PLoS ONE: Sammenslutningen af ​​Statin brug efter Cancer Diagnose med overlevelse i bugspytkirtelkræft Patienter: En SEER-Medicare Analyse

Abstrakt

Baggrund

Kræft i bugspytkirtlen har dårlig prognose og eksisterende indsatser giver en beskeden fordel. Statin har anti-cancer egenskaber, der kan forbedre overlevelse hos patienter med pancreascancer. Vi søgte at afgøre, om statin behandling efter kræftdiagnose er forbundet med længere overlevelse hos patienter med pancreas ductus adenocarcinom (PDAC).

Metoder

Vi analyserede data på 7813 ældre patienter med PDAC ved hjælp af linket Overvågning, epidemiologi, og End Resultater (SEER) – Medicare hævder filer. Oplysninger om typen, intensitet og varighed af statin brug efter kræftdiagnose blev ekstraheret fra Medicare Part D. Vi behandlede statin som en tidsafhængig variabel i en Cox regressionsmodel til at bestemme sammen med samlede overlevelse justering for opfølgning, alder, køn, race, nabolaget indkomst, scene, klasse, tumorstørrelse, pankreatektomi, kemoterapi, strålebehandling, fedme, dyslipidæmi, diabetes, kronisk pancreatitis og kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL).

Resultater

Samlet set blev statin brug efter kræftdiagnose ikke signifikant associeret med overlevelse, når alle PDAC patienter blev betragtet (HR = 0,94, 95% CI 0,89, 1,01). Men statin brug efter kræftdiagnose

var forbundet med en 21% reduceret risiko for død

(Hazard ratio = 0,79, 95% konfidensinterval (CI) 0,67, 0,93) hos patienter med klasse I eller II PDAC og et lignende omfang i dem, der havde gennemgået en pankreatektomi, i dem med kronisk betændelse i bugspytkirtlen og i dem, der ikke var blevet behandlet med statin før kræft diagnose.

konklusioner

Vi fandt, at statin behandling efter kræftdiagnose er forbundet med forbedret overlevelse hos patienter med lav kvalitet, resektabel PDAC

Henvisning:. Jeon CY, Pandol SJ, Wu B Cook-Wiens G, Gottlieb RA, Merz NB, et al. (2015) Sammenslutningen af ​​Statin brug efter Cancer Diagnose med overlevelse i bugspytkirtelkræft Patienter: En SEER-Medicare Analysis. PLoS ONE 10 (4): e0121783. doi: 10,1371 /journal.pone.0121783

Academic Redaktør: Hans A. Kestler, Leibniz Institute for Age Research, TYSKLAND

Modtaget: November 18, 2014 Accepteret: 4 februar 2015; Udgivet: April 1, 2015

Copyright: © 2015 Jeon et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Stock: SEER- Medicare data betragtes et begrænset datasæt og er let tilgængelige fra National Cancer Institute [NCI]. Efterforskere kan indhente godkendelse fra NCI ved at indsende et ansøgningsskema, Brugeraftale data, dokumentation af IRB godkendelse. Detaljer for at erhverve data er tilgængelige på (https://appliedresearch.cancer.gov/seermedicare/obtain/requests.html)

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet delvist af National Cancer Institute tilskud P01CA163200, og Cedars-Sinai Donna og Jesse Garber Award for Cancer Research. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

prognosen for personer med kræft i bugspytkirtlen er stadig fattige, med en anslået fem-års overlevelse sandsynlighed på 6%. [1] med den seneste stigning i forekomsten [1], er kræft i bugspytkirtlen forventes at være 2

nd førende årsag til kræft dødsfald i USA af 2020 [2]

