PLoS ONE: Mere nøjagtig Forudsigelse af bugspytkirtlen i et metastatisk kræftpatienters overlevelse med Prognostisk Model Brug Både Host Immunitet og Tumor Metabolic Activity

Abstrakt

Introduktion

Neutrofil til lymfocyt-forhold (NLR) og standard optagelse værdi (SUV) ved

18F-FDG PET repræsenterer værtsimmunitet og tumor metaboliske aktivitet hhv. Vi undersøgte NLR og maksimal SUV (SUVmax) som prognostiske markører i metastatisk pancreascancer (MPC) patienter, der modtager palliativ kemoterapi.

Metoder

Vi revideret 396 MPC patienter, der får palliativ kemoterapi. NLR blev opnået før og efter den første cyklus af kemoterapi. I 118 patienter med PET forud for kemoterapi, blev SUVmax indsamlet. Cut-off værdier blev bestemt ved ROC-kurve.

Resultater

I multivariat analyse af alle patienter, NLR og forandring i NLR efter den første cyklus af kemoterapi (ΔNLR) var uafhængige prognostiske faktorer for den samlede overlevelse (OS). Vi scorede risikoen overvejer NLR og ΔNLR og identificeret 4 risikogrupper med forskellig prognose (risiko score 0 vs 1 vs 2 vs 3: OS 9.7 vs 7,9 vs 5,7 vs 2,6 måneder, HR 1 vs 1,329 vs 2,137 vs 7,915 henholdsvis;

P

0,001). I PET kohorte, NLR og SUVmax var uafhængigt prognostisk til OS. Prognosticering model ved hjælp af både NLR og SUVmax kunne definere 4 risikogrupper med andet operativsystem (risiko score 0 vs 1 vs 2 vs 3: OS 11.8 vs 9,8 vs 7,2 vs 4,6 måneder, HR 1 vs 1,536 vs 2,958 vs 5,336 henholdsvis;

P .

0,001)

konklusioner

NLR og SUVmax som simple parametre for vært immunitet og metaboliske aktivitet af tumorceller, henholdsvis er uafhængige prognostiske faktorer for OS i MPC patienter i palliativ kemoterapi

Henvisning:. Choi Y, Oh DY, Park H, Kim TY, Lee KH, Han SW, et al. (2016) Mere nøjagtig Forudsigelse af bugspytkirtlen i et metastatisk kræftpatienters overlevelse med Prognostisk Model Brug Både Host Immunitet og Tumor metaboliske aktivitet. PLoS ONE 11 (1): e0145692. doi: 10,1371 /journal.pone.0145692

Redaktør: Yves St-Pierre, INRS, CANADA

Modtaget: Oktober 14, 2015; Accepteret: December 7, 2015; Udgivet: 4 januar 2016

Copyright: © 2016 Choi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne modtaget nogen specifik finansiering til dette arbejde

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Ifølge statistikkerne kræft, kræft i bugspytkirtlen (PC) er den femte og fjerde hyppigste årsag til kræft dødsfald hos mænd og kvinder, henholdsvis [1]. Selv hurtige fremskridt i udviklingen af ​​målrettede behandlinger har forbedret samlet kræft overlevelse, prognosen for patienter med PC stadig skuffende [2].

Fra begyndelsen af ​​21

århundrede, akkumulere beviser har vist, at systemisk inflammatorisk reaktion påvirker tumorvækst og metastase [3, 4]. Med en stigende interesse for immunitet cancer, blev mekanismerne i immuntolerance over for cancer såvel som dem af anticancer immunrespons undersøgt i prækliniske dyremodeller og i tidlige kliniske forsøg [5]. De opmuntrende resultater af immun checkpoint-hæmmere har fremskyndet interesse i immunitet kræft [6, 7].

I de seneste år, nye beviser for, at en høj neutrofil til lymfocyt ratio (NLR) kan være en indikator for dårlige resultater i forskellige maligniteter, såsom colorektal cancer [8], gastrisk cancer [9], renalcellecarcinom [10], brystcancer [11], og lungecancer [12]. Der er også påvist, at normalisering af NLR efter nogle få cyklusser af kemoterapi kan anvendes som en tidlig forudsigelse af respons på behandling [9, 12], Beviser akkumulerer for NLR som et lettilgængeligt værktøj af immunrespons og som prognostisk faktor i patienter med kræft. Imidlertid har den rolle, NLR i bugspytkirtelkræft ikke akkumuleret tilstrækkeligt.

