PLoS ONE: Association mellem XRCC1 Arg399Gln Polymorfi og risiko for kræft: Beviser fra 297 case-control studier

Abstrakt

Baggrund

Arg399Gln polymorfi i X-ray cross-komplementerende gruppe 1 (XRCC1) havde været impliceret i kræft modtagelighed. De tidligere offentliggjorte data om sammenhængen mellem XRCC1 Arg399Gln polymorfi og kræftrisiko forblev kontroversiel.

Metode /vigtigste resultater

For at udlede en mere præcis vurdering af sammenhængen mellem XRCC1 Arg399Gln polymorfi og overordnede kræft risiko, udførte vi en meta-analyse af 297 case-control studier, hvor i alt 93,941 tilfælde og 121,480 kontroller blev indbefattet. Samlet set blev der observeret signifikant øget risiko for kræft i enhver genetisk model (dominerende model: odds ration [OR] = 1,04, 95% konfidensinterval [CI] = 1,01-1,07; recessiv model: OR = 1,08, 95% CI = 1,03-1,13 ; additive model: OR = 1,09, 95% CI = 1,04-1,14), når alle berettigede undersøgelser blev samlet ind i meta-analysen. I yderligere lagdelt og følsomhedsanalyser, blev observeret signifikant forhøjede hepatocellulære og brystkræft risiko asiater (dominerende model: OR = 1,39, 95% CI = 1,06-1,84) og indianere (dominerende model: OR = 1,64, 95% CI = 1,31 -2,04; recessiv model: OR = 1,94, 95% CI = 1,09-3,47; additive model: OR = 2,06, 95% CI = 1,50-2,84), henholdsvis

konklusioner /betydning

Denne meta-analyse tyder deltagelse XRCC1 Arg399Gln er en genetisk modtagelighed for leverkræft i asiater og brystkræft hos indianere. Desuden er vores arbejde påpeger også vigtigheden af ​​nye undersøgelser for Arg399Gln forening i nogle kræftformer, såsom gliom, mavekræft og kræft i mundhulen, hvor i det mindste nogle af de kovariater er ansvarlige for heterogenitet kan kontrolleres, for at opnå en mere afgørende forståelse om funktionen af ​​XRCC1 Arg399Gln polymorfi i udviklingen af ​​kræft

Henvisning:. Yi L, Xiao-feng H, Yun-tao L, Hao L, Ye S, Song tao Q (2013) associering mellem det XRCC1 Arg399Gln Polymorfi og risiko for kræft: Beviser fra 297 case-control studier. PLoS ONE 8 (10): e78071. doi: 10,1371 /journal.pone.0078071

Redaktør: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, Indien

Modtaget: Juli 3, 2013; Accepteret: September 17, 2013; Udgivet: 29 Oktober 2013

Copyright: © 2013 Yi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

DNA reparation systemer spiller kritiske roller i beskyttelse mod mutationer og er afgørende for at opretholde integriteten af ​​genomet. Visse fælles genetiske polymorfier inden involveret i DNA beskadigelse respons gener kan bidrage til udvikling af cancer og være forbundet med en øget risiko for sygdommen. Fordi reduceret DNA-reparation kapacitet kan føre til genetisk ustabilitet og carcinogenese, havde gener involveret i DNA-reparation blevet foreslået som kandidat kræft modtagelighed gener [1]. Indtil nu har mere end et hundrede proteiner impliceret i DNA-reparation blevet fundet i humane celler. Disse proteiner blev impliceret i fire store DNA reparation veje, herunder nukleotid excision reparation (NER), bunden excision reparation (BER), dobbelt-strenget pause reparation (DSBR) og mismatch repair (MMR) [1], [2].