Eksisterende interventioner for kræft i bugspytkirtlen, herunder kirurgisk resektion og gemcitabin behandling er begrænset i omfang og giver kun en beskeden fordel [3].; og der stadig et behov for alternative midler, der forbedrer bugspytkirtelkræft resultater. Mekanistiske undersøgelser viser, at HMG-CoA-reduktasehæmmere, eller statiner, ikke blot mindske forhøjet kolesterol, men synes også at have anti-cancer egenskaber ved inhibering af post-translationel modifikation af vigtige proteiner involveret i tumor proliferation og metastase [4]. I overensstemmelse med de molekylære virkninger, en observationsstudie af 250 pancreas kræftpatienter viste, at statin behandling er forbundet med forbedret overlevelse blandt diabetikere [5], selv om et klinisk forsøg af simvastatin i 114 gemcitabin-behandlede patienter med fremskreden kræft i bugspytkirtlen observeret nogen effekt af en 3-ugers statin regime på overlevelse [6]. Begge disse undersøgelser blev begrænset i stikprøvestørrelsen og ikke befolkning-baseret. Desuden spørgsmål om variation i effekt ved statin type og intensitet, samt kræft scene og interventioner forbliver uudforsket.

I betragtning af den dystre prognose for bugspytkirtlen kræftpatienter og bredt accepteret tolerabiliteten af ​​statiner, vi undersøgte hypotesen at statin behandling kan give en overlevelse fordel blandt en ældre befolkning med pancreas adenocarcinom ved hjælp af linket Surveillance, Epidemiologi, og End Results (SEER) -Medicare hævder filer. Særlige fordele ved disse linkede data omfatter levering af en nationalt repræsentativ stikprøve af kræftpatienter i USA, samt en omfattende registrering af type, timing og intensitet statin recepter fyldt af kræftpatienter.

Metoder

studiepopulation

Vi har udført en retrospektiv kohorteundersøgelse af ældre pancreas kræftpatienter repræsenteret i SEER-Medicare database. SEER er et nationalt program for 18 regionale eller statslige hele kræftregistre i USA siden 1991, har Centers for Medicaid og Medicare Services (CMS) indgået partnerskab med SEER at forbinde kræftregistre og krav-baserede data i Medicare-tilmeldte befolkninger til lette sundhedstjenesteforskning [7]. Starter i 2007, CMS begyndte også at sammenkæde data fra Medicare Part D, en nyligt implementeret forsikring program for receptpligtig medicin dækning. Fra 2014 var tilgængelige for patienter diagnosticeret med kræft gennem 2009 og receptpligtig data om Medicare Part D enrollees SEER Program data var tilgængelige fra 2007; derfor blev patienter med primær pancreas adenocarcinom diagnosticeret 2007-2009 udvalgt til analyse. Vi begrænsede undersøgelsespopulationen til patienter, som blev kontinuerligt indskrevet i Medicare Part D begynder 3 måneder før kræftdiagnose ihjel eller slutningen af ​​opfølgningen (31 December 2010). Dette design er tilladt undersøgelse af resultater blandt patienter, der udsættes for statiner efter kræftdiagnose samt den mulige modificerende effekt af statin eksponering i op til 3 måneder før kræft diagnose. Som vi ønskede at indfange oplysninger om co-morbiditet forelå før kræftdiagnose og kræftrelaterede procedurer stede i stationær og ambulant hævder filer, vi yderligere begrænset studiepopulationen til personer, der var til stadighed indskrevet i Medicare del A og B fra 12 måneder før deres kræft diagnose indtil døden eller slutningen af ​​follow-up. I alt 17044 bugspytkirtlen kræfttilfælde blandt ældre på 65 år eller ældre blev rapporteret til Seer i 2007-2009. Eksklusive patienter, som ikke havde primær pancreas adenocarcinom ondartet form patienter, der blev diagnosticeret ved obduktion eller havde ukendt diagnosetidspunktet, og dem uden løbende indskrivning i Medicare A, B og D, forblev 7813 patienter og består den endelige analytiske befolkning for den foreliggende undersøgelse. (Fig. 1)