Baseline tumor stofskifte selv er også en vigtig prognostisk faktor for kræft resultater. Selv

18F-fluordeoxyglucose (FDG) -optagelse i positronemissionstomografi (PET) blev vist at kvantificere tumor metabolisme [13], bevis for dets nytte som et prognostisk værktøj er begrænset i faste tumorer, herunder kræft i bugspytkirtlen.

i denne undersøgelse undersøgte vi den kliniske konsekvenser af tumor immunitet og tumor metabolisme i MPC patienter som prognostiske parametre. Tumor immunitet blev evalueret med NLR og forandring i NLR under kemoterapi, og tumor stofskifte blev evalueret ved hjælp af en maksimal standard optagelse værdi (SUVmax) i

18F-FDG PET.

Materialer og metoder

Undersøgelse patienter

vi vurderet alle konsekutive patienter med histologisk bekræftet pancreas adenocarcinom, som modtog palliativ kemoterapi ved Seoul National University Hospital mellem 2003 og 2012. Blandt de vurderede patienter, vi omfattede kun MPC patienter, eksklusive patienter med lokalt fremskreden kræft i bugspytkirtlen. Vi identificerede den prognostiske værdi af NLR og forandring i NLR under kemoterapi hos alle patienter, og derefter analyseret de prognostiske betydninger af NLR og SUVmax hos patienter med

18F-FDG PET imaging før palliativ kemoterapi (PET kohorte).

Dataindsamling

Alle relevante klinisk-patologiske data blev hentet fra patient journaler. Laboratorie data, herunder neutrofile og lymfocyt, blev opnået inden for 1 uge før den første og anden cyklus startdatoer for første-line kemoterapi. De neutrofile refererer til segmenterede neutrofiler og band neutrofiler, undtagen monocytter eller Myelocyter. Den absolutte neutrofiltal blev beregnet ved den procentdel af segmenterede neutrofiler ud af de hvide blodlegemer. Den NLR blev bestemt ved det absolutte neutrofiltal divideret med det absolutte lymfocyttal. Ændringer i NLR efter en cyklus af kemoterapi (ΔNLR) blev opnået ved at subtrahere den oprindelige værdi fra værdien opnået efter en cyklus af kemoterapi (cyklus 1-cyklus 0). Overlevelse tid blev beregnet fra datoen for diagnosen MPC til datoen for sidste opfølgning eller død.

Køb af

18F-FDG PET billeddannelse.

PET blev normalt udføres inden 1 uge før start af første cyklus af kemoterapi ved hjælp af integrerede PET /CT-skannere (Gemini, Philips, Cleveland, OH, USA, Biograph Sandt eller mCT40, Siemens, Hoffmann Estates, IL, USA). Efter faste i mindst 8 timer,

18F-FDG (5,18 MBq /kg) blev injiceret, og billeder blev erhvervet en time senere. PET scanninger blev derefter opnået fra midt på låret til kraniet base, og billeder blev rekonstrueret under anvendelse af bestilte delmængde forventning maksimale iterativ rekonstruktion algoritme. SUV blev beregnet som vævskoncentration af radioaktivitet (kBq /ml) divideret med injiceret dosis pr vægt (kBq /g). For at måle SUVmax af den cirkulære område af interesse (ROI), der blev defineret som den maksimale SUV i pixel med den højeste tælle i ROI, og SUVmax blev automatisk målt ved anvendelse af en softwarepakke (Syngo.via, Siemens).