XRCC (X-Ray på tværs af komplementerende) gener blev oprindeligt opdaget gennem deres rolle i DNA-skade respons forårsaget af ioniserende stråling. De er vigtige komponenter i forskellige DNA-reparationsveje, der bidrager til DNA-beskadigelse forarbejdning og genetisk stabilitet [3]. Den DNA-reparation enzymer XRCC1 spiller en central rolle i BER vej [4], [5]. XRCC1 er placeret på kromosom nr. 19q13.2-13.3, og dets genprodukt er impliceret i enkeltstrengede brud reparation og base excision reparationsmekanismer [6]. Selv om der er mere end 300 validerede enkelt nukleotid polymorfier (SNP) i XRCC1 genet rapporteret i dbSNP database (http:. //www.ncbi Nlm.nih.gov/SNP), hvoraf tre er fælles [7] og bly aminosyresubstitutioner i XRCC1 ved kodon 194 (exon 6, basen C til T, aminosyre Arg til Trp, dbSNP nr. rs1799782), kodon 280 (exon 9, basen G til A, aminosyre Arg til His, dbSNP no. rs25489) og kodon 399 (exon 10, basen G til A, aminosyre Arg til Gin, dbSNP no.rs25487), kan disse ikke-konservative aminosyreændringer ændre XRCC1 funktion. Denne ændring i protein biokemi fører til den antagelse, at variant alleler kan mindske reparation kinetik og dermed påvirke modtageligheden for sundhedsskadelige virkninger, herunder kræft.

I det seneste årti, en række molekylære epidemiologiske undersøgelser er blevet udført for at evaluere sammenhængen mellem XRCC1 Arg399Gln polymorfi og forskellige typer af kræftrisiko i forskellige befolkningsgrupper. Men resultaterne var usammenhængende eller endda modstridende. Delvist på grund af den mulige lille effekt af polymorfi på kræftrisiko og den relativt lille stikprøve i hver af offentliggjorte undersøgelser. Desuden er nogle nylige meta-analyser analyseret en sådan sammenslutning kun til enkelt cancer, såsom lungekræft, mavekræft, livmoderhalskræft, brystkræft, prostatakræft, og så videre [8] – [12]. Derfor har vi foretaget en omfattende metaanalyse ved at inkludere de seneste og relevante artikler for at identificere statistisk dokumentation af sammenhængen mellem XRCC1 Arg399Gln polymorfi og risiko for alle kræftformer, der er blevet undersøgt. Meta-analyse er et effektivt værktøj til sammenfatter forskellige undersøgelser. Det kan ikke kun løse problemet med lille størrelse og utilstrækkelig statistisk styrke af genetiske undersøgelser af komplekse træk, men også kan give mere pålidelige resultater end en enkelt case-kontrol undersøgelse.

Materialer og metoder

Identifikation og støtteberettigelse relevante studier

En omfattende litteratursøgning blev udført ved hjælp af PubMed, ISI, og EMBASE database for relevante artikler offentliggjort (den sidste søgning opdateringen var 15 jan 2013) med følgende nøgleord ” XRCC1, “” polymorfi, “og” kræft “eller” carcinoma. “søgningen var ikke begrænset til sproget. Yderligere undersøgelser blev identificeret ved hånden søge referencer i originale artikler og oversigtsartikler. Forfattere blev kontaktet direkte om vigtige data ikke er rapporteret i originale artikler. Desuden blev studier identificeret ved en manuel søgning af reference- lister over anmeldelser og hentede undersøgelser. Vi inkluderede alle case-kontrol studier og kohortestudier, der undersøgte sammenhængen mellem XRCC1 Arg399Gln polymorfi og kræftrisiko med genotypebestemmelse data. Alle kvalificerede undersøgelser blev hentet, og deres bibliografier blev kontrolleret for andre relevante publikationer. Når den samme prøve blev anvendt i flere publikationer, blev kun de mest fuldstændige oplysninger medtaget efter omhyggelig undersøgelse

Inklusionskriterier

De inkluderede studier er nødvendige for at have opfyldt følgende kriterier: (1). Kun de case-kontrol undersøgelser eller kohorteundersøgelser blev overvejet, (2) evalueret XRCC1 Arg399Gln polymorfi og risikoen for kræft, og (3) genotypen fordeling af polymorfier i sager og kontroller blev beskrevet i detaljer og resultaterne blev udtrykt som odds ratio (OR) og tilsvarende 95% konfidensintervaller (95% CI). Større grunde til udelukkelse af undersøgelser var som følger:. (1) ikke til kræftforskning, (2) eneste tilfælde befolkning, og (3) duplikere af tidligere publikation