Data

SEER registre data

Blandt patienter med “bugspytkirtlen” som det primære sted for kræft i Seer registre, adenocarcinom typer var specielt udvalgt til at bruge ICD-O-3 histologi koder: 8000, 8010, 8020, 8021, 8022, 8140, 8141, 8211, 8230, 8500, 8521, 8050, 8260, 8441, 8450, 8453, 8470, 8471, 8472, 8473, 8480, 8481, 8503. Patienter blev præget af demografiske faktorer, herunder, alder, køn, race, og naboskab indkomst, og kliniske data, herunder kvalitet, scene og tumorstørrelse ved diagnose. Kun sager bekræftet ved mikroskopi, laboratoriemarkører, røntgenfotografering, og /eller direkte visuel inspektion blev udvalgt til analyserne. Resultatet af interesse var samlet overlevelse siden tidspunktet for kræft diagnose til død eller 31 december

st, 2010, den sidste dato for tilgængelige Medicare hævder data.

Medicare hævder data

Eksponering til statiner efter kræftdiagnose blev vurderet både som en binær variabel (nogensinde brug efter kræftdiagnose vs. aldrig bruge), og som en ordinal variabel (høj, moderat, lav intensitet vs. aldrig bruge). Høj, moderat og lav intensitet statinbehandling fulgte kategoriseringer fastsat af American Heart Association og American College of Kardiologer [8]. Vi undersøgte også sammenslutninger af statin brug med overlevelse ved statin potens og lipofilicitet: højpotente statiner (atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin) eller lav styrke statiner (fluvastatin, lovastatin, pravastatin), lipofile statiner (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, simvastatin) eller hydrofile statiner (pravastatin, rosuvastatin)

Kirurgisk resektion i bugspytkirtlen blev bestemt gennem Medicare indlagte filer ved hjælp ICD9 procedurekoder:. 52,6, 52,7, 52,51, 52,52, 52,53, 52,59. Dyslipidæmi, diabetes eller nedsat glukosetolerance (IGT), fedme, kronisk pancreatitis og kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), blev udvundet gennem Medicare hævder filer fra stationær og ambulant optegnelser og blev defineret ved hjælp af følgende ICD9 diagnostiske koder: Diabetes mellitus /Nedsat glukosetolerance: 250.xx, 790,2, 790,21, 790,22, 790,29, overvægt, fedme: 278,0, 278,1, 278,00, 278,01, 278,02, 783,1, v77.8, dyslipidæmi: 272,0, 272,1, 272,2, 272,4, 272,5, 272,9, KOL : 491,0, 491,1, 491,20, 491,21, 491,8, 491,9, 492,0, 492,8, 494, 494,0, 494,1, 496, kronisk betændelse i bugspytkirtlen: 577,1. På grund af mangel på data vedrørende rygning, en etableret risikofaktor for PDAC, vi indgår KOL som en proxy variabel for rygerelaterede sygdomme. Vi opnåede også oplysninger om kemoterapi og strålebehandling gennem Medicare filer ved hjælp almindeligt brugte ICD9 og nuværende proceduremæssige Terminologi koder [9].

