. klassificering Den histologi og tumor-node-metastaser blev klassificeret i henhold til de generelle regler for klinisk og patologisk optagelse af lungekræft som beskrevet af Japan Lung Cancer Society [17].

kriterier

Yderligere integration var en performance status 0 eller 1, tilstrækkelig hæmatologisk, lever-, nyre- og hjertefunktion diagnosticeret inden for 2 uger før registreringen, (hvid blodlegemer = 3000 /mm

3 = 12.000 /mm

3, neutrofiler tæller 1500 /mm

3-5000 /mm

3, blodplader count = 75.000 /mm

3, hæmoglobin = 8,0 g /dl, aspartataminotransferase og alaninaminotransferase under 2,5 gange den øvre institutionelle grænse , total bilirubin 1,5 mg /dl, kreatinin under 1,5 gange den øvre institutionelle grænse, normal elektrokardiogram, og SpO

2 . 90% ved rumluft), og er i stand til at tolerere generel anæstesi

udelukkelseskriterierne var diagnoser af asbestose, association med bindevævssygdomme, kronisk overfølsomhed pneumonitis og sarkoidose. Patienter med dokumentationer af allergiske reaktioner mod ulinastatin, eller der var gravide eller ammende blev også udelukket.

Studie-protokol

Undersøgelsen blev gennemført i afdelingen for thoraxkirurgi School of Medicine, Keio Universitet, Japan, i henhold til standarderne for god klinisk praksis for forsøg med lægemidler i Japan. Protokollen blev godkendt af Institutional Review Board i Keio University School of Medicine (nr. 2009-73). Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle patienter, før de undergik en screening evaluering for at fastslå retten. (Protokollen for dette forsøg og støtte CONSORT tjekliste er tilgængelige som underbyggende oplysninger, se Tjekliste S1 og protokol S1.)

Det primære endepunkt var sikkerhed. Laboratorieresultater herunder perifert blod analyser, lever- og nyrefunktion, blev udført på dag 1, 3, 7, og 1 måned efter indgivelse af ulinastatin. Eventuelle bivirkninger og ændringer i laboratorieværdier blev gradueret ifølge National Cancer Institute Common Toxicity Criteria-version 4.0. En uafhængig overvågning datasikkerhed board (DSMB) bestående af tre institutionelle medlemmer ikke er involveret i denne undersøgelse, en pneumologist, en radiolog og en generel kirurg, evaluerede dataanalyser, komplikationer og bivirkninger. DSMB revideret dataene før hvert tilfælde ind i forsøget. Under administration af ulinastatin, kontrolleret DSMB dataene hver dag. Efter administration, kontrolleret DSMB data ugentligt indtil en måned efter operationen. Opfølgningen periode med denne undersøgelse var en måned, men eventuelle latente bivirkninger, som blev fundet under efterfølgende patient opfølgning, der var mistænkt for at være potentielt tilskrives ulinastatin administration blev der skal rapporteres og evalueres.

Alle ulinastatin administrationer blev udført i hospitalsindlagte patienter. En forudbestemt dosis af ulinastatin blev administreret 9 gange per patient. Ulinastatin blev intravenøst ​​administreret som bolusinjektioner, 2 milliliter per 10

5 enheder, umiddelbart efter at vende tilbage til afdelingen efter operationen, og hver 8. time derefter, som indiceret til behandling af chok. Tre dosisniveau kohorter blev planlagt, 3 × 10

5 enheder /krop /dag, 6 × 10

5 enheder /krop /dag, og 9 × 10

5 enheder /krop /dag. Tre patienter skulle indtastes for hver dosis kohorte. Dosisstigning blev gjort efter en måned-observation af den sidste patient i det foregående kohorte var fuldstændig. Hvis nogen grad 4 toksicitet blev set, forsøget skulle stoppes. Hvis grad 3 toksicitet blev set, DSMB var at afgøre, om forsøget kan fortsættes eller ej, afhængigt af den tilstand og årsagssammenhæng til ulinastatin administration.

Det sekundære endpoint var forekomsten af ​​AE. Diagnosen AE var baseret på opfyldelsen af ​​alle følgende kriterier; 1) uopklaret forværring eller udvikling af dyspnø inden for 30 dage, 2) høj opløsning computertomografi med ny bilateral slebet abnormitet og /eller konsolidering oven på en baggrund retikulære eller honeycomb mønster i overensstemmelse med sædvanlig interstitiel pneumoni mønster 3) ingen tegn på pulmonal infektion med endotracheal aspirat eller bronchoalveolær udskylning 4) udelukkelse af alternative årsager, herunder venstre hjertesvigt, lungeemboli, og andre identificerbare årsag til akut lungeskade [18].