Data Extraction

Der blev omhyggeligt udvundet fra alle berettigede undersøgelser uafhængigt af to efterforskere i henhold til de inklusionskriterier er anført ovenfor. Følgende data blev indsamlet fra hver undersøgelse: første forfatterens navn, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet, kilde til kontrol, prøve størrelse og antal sager og kontroller i XRCC1 Arg399Gln genotyper når det er muligt. Etnicitet blev kategoriseret som “kaukasisk”, “Afrika,” (herunder afroamerikanere) og “asiatisk”. Vi overvejede prøver af undersøgelser fra Indien og Pakistan som af “indiske” etnicitet og prøver fra mellemøstlige lande som “Mellemøsten” etnicitet. Når en undersøgelse ikke oplyse, hvilke etniske grupper var medtaget, eller hvis det var umuligt at adskille deltagere efter fænotype, blev prøven betegnes som “blandet befolkning.” I mellemtiden blev studier undersøger mere end én slags kræft tælles som individuelle data kun sat i subgruppeanalyser ved kræft type. Vi har ikke definere nogen mindste antal patienter til at medtage i denne meta-analyse. Artikler der rapporteret forskellige etniske grupper og forskellige lande eller steder, betragtede vi dem forskellige studieretninger prøver for hver kategori ovenfor citerede.

Statistisk analyse

Rå odds ratio (OR) sammen med deres tilsvarende 95% CIs blev anvendt til at vurdere styrken af ​​sammenhængen mellem XRCC1 Arg399Gln polymorfi og risikoen for kræft. Efter offentliggjorte anbefalinger til kvalitetsvurdering i meta-analyser af genetiske foreninger, vi undersøgt: valg af genetiske modeller (vi vedtog tre genetiske modeller, undgå antager kun en “forkert” genetisk model). De samlede yderste periferi blev udført for dominerende model (Arg /Gln + Gln /Gln

versus

Arg /Arg); recessive model (Gin /Gln

versus

Arg /Gln + Arg /Arg); additive model (Gin /Gln

versus

Arg /Arg), hhv. Mellem-studie heterogenitet blev vurderet ved at beregne

Q

-statistic (Heterogenitet blev betragtet som statistisk signifikant, hvis

P

0,10) [13] og kvantificeres ved hjælp af

I

2 værdi, en værdi, der beskriver procentdelen af ​​variation på tværs af studier, der skyldes heterogenitet snarere end chance, hvor

jeg

2 = 0% angiver ingen observerede heterogenitet, med 25% betragtes som lav , 50% som moderat, og 75% så højt [14]. Hvis resultaterne ikke var heterogene, blev de samlede yderste periferi beregnes den faste effekt model ved (vi brugte

Q

-statistic, som repræsenterer størrelsen af ​​heterogenitet mellem-undersøgelser) [15]. Ellers blev en tilfældig-effekt model, der anvendes (når heterogenitet mellem-undersøgelser var signifikant) [16]. Ud over sammenligningen mellem alle fag, udførte vi også lagdeling analyser af cancer type (hvis en cancertype indeholdt mindre end tre individuelle undersøgelser blev det kombineret i “andre kræftformer” gruppe), kilde til kontrol, og etnicitet. Desuden blev i hvilket omfang skønnet kombinerede risiko kan påvirkes af de enkelte undersøgelser vurderet af fortløbende udelade enhver undersøgelse fra meta-analyse (leave-one-out følsomhedsanalyse). Denne fremgangsmåde vil også fange effekten af ​​de ældste eller den første positiv undersøgelse (første undersøgelse effekt). Derudover har vi også rangeret undersøgelser efter stikprøvestørrelsen, og derefter gentaget denne meta-analyse. Prøve størrelse blev klassificeret i henhold til mindst 200 deltagere og dem med færre end 200 deltagere. De citerer kriterier blev beskrevet tidligere [17]. Sidste blev følsomhedsanalyse også udført, bortset fra undersøgelser, hvis allel frekvenser i kontroller udviste signifikant afvigelse fra Hardy-Weinberg ligevægt (HWE), da afvigelsen kan betegne bias. Afvigelse af HWE kan afspejle metodiske problemer såsom genotypebestemmelse fejl, populationsstratificering eller selektionsbias. HWE blev beregnet ved hjælp af goodness-of-fit test, og afvigelse blev anset når

P

0,01. Begg s funnel plots [18] og Egger s lineær regression test [19] blev anvendt til at vurdere publikationsbias. En meta-regressionsanalyse blev udført for at identificere de væsentligste kilder til mellem-undersøgelser variation i resultaterne, ved hjælp af loggen i den yderste periferi fra hver undersøgelse som afhængige variabler, og kræft type, etnicitet, stikprøvestørrelse, og kilde til kontrol som den mulige kilder til heterogenitet. Alle beregninger blev udført ved hjælp af STATA version 10.0 (STATA Corporation, College Station, TX).