statistiske analyser

fordelingerne af demografiske, patologisk og kliniske karakteristika blev sammenlignet mellem statin brugere og ikke-brugere af Chi-kvadrerede analyser. Vi anslået median overlevelse fra diagnose til døden ved statin brug hjælp Kaplan-Meier-analyser, teste for forskelle ved log-rank test. Vi undersøgte sammenhængen mellem statin brug og overlevelse i PDAC patienter gennem flere Cox regression tilgange. Først vi modelleret sammenhængen mellem nogensinde brug af statin efter kræftdiagnose som en ikke-tidsafhængig variabel, dvs. patienter, der nogensinde har brugt statin efter kræftdiagnose blev klassificeret som statin brugere som at fra tidspunktet for kræft diagnose. Dernæst analyserede vi statin som en tidsafhængig kovariant givet potentialet for udødelige gang bias, dvs. den udstrakte længde af overlevelsestid mellem kræft diagnose og statin eksponering hvorunder døden ikke kunne have fundet sted [10]. For at forhindre denne skævhed påvirker vores resultater, vi klassificeret 1) patienter, der allerede var på statin som statin brugere fra tidspunktet for kræft diagnose og 2) patienter, som ikke var på statin ved kræftdiagnose, men fyldt et statin recept efter kræft diagnose som ikke-brugere, indtil de fyldte statin recept. Vi evaluerede derefter den uafhængige sammenslutning af statin brug efter kræftdiagnose og overlevelse ved sekventielt at tilføje følgende potentielle konfoundere: 1) alder, køn, race, nabolaget indkomst, 2) fase, kvalitet og tumorstørrelse, 3) resektion stråling og kemoterapi, 4 ) fedme, dyslipidæmi, diabetes /IGT, kronisk pancreatitis og KOL. Modtagelse af en pankreatektomi, kemoterapi eller strålebehandling blev også indarbejdet som tidsafhængige kovariater når interventionen først blev angivet på eller efter kræft diagnose baseret på datoer rapporteret i Medicare hævder filer. Vi overvejede kemoterapi og strålebehandling administreret inden for 6 måneder efter den i bugspytkirtlen diagnosen kræft som relevante interventioner for den primære kræft. Hertil kommer, at vurdere indflydelsen af ​​omvendt årsagssammenhæng, der er, virkningen af ​​end-of-life beslutninger om statin brug, gennemførte vi en multivariable model, hvor tidsafhængig statin eksponering blev haltet af 2 måneder før dødstidspunktet og i en samtidige periode i dem, der var i live. I denne analyse begrænsede vi befolkningen til dem med mindst 2 måneder overlevelse. Vi udførte stratificerede analyser af udvalgte variabler for at identificere modifikatorer af statin effekt: aldersgruppe, resumé stage, kvalitet, tumor størrelse, resektion, kemoterapi, dyslipidæmi og diabetes. Heterogenitet effekt blev testet af en interaktion sigt med den tidsafhængige statin variabel i de multivariable modeller. De multivariable modeller undersøger samspillet var baseret på den analyse, der inkorporerer den laggede tid afhængig statin variabel. Alle statistiske analyser blev udført i SAS Version 9.3 (SAS Institute i Cary, NC).

Resultater

Af 7813 primære pancreas adenocarcinom sager, 20% var 85 år eller ældre, 41% var mænd og 78% var af hvide race (tabel 1). Kræft blev iscenesat som lokalt eller regionalt i 36% af befolkningen. Kirurgisk resektion blev udført på 11% af tilfældene, og 21% af tilfældene havde kemoterapi. Forekomsten af ​​kirurgiske ledelse og kemoterapi kan sammenlignes med tidligere publikation om bugspytkirtlen kræftpatienter repræsenteret i SEER-Medicare [11]. Tretten procent af tilfældene viste tegn på ICD9 diagnoser af overvægt /fedme, 67% dyslipidæmi, og 48% diabetes. Et flertal af den undersøgte population (93%) døde i opfølgningsperioden (median opfølgning 3,1 måneder, interkvartilt rækkevidde [IQR]: 1.3, 8.6).