Resultater

Study befolkning

dette forsøg blev gennemført fra september 2009 og til april 2011. i løbet af denne periode blev lunge resektioner udført i 125 patienter med lungekræft. Af disse patienter blev 22 patienter inkluderet i nærværende undersøgelse. Tretten af ​​disse patienter opfyldte ikke de radiologiske kriterier for IPF og blev udelukket. Ni patienter blev inkluderet i den foreliggende undersøgelse (figur 1).

De demografiske karakteristika for de 9 patienter er vist i tabel 1. Patienterne var alle mænd med rygning historier. Deres aldre lå fra 54 til 79 år (median 69 år). Performance status var 0 i alle patienter. Co-morbiditet indeholdt historier om andre kræftformer, forhøjet blodtryk, diabetes og aortaaneurisme, men blev alle tilstrækkeligt kontrolleret. Ingen af ​​patienterne tog steroider, immunmodulatorer eller pirfenidon. Lobectomy blev gjort i 8 patienter og segmentectomy blev gjort i en patient. ND2a-II lymfeknudedissektion (ipsilaterale hilar og mediastinale lymfeknuder dissektion) blev udført hos alle patienter. Radiologiske IPFs sås overvejende de nedre lapper. UIP blev set histologisk hos patienter # 1, 2, 4, 7, 8, og 9, ved hvilken området af resektion omfattede radiologisk region IPF, men var ikke synlige i andre patienter. De doser af ulinastatin var 3 × 10

5 enheder /krop /dag, 6 × 10

5 enheder /krop /dag, og 9 × 10

5 enheder /krop /dag, hos patienter No. 1 til 3, 4 til 6, og 7 til 9, hhv. Intravenøs administration af ulinastatin var muligt hos alle patienter.

perioperative faktorer, som kan have potentielt berørte IPF status, er opsummeret i tabel eksisterede 2. Moderat variabilitet i perioperative faktorer blandt patienter, men det blev anset at operative procedurer blev afsluttet uden væsentlige komplikationer i alle patienter.

Safety

Resultater efter operationen er sammenfattet i tabel 3. alle patienter blev udskrevet uden ilt. Langvarig lunge fistel blev set i patient No. 8, men ellers postoperative resultater var begivenhedsløst. Symptomatiske bivirkninger potentielt tilskrives ulinastatin, såsom abdominale symptomer eller hududslæt blev ikke set i nogen af ​​patienterne. AE inden for en måned var ikke set i nogen af ​​de patienter (0/9, 0%, 95% konfidensinterval af de anslåede befolkning andel 0-30%). AE blev set i patient No. 1 ved 3 måneder efter operationen, men da dette skete kort efter administration af kemoterapi, blev det anset for at være henføres til kemoterapi i stedet kirurgi. Denne patient døde af AE 6 måneder senere. Patient No. 2 døde af kræft progression efter 3 måneder efter operationen. Da denne patient havde stadie IIB sygdom, og desuden er der ikke postoperativ kemoterapi gjort på grund af IPF, blev denne tidlige progression ikke som enestående, og blev ikke anset for at være relateret til administrationen af ​​ulinastatin. Andre patienter er i øjeblikket i live uden sygdom.

Resultater af serum blodprøve er opsummeret i fig. 2A. De forbigående stigninger i C-reaktivt protein, blev anset for at være primært som følge af kirurgi. Andre målinger flyttet det meste inden for de institutionelle rammer, og bivirkninger, der kan tilskrives ulinastatin administration var ikke synlige. Arteriel iltmætning på rumluften, og sialylerede kulhydrat antigen værdier, der blev målt som indirekte indekser af IPF status, var også det meste stabile under observationsperioden (Fig. 2B).

(A) i serum laboratorium data, målingerne flyttet det meste inden for de institutionelle rammer (stiplede linjer). De forbigående stigninger i C-reaktivt protein blev set. POD: postoperative dage, POM: postoperative måneder, AST: asparatat aminotransferase, ALT: Alaninaminotransferase, LDH: Lactatdehydrogenase, g-GTP: gamma-Glutamyltranspeptidase. (B) Arteriel iltmætning på rumluften (SpO

2), og sialylerede kulhydrat antigen (KL-6) værdier, der blev målt som indirekte indekser af IPF status, var for det meste stabile i observationsperioden.