Resultater

Støtteberettigede Studier og Meta-analyse Databaser

Fig. 1 grafisk illustrerer forsøget flow chart. blev identificeret i alt 895 artikler om XRCC1 polymorfier med hensyn til kræft. Efter screening af titler og abstracts, blev 610 artikler udelukket, fordi de var oversigtsartikler, case rapporter, andre polymorfier af XRCC1 eller irrelevant for den aktuelle undersøgelse. Hertil kommer, af disse publicerede artikler, 18 publikationer (16, 23, 70, 90, 102, 106, 118, 144, 174, 190, 195, 196, 217, 224, 245, 256, 261, 263 i Referencer S1) blev udelukket på grund af deres befolkninger overlappede med en anden 18 omfattede studier (15, 17, 18, 45, 63, 101, 125, 131, 145, 149, 150, 156, 191, 200, 199, 203, 226, 242 i Referencer S1). Som sammenfattet i tabel S1, blev 267 publikationer med 297 case-control studier valgt blandt meta-analyse, herunder 93,941 tilfælde og 121,480 kontroller. Blandt disse studier blev en undersøgelse indgår i recessive model og ni studier blev inkluderet i den dominerende model kun fordi de gav de genotyper af Arg /Gln + Arg /Arg

versus

Gln /Gln og Arg /Gln + Gln /Gln

versus

Arg /Arg som helhed, henholdsvis. Derudover var der 20 blære kræft studier, 54 brystkræft undersøgelser, seks livmoderhalskræft undersøgelser, 27 kolorektal cancer studier, 14 esophageal cancer studier, 15 mavekræft studier, syv gliom undersøgelser, ni hepatocellulær cancer studier, 39 hoved og halscancer undersøgelser , 15 leukæmi undersøgelser, 41 lungekræft undersøgelser, fire lymfom undersøgelser, seks bugspytkirtelkræft undersøgelser, 18 prostatakræft undersøgelser, 13 hudkræft undersøgelser, og ni studier med de “andre kræftformer”. Alle sager blev patologisk bekræftet.

Kvantitativ Synthesis

Evalueringerne af sammenslutningen af ​​XRCC1 Arg399Gln polymorfi med risiko kræft er vist i tabel 1. Samlet set signifikant øget risiko for kræft blev observeret i nogen genetisk model (dominerende model: OR = 1,04, 95% CI = 1,01-1,07,

P Drømmeholdet værdi af heterogenitet test [

P

h] 0,001,

jeg

2 = 52,6%; recessiv model: OR = 1,08, 95% CI = 1,03-1,13,

P

h 0,001,

jeg

2 = 48,8%; additive model: OR = 1,09, 95% CI = 1,04-1,14,

P

h 0,001,

jeg

2 = 49,4 %). Der var dog en betydelig heterogenitet mellem studier. Derfor derefter udført vi undergruppen analyse ved cancer type. Vi fandt, at personer med de mindre variant genotyper havde en højere risiko for brystkræft (recessiv model: OR = 1,09, 95% CI = 1,00-1,18,

P

h 0,001,

I

2 = 50,6%; additive model: OR = 1,10, 95% CI = 1,01-1,20,

P

h 0,001,

jeg

2 = 49,1%), livmoderhalskræft (recessiv model: OR = 1,37, 95% CI = 1,03-1,81,

P

h = 0,765,

jeg

2 = 0,0%; additive model: OR = 1,37, 95% CI = 1,02-1,84,

P

h = 0,134,

jeg

2 = 43,1%), kolorektal cancer (recessiv model: OR = 1,18, 95% CI = 1,00-1,39,

P

h = 0,001,

jeg

2 = 54,2%; additive model: OR = 1,18, 95% CI = 1,00-1,42,

P

h 0,001,

jeg

2 = 57,4%), og leukæmi (dominerende model: OR = 1,24, 95% CI = 1,00-1,53,

P

h 0,001,

jeg

2 = 66,8%), som vist i tabel 1. signifikant nedsat blærekræft risiko blev fundet at være forbundet med de mindre variant genotyper i recessiv model (OR = 0,87, 95% CI = 0,78-0,97,

P

h = 0,430,

jeg

2 = 2,1%). For undersøgelserne brystkræft, vi også udført undergruppen analyse ved overgangsalderen status, blev der ikke signifikant sammenhæng observeret i præmenopausale og postmenopausale kvinder (data ikke vist). Vi udførte også undergruppen analyse ryger vaner for undersøgelserne lungekræft, blev der ikke signifikant sammenhæng findes blandt rygere og ikke-rygere (data ikke vist).