Statin behandling efter kræftdiagnose blev rapporteret hos 31% af patientpopulationen (tabel 1). Patienter, der brugte statin efter kræftdiagnose var yngre, og mere tilbøjelige til at have lokale /regionale sygdom, lavere kvalitet, og mindre tumor størrelse. Statin brugere var også mere tilbøjelige til at modtage kirurgisk resektion, kemoterapi og strålebehandling; og var mere tilbøjelige til at blive diagnosticeret med fedme, dyslipidæmi og diabetes. Blandt PDAC patienter, der anvendte statin efter kræft diagnose, blev simvastatin mest almindeligt ordinerede (48%), efterfulgt af atorvastatin (25%), og lovastatin (18%) (tabel 2). De fleste patienter var på lipofile statiner, af høj styrke og lav til moderat dosis. Andelen af ​​opfølgende dage på statin ikke variere med statin intensitet (57% i lav, 56% i moderat, og 55% i høj intensitet statin brugere data ikke vist). Den mediane overlevelse var signifikant længere hos patienter, der brugte statin efter kræftdiagnose (4,7 måneder, interkvartile område: 1,9-11,7) sammenlignet med dem, der aldrig blev ordineret et statin efter kræftdiagnose (2,4 måneder, interkvartile område: 1,1-7,3).

tabel 3 viser resultaterne af foreningen af ​​overlevelse med statin brug efter kræftdiagnose i PDAC patienter fra flere modellering tilgange. Den anslåede HR på 0,76 for en

tidsafhængig

statin variabel fra model 2 blev svagere i forhold til HR på 0,69 estimeret for en

ikke-tidsafhængig

statin variabel i model 1, som viser at forudsætningerne for den ikke-tidsafhængige effekt af statin, herunder udødelig tid bias, havde overdrevet statin-overlevelse forening i model 1 (tabel 3). Foreningen af ​​statin brug efter PDAC diagnose og overlevelse forblev signifikant efter justering for alle potentielle konfoundere betragtes (HR = 0,79, 95% CI 0,75, 0,83) (tabel 3). Når vi evaluerede sammenslutningen af ​​statin eksponering haltet med 2 måneder med at overleve, en tilgang, der er mindre tilbøjelige til at bias fra omvendt årsagssammenhæng, observerede vi en svækket og ikke-signifikant sammenhæng mellem statin brug og overlevelse (HR = 0,94, 95% CI 0,75 , 1,01). Denne analyse, der var begrænset til dem, der overlevede i mindst 2 måneder (n = 4705), viste, at udrangerede variation i statin recept fylder havde forudindtaget vores resultater.

Vigtigt heterogenitet i foreningen mellem statin brug efter kræftdiagnose og overlevelse i PDAC patienter blev observeret i lagdelte analyser. Vi fandt en omvendt sammenhæng af statin brug efter kræft diagnose med overlevelse hos patienter med klasse I eller II cancer (HR = 0,79, 95% CI 0,67, 0,93), men ikke i dem med grad III eller IV cancere (HR = 1,07, 95 % CI 0,89, 1,29; p for interaktion = 0,02). Desuden patienter med kronisk pancreatitis var mere tilbøjelige til at opleve en overlevelse fordel forbundet med statin brug kræftdiagnose (HR = 0,75, 95% CI 0,56, 0,99) sammenlignet med dem uden kronisk pancreatitis (HR = 0,96, 95% CI 0,90, 1,03; p for interaktion = 0,03). Statin brug efter kræft diagnose var også forbundet med overlevelse i dem, der undergik en pankreatektomi (HR = 0,80, 95% CI 0,66, 0,97) versus ingen kirurgi, i dem diagnosticeret med KOL (HR = 0,89, 95% CI 0,80, 1,00) versus ingen KOL, og i dem, der ikke var blevet behandlet med statin før kræftdiagnose (HR = 0,80, 95% CI 0,63, 1,00) versus dem med tidligere behandling med statin. De differenced i HRs af sidstnævnte tre potentielle effekt modifikatorer var marginalt signifikant (tabel 4). Ingen signifikant forskel i sammenslutningen af ​​statin brug med overlevelse blev observeret af test for interaktion med alderen, resumé etape, tumorstørrelse, kemoterapi, dyslipidæmi, eller diabetes.