Statistisk analyse

Vi brugte modtageren opererer karakteristik (ROC) kurve til at bestemme de bedste afskæringsværdier for total overlevelse (OS) med NLR og SUVmax. At sammenligne de mellem-gruppe forskelle i demografiske og kliniske data blev kontinuerlige variabler konverteret til kategoriske variable og undersøgt under anvendelse af Fishers eksakte test. Median værdier og middelværdier for de to grupper blev sammenlignet ved logistisk regression og uafhængig t-test, hhv. Forholdet mellem kontinuerlige variabler blev vurderet af Pearson ‘s korrelationskoefficienter og Spearman s

rho

. Den gennemsnitlige OS blev bestemt under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden. Vi udførte en univariat analyse og derefter en multivariat analyse under anvendelse Cox proportional hazard model med fremad trinvis udvælgelse til at evaluere indflydelsen af ​​flere parametre på overlevelse. Hazard ratio (HR) blev rapporteret som relativ risiko med tilsvarende 95% konfidensintervaller (CI). Alle statistiske analyser blev udført under anvendelse af SPSS-version 19.0 (IBM Corp. Armonk, NY, USA), og en to-sidet

P

0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Ethics

Denne undersøgelse blev revideret og godkendt af Institutional Review Board af Seoul National University Hospital (IRB No: H-1307-146-507). Alle aspekter af undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med etiske retningslinjer (Helsinki-deklarationen) for biomedicinsk forskning. Fordi vores undersøgelse blev udført med tilbagevirkende metode, vi anonymiseret patientjournaler /oplysninger, der skal de-identificeret før analyse stedet for at modtage informeret samtykke fra deltagerne for deres kliniske optegnelser, der skal anvendes i denne undersøgelse.

Resultater

Baseline karakteristika

Vores undersøgelse omfattede 396 patienter med MPC (tabel 1). Den mediane alder af alle patienter var 61 år (spændvidde, 20-85 år). Flertal af patienter (96,0%) modtog gemcitabin kemoterapi, herunder 66 patienter (16,7%) med gemcitabin monoterapi, 306 patienter (77,3%) med gemcitabin-baserede dubletter, og 24 patienter (6,0%) af gemcitabin-baserede trillinger. De forblev 16 patienter fik fluoropyrimidin kemoterapi (S1 tabel). Efter den første cyklus af kemoterapi, blev NLR ændret 2,6-1,9 og lymfocyttal, 1522-1572, hhv. De afskæringsværdier var som følger: NLR, 2.5 og 4.5 (S1A Fig); ΔNLR, 0 (S1B Fig); og lymfocyttal, 2000. Den gennemsnitlige OS af alle patienter var 7,2 måneder (95% CI, 6.6-7.8 måneder)

Analyse af alle patienter:. prognostisk værdi NLR (N = 396)

univariat analyse af OS identificerede Eastern Cooperative Group (ECOG) performance status (PS) ≥2 (

P

0,001), forhøjet kulhydrat antigen 19-9 (CA19-9) (

P

0,001), nedsat albumin (

P =

0,006), forhøjet alkalisk fosfatase (ALP) (

P =

0,002), forhøjet NLR (

P

0,001), ΔNLR ≥0 (

P =

0,049), og lymfocyttal 2000 (

P =

0,004) som væsentlige faktorer. Multivariat analyse viste en øget risiko for død i forhold til stigninger i NLR (NLR 2,5: HR 1; NLR 2,5-4,4: HR 1,659,

P

0,001; NLR ≥4.5: HR 2,926,

P

0,001). ΔNLR ≥0 (HR 1,510;

P

0,001), ECOG PS ≥2 (HR 1,406;

P =

0,011) og forhøjet CA19-9 (HR 1,493;

P =

0,001) var også signifikante faktorer (tabel 2). Som NLR steg, faldt median OS (NLR, 2,5 vs 2,5 til 4,4 vs ≥4.5, median OS, 9,0 måneder vs 7,2 måneder vs 3,9 måneder, Fig 1a).

(a) Samlet overlevelse ifølge NLR hos alle patienter (N = 396): NLR 2,5: reference; NLR 2,5-4,4: HR 1,659, P 0,001; NLR ≥4.5: HR 2,926 (