Etnicitet og Kræft Risiko Tildelt til XRCC1 Arg399Gln polymorfi

Vi undersøgte yderligere foreningen af ​​XRCC1 Arg399Gln polymorfisme, og risikoen for kræft efter kræft type og etnicitet (tabel 2), fordi der var en betydelig heterogenitet mellem studier. For prøver af kaukasiere, blev ikke signifikant sammenhæng observeret i nogen genetisk model. For prøver af asiater, fandt vi, at personer med de mindre variant genotyper havde en højere risiko for brystkræft (recessiv model: OR = 1,20, 95% CI = 1,04-1,39,

P

h = 0,339,

jeg

2 = 11,5%; additive model: OR = 1,18, 95% CI = 1,02-1,37,

P

h = 0,269,

I

2 = 19,5%), hepatocellulær cancer (dominerende model: OR = 1,39, 95% CI = 1,06-1,84,

P

h = 0,040,

I

2 = 60,0%), og prostatakræft (recessiv model: OR = 1,43, 95% CI = 1,02-2,00,

P

h = 0,383,

jeg

2 = 1,9%; additive model: OR = 1,55, 95% CI = 1,02-2,33,

P

h = 0,388,

jeg

2 = 0,8 %). For prøver af afrikanere, var signifikant sammenhæng kun observeret blandt brystkræft (dominerende model: OR = 1,28, 95% CI = 1,07-1,54,

P

h = 0,348,

I

2 = 9,1%; additive model: OR = 1,81, 95% CI = 1,08-3,02,

P

h = 0,988,

jeg

2 = 0,0%). For prøver af indianerne, var signifikant sammenhæng også observeret blandt brystkræft (dominerende model: OR = 1,39, 95% CI = 1,06-1,84,

P

h = 0,040,

I

2 = 60,0%; recessiv model: OR = 1,43, 95% CI = 1,02-2,00,

P

h = 0,383,

jeg

2 = 1,9%; additive model: OR = 1,55, 95% CI = 1,02-2,33,

P

h = 0,388,

jeg

2 = 0,8%) og prostatakræft (dominerende model: OR = 1,26, 95% CI = 1,00-1,58,

P

h = 0,207,

jeg

2 = 36,5%)

kilde af kontroller og cancer Risk tilskrives XRCC1 Arg399Gln polymorfi

Vi undersøgte også foreningen af ​​XRCC1 Arg399Gln polymorfi og kræftrisiko efter kræft type og kilde til kontroller (tabel 3). For populationsbaserede undersøgelser blev XRCC1 Arg399Gln polymorfi forbundet med brystkræft og blærekræft risiko. For hospitals-baserede undersøgelser, blev signifikant sammenhæng observeret blandt blærekræft, brystkræft, livmoderhalskræft, tyktarmskræft, leukæmi, og prostatakræft.

Anatomisk site, Histologisk type, og Sammenslutningen af ​​XRCC1 Arg399Gln Polymorfi med Cancer Risk

Vi næste afsluttet en undergruppe analyse af tumor og histologisk type eller anatomiske placering (tabel 4). Samlet set var der ingen sammenhæng mellem XRCC1 Arg399Gln polymorfi og risiko for nasopharyngeal kræft, kræft i mundhulen, strubehovedet, kræft i skjoldbruskkirtlen, og andre hoved- og halscancer sites. For lunge- og gastrisk kræft, var ikke signifikant sammenhæng observeret blandt lunge adenocarcinom, lunge pladecellekræft, småcellet lungekræft, og Cardia mavekræft.