Når hver type statin anvendes efter kræft diagnosen blev undersøgt for uafhængige virkninger i den samme model, blev kun simvastatin behandling forbundet med en signifikant lavere risiko for død sammenlignet med ingen statin behandling (HR = 0,91, 95% CI 0,84, 0,99) (fluvastatin blev ikke anset grund af lille cellestørrelse (n = 16)) (tabel 5). Når adskilt af lipofilicitet, blev hverken hydrofile eller lipofile statin forbundet med overlevelse. Når adskilt af potens, dem, der var på høj potens statin oplevet faldt betydeligt fare for død (HR = 0,93, 95% 0,86, 1,00). Stigende intensitet statin dosis blev ikke korreleret med stærkere inverse associationer. Snarere, der blev behandlet med lav dosis statin var mere tilbøjelige til at vise en fordel ved statin (HR = 0,85, 95% CI 0,75, 0,97) (tabel 5).

Diskussion

Vores undersøgelse er den første population-baserede analyse af sammenslutningen af ​​statin og kræft i bugspytkirtlen overlevelse og er den første undersøgelse for at undersøge, hvordan resultaterne varierer fra specifik statin type og intensitet brug. Sammenlignet med dem, der ikke bruger statiner, blev den mediane overlevelse hos patienter, som brugte statin efter kræftdiagnose steget med samlet 1,3 måneder. Regnskab for udødelig tid mellem kræft diagnose og statin behandling, omvendt årsagssammenhæng, samt flere demografiske, kliniske og komorbide faktorer,

overordnet forening

mellem statin brug efter kræftdiagnose og overlevelse i PDAC patienter blev svækket til en ikke -significant forhold, selv om patienter på simvastatin, og dem på høje potens statiner (simvastatin, rosuvastatin, atorvastatin) stadig viste en signifikant reduktion i antallet af dødsfald 7-9%. Vi fandt ingen dosis-respons association med større intensitet af statin dosis; anvendelsen af ​​lavere statiner intensitet viste en moderat stærkere tilknytning til overlevelse, som ikke kan henføres til mere konsekvent brug.

Mens de overordnede foreninger på statin brug efter kræftdiagnose og overlevelse var ikke signifikante, vigtige forskelle i statin- overlevelse foreninger med kvalitet, resektion, kronisk betændelse i bugspytkirtlen og KOL blev fundet. Statin brug efter kræftdiagnose viste en forening med overlevelse i dem, der havde klasse I /II tumorer og i dem, der havde gennemgået en resektion, men ikke hos patienter med højere lønklasse tumorer og dem, der ikke undergår en resektion. Dette fund kan skyldes evne statin til at forhindre genvækst af veldifferentieret pankreatisk tumor, der forekommer i et flertal af dem med en resektion. Vi fandt også, at statin-overlevelse forening var signifikant hos patienter med kronisk betændelse i bugspytkirtlen og mennesker med KOL, men ikke i dem uden disse betingelser. Dette antyder, at statin kan have en effekt på tumorer ramt af tunge drikke, en væsentlig risikofaktor for kronisk betændelse i bugspytkirtlen, og rygning, en stor risikofaktor for KOL, selvom mekanismerne er ukendte. Vigtigt er det, fandt vi, at statin brug efter kræftdiagnose var forbundet med overlevelse i dem uden udsættelse for statin før kræftdiagnose, men ikke i dem med eksponering forudgående statin. Det er tænkeligt, at statin behandling efter kræftdiagnose kan have en større indvirkning på statin-naive tumorer, der er følsomme over for de molekylære virkninger af statin, mens tumorer, der opstod hos patienter, der allerede får statiner kan have været valgt til statin modstand før diagnosen. Det statin har en specifik betydning i dem med klasse I /II kræft og i dem uden tidligere eksponering for statin tyder på, at der er særlige tumor undertyper, der sandsynligvis vil reagere på statin. Genomiske og transkriptom undersøgelser viser, at PDAC er en meget heterogen kræftform [12], med molekylære undertyper, der varierer i deres reaktion på eksisterende behandlinger [13]. Molekylære epidemiologiske undersøgelser, der integrerer genetiske information på tumoren niveau med kliniske data vil hjælpe os med at identificere de patienter, som kan have gavn af statin behandling.