lungefunktion testresultater er sammenfattet i fig. 3. Postoperative test af lungefunktionen var tilgængelige i patienter 5 til 9, og hos disse patienter, de fald i postoperativ procent af forventet normal vital kapacitet og procent af forventet normal forceret ekspirationsvolumen på 1 sekund blev anset for at være forenelig med de udførte lunge resektioner .

i disse patienter, både procent af forventet normal vital kapacitet (% VC) og procent af forventet normal forceret ekspirationsvolumen i 1 sekund (FEV

1,0%) faldt efter lunge resektioner.

diskussion

Behandling for patienter med lungecancer kombineret med IPF er problematisk, da idiopatisk eller iatrogen AE kunne forekomme efter forskellige behandlinger mod kræft. I tilfælde af kemoterapi, de tidligere rapporterede forekomster af behandlingsrelateret AE varierede fra 5,6% til 21% i Japan [19], [20]. Hyppigheden af ​​AE efter konventionel strålebehandling for IPF patienter er rapporteret at være omkring 25% i Japan [21], [22]. Derfor er konventionel strålebehandling anses for at være kontraindiceret hos IPF-patienter. Indikationen for stereotaktisk krop strålebehandling stadig kontroversiel [23]. Epidermal vækstfaktorreceptor tyrosinkinaseinhibitorer er også kontraindiceret hos patienter med IPF.

Som for kirurgisk resektion, er det blevet rapporteret, at postoperativ mortalitet og morbiditet til større pulmonal resektion er signifikant højere hos patienter med IPF. Også de langsigtede resultater tendens til at være ringe på grund af den høje forekomst af anden primære lungecancer samt den dårlige naturlige historie af IPF selv. Ikke desto mindre, i øjeblikket er der ingen beviser for, at kirurgisk resektion er kontraindiceret til patienter med lungecancer med IPF, især hvis IPF ikke anses for at være hurtigt progredierende på tidspunktet for lungekræft diagnose [24], [25], [26] . På baggrund af disse kliniske data, mener vi, at muligheden for kirurgisk resektion bør tilbydes IPF patienter med resektabel lungekræft, hvis patienten forstår og er villig til at acceptere de involverede risici.

Enhver behandling modalitet med en skal aktivt søgt potentiale til at dæmpe AE. Behandling af AE har generelt bestået af højdosis kortikosteroider med empirisk succes hos nogle patienter, men der er ingen data fra kontrollerede forsøg for at bevise deres effektivitet [18], [27]. Der er heller ingen kendte midler, som kan give profylakse for AE. Desuden er der ingen etablerede prædiktive indeks for AE [18]. Selv om de nøjagtige mekanismer endnu ikke er klarlagt, er det blevet rapporteret, at progression af IPF er forbundet med produktionen af ​​faktorer, såsom MCP-1 (monocytkemotaktisk protein-1) [28], og TGF-beta (transformerende vækstfaktor beta) [10], [29]. Ulinastatin blev først karakteriseret som en proteasehæmmer, men dens virkninger synes at være mangesidigt. For nylig blev det foreslået, at serumkoncentrationen af ​​begge MCP-1 og TGF-beta blev undertrykt ved indgivelse af 9 × 10

5 enheder ulinastatin hos patienter med bindevævssygdomme associeret lungefibrose [14], [15]. Vi mente, at administrationen af ​​ulinastatin på denne dosis kan mindske forekomsten og /eller sværhedsgraden af ​​AE efter lunge resektion. Da denne dosis er tre gange den maksimale godkendte dosis af ulinastatin i Japan, blev den nuværende undersøgelse udført for at teste sikkerheden og muligheden for denne dosis i patienter med lungecancer med IPF efter lunge resektion.

I den foreliggende undersøgelse, selvom den undersøgte population er lille, ulinastatin administration efter lunge resektion blev anset for at være sikker på alle patienter. Dens intravenøs administration i den postoperative periode blev også anset for at være mulig. Yderligere ophobning af data med en dosis på 9 × 10

5 enheder af ulinastatin er planlagt til at evaluere effekten. I fremtidige studier, vil det være optimalt at omfatte en sammenlignende styrearm. Men køb af patienternes samtykke i sådanne undersøgelser forventes være vanskelig på grund af den ekstremt dårligt resultat efter forværring af IPF, og den relativt høje sikkerhedsprofil ulinastatin. Et større skala én-arm studie kan være mere realistisk.

Støtte oplysninger

protokol S1.

forsøgsprotokol

doi:. 10,1371 /journal.pone.0029053.s001

(DOC)

Tjekliste S1.

CONSORT Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0029053.s002

(DOC)

Tak

Vi takker alle de patienter, der deltog i denne undersøgelse og deres familier.