Test af heterogenitet og følsomhed

Der var betydelig heterogenitet blandt disse undersøgelser for dominerende model sammenligning (

P

h 0,001), recessiv model sammenligning (

P

h 0,001), og additiv model sammenligning (

P

h 0,001). Derefter vurderede vi kilden til heterogenitet ved etnicitet, kræft type, kilde til kontrol, og prøve størrelse. Resultaterne af meta-regression viste, at kilden til kontroller (dominerende model: P = 0,241; recessiv model:

P

= 0,626; additive model:

P

= 0,504), etnicitet (dominerende model : P = 0,739; recessiv model:

P

= 0,305; additive model:

P

= 0,334), kræft type (dominerende model:

P

= 0,526; recessive model :

P

= 0,507; additive model:

P

= 0,848), og stikprøvestørrelse (dominerende model:

P

= 0,366; recessiv model:

P

= 0,944; additive model:

P

= 0,665) ikke bidrog til en betydelig heterogenitet blandt metaanalysen. Undersøgelse genotypefrekvenser i kontrollerne, var væsentlig afvigelse fra HWE påvist i otte studier (7, 24, 69, 86, 93, 100, 169, 172 i Referencer S1). Når disse undersøgelser blev udelukket, blev resultatet af XRCC1 Arg399Gln ændret blandt prostatakræft (recessiv model: OR = 1,18, 95% CI = 1,04-1,35,

P

h = 0,209,

I

2 = 21,5%), som vist i tabel 5. Hertil kommer, når denne meta-analyse blev udført med undtagelse af studier med små stikprøvestørrelser, resultaterne af XRCC1 Arg399Gln blev ændret blandt kolorektal cancer (recessiv model: OR = 1,18, 95% CI = 0,98-1,42,

P

h 0,001,

jeg

2 = 62,9%; additive model: OR = 1,17, 95% CI = 0,97-1,43,

P

h 0,001,

jeg

2 = 63,7%), hepatocellulær cancer (dominerende model: OR = 1,35, 95% CI = 1,05 -1,75,

P

h = 0,035,

jeg

2 = 58,4%; additive model: OR = 1,39, 95% CI = 1,03-1,86,

P

h = 0,954,

jeg

2 = 0,0%), og leukæmi (dominerende model: OR = 1,18, 95% CI = 0,97-1,42,

P

h = 0,012,

jeg

2 = 55,8%), som vist i tabel 6. Hertil kommer, efter studiet af Kelsey et al. (230 i Referencer S1) var udelukket, blev resultaterne ændret blandt blærekræft (recessiv model: OR = 0,90, 95% CI = 0,80-1,01,

P

h = 0,605,

I

2 = 0,0%). Efter studiet af Roszak et al. (22 i Referencer S1) var udelukket, blev resultaterne også ændret blandt livmoderhalskræft (recessiv model: OR = 1,21, 95% CI = 0,86-1,70,

P

h = 0,942,

jeg

2 = 0,0%; additive model: OR = 1,11, 95% CI = 0,78-1,58,

P

h = 0,517,

jeg

2 = 0,0%). For prøver af asiater, når den ene undersøgelse blev udelukket, blev resultaterne ændret blandt blære, brystkræft og prostatakræft. For prøverne af afrikanere, når en undersøgelse blev udelukket, resultaterne blev også ændret blandt brystkræft. For prøverne med Indians, når en undersøgelse blev udelukket, resultaterne blev også ændret blandt prostatakræft. For hospitals-baserede undersøgelser, når en undersøgelse blev udelukket, blev resultaterne ændret blandt blærekræft, livmoderhalskræft, tyktarmskræft og leukæmi. For populationsbaserede studier, hvor en undersøgelse blev udelukket, resultaterne blev også ændret blandt blærekræft.

Offentliggørelse Bias

Vi udførte Begg s tragt plot og Egger test at vurdere publikationsbias af litteratur. Begg s funnel plots og Egger test foreslog, at der kan være publikationsbias i recessiv model (

P

= 0,032) og additiv model (

P

= 0,015) i den samlede kræft. Derefter undersøgte vi, om der var bevis for offentliggørelse bias for studier i hver kræft typen gruppe (tabel 1). Der var ingen asymmetrier i tragten plots (data ikke vist) og ingen statistisk signifikans for Egger tests for de fleste kræft sites, med undtagelse af brystkræft (recessiv model:

P

= 0,008; additive model:

P

= 0,005). Deres respektive tragt plots viste, at asymmetrien skyldes primært et par studier med mindre stikprøvestørrelser og store effekt størrelser, et faktum mere tydeligt i brystkræft gruppen. Justeret for mulige publikationsbias ved hjælp af den ikke-parametriske metode Duval og Tweedie “trimme og fylde” for brystkræft, har resultaterne ikke blevet ændret mellem Arg399Gln polymorfi med risiko for brystkræft. Figur 2 opført Duval og Tweedie parametrisk “trimme og fylde” metoder tragt plot i recessiv model og tilsætningsstof model.