Vores undersøgelsens resultater ikke bekræfte resultaterne af en japansk undersøgelse, der viste længere overlevelse med statin brug blandt patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk kræft i bugspytkirtlen, som gennemgik kemoterapi [5]. Associeringen af ​​statin med bugspytkirtelkræft overlevelse fundet i japansk undersøgelse var specifik for dem med diabetes. Vi undersøgte det potentielle samspil mellem statin brug efter kræft diagnose og diabetes, men fandt ikke, at indvirkningen på overlevelse varieres ved diabetes status. De to undersøgelser afveg vigtigere i metoden. Vi justeret for udødelige tid bias og omvendt årsagssammenhæng, mens den japanske undersøgelse ikke fandt indflydelsen af ​​disse fordomme. Desuden er vores studier var forskellige ved, at alle patienter i vores undersøgelse population var ældre, mens halvdelen af ​​den japanske undersøgte population var i alderen under 66. Det er muligt, at de ikke-diabetiske patienter var mere ligner diabetespatienter i denne ældre population end i en yngre befolkning, der har mere betaceller [14]. Svarende til vores null fund i dem behandlet med kemoterapi, og dem med fjernt cancer type, en nylig klinisk forsøg af simvastatin i gemcitabin behandlet avancerede bugspytkirtlen kræftpatienter fundet nogen effekt af en 3-ugers regime af simvastatin på progressionsfri eller samlet overlevelse [ ,,,0],6].

Et væld af

in vivo

in vitro

dokumentation for de anti-cancer egenskaber statin understøtter det terapeutiske potentiale af statin mod kræft i bugspytkirtlen. Inhiberingen af ​​HMG-CoA-reduktase ved statin resulterer i en nedsat produktion af isoprenoider (fx farnesyl pyrophostate), nødvendige posttranslationelle modifikatorer for Ras og Rho-proteiner. Prenylering kræves til forankring Ras til membranen og efterfølgende transduktion af extracellulære vækstfaktor signaler til effektorceller veje er væsentlige for cellecyklusprogression, vækst og overlevelse af cancerceller [4]. For kræft i bugspytkirtlen, hvor onkogen mutation i K-Ras er almindelig [15], statin kunne have en særlig udtalt effekt ved at ændre K-Ras-aktivitet. Statin er også kendt for at inhibere membranen sammenslutning af Rho-proteiner, som er involveret i celleadhæsion, cellemotilitet, og invasion [4, 16]. I takt med disse molekylære virkninger, har statin behandling vist sig at forebygge kræft i bugspytkirtlen celleinvasion

in vitro

og metastase til leveren

in vivo

[16]. Statin også har vist sig at inducere autofagi, eventuelt gennem udtømning af geranylgeranyldiphosphat og aktivering af AMP-kinase [17] og autophagic celledød i nogle cancercellelinier [18], selv om den rolle, autofagi i bugspytkirtelkræft er selvmodsigende [19-21 ]. En nylig animalsk model undersøgelse [21] viste, at induktion af autofagi i nærvær af TP53 mutation begrænser væksten af ​​tumorer. Fremtidige studier, der undersøger den heterogene effekt af statin med fælles somatiske mutationer i KRAS, TP53, CDK2N2A, Smad4, er berettiget til at belyse de mekanismer, som statin kan påvirke tumor vækst, invasion og metastase.