Diskussion

Kræft er resultatet af en række DNA-vekslinger i enkelt celle eller klon af den celle, som fører til tab af normal funktion, afvigende eller ukontrolleret cellevækst og ofte metastaser. BER initieres ved anerkendelse og udskæring af beskadigede base ved den specifikke DNA-glycosylase. X-ray reparation cross-komplementerende gruppe 1 (protein er et stillads protein direkte associeret med polymerase beta, DNA-ligase III og poly (ADP-ribose) polymerase i en kompleks at lette basen excision reparation (BER) og enkeltstrenget brud reparation (SSBR) processer [6], [20], [21]. En nylig rapport forudsat data, der viser, at E2F1 transskription faktor regulerer XRCC1 og fremmer DNA-reparation [22]. En XRCC1 deletionsmutation i null homozygot mus er embryonale dødelig [ ,,,0],23]. XRCC1 har to BRCA1 carboxyl-terminale (BRCT) domæner (BRCT1 og BRCT2), der ligger centralt og ved C-terminale ende, henholdsvis. BRCT2 er ansvarlig for binding og stabilisering DNA-ligase III og er nødvendig for single-strengbrud og huller reparation (SSBR), specielt i løbet af G0 /G1 faser af cellecyklus [24]. i midten af ​​BRCT1 domæne bindes til og nedregulerer enkeltstrengede pauser og huller anerkendelse protein PARP1 og er nødvendig for effektiv SSBR under både G1 og S /G2 faser af cellecyklussen. Polymorfien Arg399Gln ligger tæt på BRCT1 s C-terminale grænse. Mutationen på dette område vil ændre XRCC1 struktur og kan være forstyrre kombinationen af ​​BRCT1 og PARP1. Mange undersøgelser har rapporteret sammenslutningen af ​​XRCC1 Arg399Gln polymorfi med risiko for kræft, men resultaterne forblev kontroversiel, selv om nogle oprindelige undersøgelser troede, at Arg399Gln polymorfi var forbundet med risiko for kræft, andre havde forskellige meninger. For at løse denne konflikt, blev meta-analyse af 297 støtteberettigede undersøgelser, herunder 93,941 cases og 121,480 kontroller udført for at udlede en mere præcis vurdering af sammenhængen mellem XRCC1 Arg399Gln polymorfi og risiko for forskellige typer af kræft.

Samlet set vores resultater viser, at XRCC1 Arg399Gln polymorfi er forbundet med øget risiko kræft, når alle berettigede undersøgelser blev samlet ind i den meta-analyse. I yderligere lagdelt og følsomhedsanalyser, sås signifikant forhøjede hepatocellulære og brystkræft risiko asiater (dominerende model: OR = 1,39, 95% CI = 1,06-1,84) og indianere (dominerende model: OR = 1,64, 95% CI = 1,31 -2,04; recessiv model: OR = 1,94, 95% CI = 1,09-3,47; additive model: OR = 2,06, 95% CI = 1,50-2,84), hhv. Det bør overvejes, at den tilsyneladende uoverensstemmelse af disse resultater kan ligge til grund forskelle i etnicitet, livsstil og forekomsten sygdom samt eventuelle begrænsninger på grund af den relativt lille stikprøve. Nuværende kendskab carcinogenese indikerer en multifaktoriel og flertrinsproces, der involverer forskellige genetiske ændringer og flere biologiske veje. Det er således usandsynligt, at risikofaktorer for kræft arbejde i isolation fra hinanden. Og de samme polymorfier kan spille forskellige roller i cancer modtagelighed, fordi kræft er en kompliceret multi-genetisk sygdom, og forskellige genetiske baggrunde kan bidrage til uoverensstemmelsen. Og endnu vigtigere, kan de lave penetrans genetiske effekter af enkelt polymorfisme i høj grad afhænge af samspillet med andre polymorfier og /eller en bestemt eksponering af miljøet. Vi observerede en bred variation af Gin allelfrekvenserne af kontrolressourcerne i asiater (0,27), indianere (0,35), kaukasiere (0,35) og afrikanere (0,17), og denne anderledes allel frekvens kunne redegøre for sammenhængen mellem XRCC1 Arg399Gln polymorfi og kræft modtagelighed blandt andet etnicitet.

Baseret på biokemiske egenskaber beskrevet for XRCC1 polymorfi, ville vi forvente, at Gln allel ville være forbundet med højere modtagelighed for alle typer af kræft. Men vores resultater viste, at en sådan forening blev observeret blot for bryst- og hepatocellulær cancer, hvilket antyder, at andre faktorer kan være modulere XRCC1 polymorfi funktionalitet. Men den nøjagtige mekanisme for association mellem forskellige tumor steder og XRCC1 Arg399Gln polymorfi ikke var klart, kan carcinogene mekanisme afvige med forskellige tumor sites og XRCC1 genetiske varianter kan udøve forskellige effekter i forskellige kræftformer. Adskillige tidligere metaanalyser vurderede sammenslutning af XRCC1 Arg399Gln polymorfi med risiko for bryst-, lunge- og leverkræft, og så videre. Huang et al. [25] foreslog, at Arg399Gln polymorfi var forbundet med en forøget risiko for brystkræft blandt asiatere og afrikanere og mens kun lidt øget risiko for brystkræft hos kaukasiere. Saadat et al. [26] foreslog, at Arg399Gln polymorfisme var forbundet med øget risiko for brystkræft i asiatere. Li et al. [27] foreslog, at

XRCC1

Arg399Gln polymorfi kan ændre risikoen for brystkræft hos kaukasiere og asiater. Wu et al. [11] konkluderede, at

XRCC1

Arg399Gln er en risikofaktor for udvikling af brystkræft, især blandt asiater og afrikanere. Kiyohara et al. [28] foreslog, at

XRCC1

Arg399Gln polymorfi var forbundet med en øget risiko for lungekræft blandt asiater, men ikke blandt kaukasiere. Wang et al. [29] fundet en beskyttende effekt af XRCC1 399 Gin /Gin og Arg /Gin eller Gin /Gin polymorfier for lungekræft på grundlag af befolkningskontrol (OR = 0,73, 95% CI: 0,58-0,92; OR = 0,86, 95 % CI: 0,77-0,97, henholdsvis). Dai et al. [9] fundet, at

XRCC1

Arg399Gln polymorfi kan være sammenhæng med risiko for lungekræft. Liu et al. [30], Zhang et al. [31], og Xie et al. [32] foreslog, at XRCC1 Arg399Gln polymorfi ikke var forbundet med risiko for leverkræft. Li et al. [33] viste, at Arg399Gln polymorfier af XRCC1 kan være en genetisk disposition for HCC i østasiater. Duan et al. [34] viste, at XRCC1 Arg399Gln genpolymorfisme er forbundet med en øget hepatocellulært carcinom risiko I den kinesiske Han-populationer. Vores meta-analyse skal være strengere og omfattende. For det første, mere up to date undersøgelser blev rekrutteret til at give statistisk signifikante resultater. For det andet havde sammenslutningen af ​​Arg399Gln, med risiko for kræft blevet udforsket i detaljer. Nuværende meta-analyse tyder deltagelse XRCC1 Arg399Gln er en genetisk modtagelighed for leverkræft i asiater, brystkræft i indianere, og er ikke forbundet med risiko lungekræft.

I den nuværende meta-analyse, stærkt mellem- undersøgelser heterogenitet blev observeret i hospitals-baserede kontroller for nogle kræftformer, såsom gliom. Årsagen kan være, at hospitals-baserede undersøgelser har nogle fordomme, fordi en sådan kontrol kan indeholde visse godartede sygdomme, som er tilbøjelige til at udvikle malignitet og måske ikke er meget repræsentativ for den almindelige befolkning. Anvendelsen af ​​en ordentlig og repræsentative kræft-fri kontrolpersoner er meget vigtig for at reducere skævheder i sådanne genotype associationsstudier. Mulige kilder til heterogenitet, såsom kontrol kilde, kræft type og etnicitet ikke demonstrere tegn på nogen væsentlig variation af meta-regression. Det er muligt, at andre begrænsninger rekrutteret undersøgelser delvis kan bidrage til den observerede heterogenitet. Og det tyder på, at det kan være ikke hensigtsmæssigt at anvende en samlet vurdering af forholdet mellem XRCC1 Arg399Gln polymorfi og risiko for kræft.

Den nuværende metaanalyse har en vis styrke i forhold til de enkelte studier og tidligere metaanalyser.