På trods af flere styrker af SEER-Medicare data, herunder en forholdsvis stor stikprøve, generaliserbarhed til den amerikanske befolkning og detaljerede oplysninger om recepter, blev vores undersøgelse begrænset af manglen på laboratoriedata om kolesterol, triglycerid, og glukose niveauer, der ville have informeret omfanget af metaboliske forstyrrelser i populationen. Sammenlignet med bugspytkirtlen kræftpatienter udsat for lave statiner intensitet, høj intensitet statin brugere var mere tilbøjelige til at have fedme, dyslipidæmi og diabetes, hvilket indikerer mere alvorlige metaboliske forstyrrelser i denne population; dermed har laboratorie-baserede data kunne have reduceret resterende confounding med sværhedsgraden af ​​metabolisk sygdom. Vi manglede også mere kornede data om kræft progression, som kunne have forvirret sammenhængen mellem statin brug og død, da statin behandling kan tilbageholdes eller afbrydes hos patienter med kort forventet overlevelsestid. Når vi justeret for sådan omvendt årsagssammenhæng ved at indarbejde en haltet statin variabel, der effektivt udelukker eksponering periode 2 måneder før døden, blev statin effekt på overlevelse i høj grad svækket. Dette viser, at det er vigtigt at overveje, hvordan receptpligtig medicin behandling efter kræftdiagnose er påvirket af dårlig prognose. Selv med justeringen for omvendt årsagssammenhæng, er der stadig en mulighed for, at patienter med alvorlige symptomer og dårligere prognose var ude af stand til at udfylde deres recepter, eller at statin blev tilbageholdt i personer med metastaser til leveren på grund af risiko for transaminitis [22]. Men vi så effekten af ​​statin behandling hos patienter med lav kvalitet, operativt fjernede kræftformer, som sandsynligvis har oplevet mindre alvorlige symptomer og står over for en bedre prognose. Vi manglede individ-niveau data om den socioøkonomiske status for kræftpatienter, som kunne have forvirret forholdet mellem statin brug og død. Dette er kritisk at overveje, eftersom ressourcesvage patienter er mindre tilbøjelige til at tage statin [23]. Fordi vi begrænset befolkningen til dem kontinuerligt indskrevet i Medicare del B og D, som kræver månedlige præmier, mener vi, at statin brugere og ikke-brugere vil være sammenlignelige med hensyn til adgang til receptpligtig medicin.

Det kan konkluderes, fandt vi, at statin behandling er associeret med forøget overlevelse hos patienter med pancreas adenocarcinom. Resterende confounding af faktorer relateret til sund adfærd, statin brug, og efterladte, kunne dog ikke udelukkes på grund af begrænsninger i de krav-baserede data. Desuden blev vores SEER-Medicare analysen begrænset til ældre patienter indskrevet i Medicare, som er mindre tilbøjelige til at blive tilbudt operation eller mere tilbøjelige til at nægte kirurgi i forhold til en yngre befolkning indskrevet i private forsikringsselskaber [11]. Denne suboptimal ledelse, kombineret med større comorbide betingelser, ville have ført til en endnu kortere overlevelse end i en yngre befolkning, som begrænser generaliserbarhed af undersøgelsen.

I lyset af de potentielle fordele ved statin og den udbredte anvendelse , et klinisk forsøg med statin i pancreascancer er berettiget i dem med opereret, lav kvalitet bugspytkirtelkræft. Hvis bevist gavnlig, kunne statin være en roman og let implementerbar kræft intervention for lav kvalitet, resektable bugspytkirtelkræft typer, behandlingsmuligheder er få.

Tak

Denne undersøgelse anvendte den linkede SEER- medicare database. Fortolkningen og rapportering af disse data er udelukkende forfatternes ansvar. Forfatterne anerkender indsatsen fra Applied Research Program, NCI; Office of forskning, udvikling og Information, CMS; Information Management Services (IMS), Inc .; og tilsyns-, epidemiologi, og End Results (SEER) Program tumor registre i oprettelsen af ​​SEER-Medicare database. Detaljer for at erhverve data er tilgængelige på https://appliedresearch.cancer.gov/seermedicare/obtain/requests.html