P

0,001). (B) Samlet overlevelse i henhold til de risikofaktorer snesevis af hele patienter (N = 396): Gruppe A (score 0), gruppe B (score 1), gruppe C (score 2), gruppe D (score 3). Samlet risiko score på patienterne blev beregnet ved tilsætning af hver score på NLR (score 0, NLR 2,5; score 1, 2.5≤ NLR 4,5; score 2, NLR ≥4.5) og ΔNLR (score 0: ΔNLR 0 ; score 1: ΔNLR ≥0). (C) Samlet overlevelse i henhold til NLR i PET kohorte (N = 118): NLR 2,5: reference; NLR 2,5-4,4: HR 2,113, p = 0,002; NLR ≥4.5: HR 3,500, P 0,001. (D) Samlet overlevelse i henhold til SUVmax i PET kohorte (N = 118): SUVmax 4,5: reference; SUVmax ≥4.5: HR 1,845, P = 0,004. (E) Samlet overlevelse efter risiko score med NLR og SUVmax i PET kohorte (N = 118): Gruppe A (score 0), gruppe B (score 1), gruppe C (score 2), gruppe D (score 3). Samlet risiko score på patienterne blev beregnet ved tilsætning af hver score på NLR (score 0, NLR 2,5; score 1, 2.5≤ NLR 4,5; score 2, NLR ≥4.5) og SUVmax (score 0: SUVmax 4,5 ; score 1:. SUVmax ≥4.5)

Vi gjorde risikoen pointsystem overvejer både NLR (score 0, NLR 2,5; score 1, 2.5≤ NLR 4,5; score 2, NLR ≥4.5) og ΔNLR (score 0: ΔNLR 0; score 1: ΔNLR ≥0). Ved at tilføje 2 risikoscorer fra NLR og ΔNLR blev 4 risikogrupper identificeret som følger: gruppe A (risikoscore 0); gruppe B (risikoscore 1); gruppe C (risikoscore 2); gruppe D (risikoscore 3) (tabel 3, figur 1b). Multivariat analyse viste et gradvist øget risiko for død med stigende risiko score (gruppe A vs B vs C vs D: 9,7 vs 7,9 vs 5,7 vs 2,6 måneder HR 1 vs 1,329 vs 2,137 vs 7,915 henholdsvis;

P

0,001), CA19-9 (HR 1,494;

P

0,001) og ECOG PS (HR 1.420;.

P

= 0,007)

Analyse af patienterne i PET-kohorten (N = 118)

Blandt 118 patienter i

18F-FDG PET kohorte, median OS var 8,6 måneder (95% CI, 7.4-9.8 måneder). I denne kohorte, opnåede vi en cut-off værdi på SUVmax på 4,5 gennem ROC-kurve til at skelne OS (S2 Fig). Der var ingen sammenhæng mellem NLR og SUVmax (Pearson

r

= -0,019,

P

= 0,837; S3 Fig) eller nogen signifikant forskel i fordelingen af ​​NLR mellem høj (SUVmax ≥4.5) og lave (SUVmax 4,5) stofskifte grupper (

P =

0,105) (tabel 4)

Multivariat analyse til OS afslørede også en øget risiko for OS i forhold til NLR. (NLR 2,5: 11,1 måneder, HR 1; NLR 2,5-4,4: 7,2 måneder, HR 2,113,

P =

0,002; NLR ≥4.5: 5,1 måneder, HR 3,500,

P

0,001, fig 1c). Patienter med højt stofskifte viste kortere overlevelse end patienter med lav stofskifte (SUVmax 4,5: 11,1 måneder, HR 1 vs SUVmax ≥4.5: 7,8 måneder, HR 1,845,

P =

0,004, Fig 1d) (tabel 5 .)

Vi gjorde risikoen pointsystem overvejer både NLR (score 0, NLR 2,5; score 1, 2.5≤ NLR 4,5; score 2, NLR ≥4.5) og SUVmax (score 0: SUVmax 4,5; score 1: SUVmax ≥4.5). Ved hjælp af dette pointsystem blev 4 risikogrupper identificeret som følger: gruppe A (risiko score 0); gruppe B (risikoscore 1); gruppe C (risikoscore 2); gruppe D (risikoscore 3). Multivariat analyse viste et gradvist øget risiko for død som risikofaktorer scoringer steget (gruppe A vs B vs C vs D: 11,8 vs. 9,8 vs 7,2 vs 4,6 måneder HR 1 vs 1,536 vs 2,958 vs 5,336 henholdsvis;

P

0,001, tabel 6, fig 1e)

diskussion

i denne undersøgelse, vi demonstrerede nytten af ​​præ-kemoterapi NLR og skift af NLR efter den første cyklus af kemoterapi (. ΔNLR) som resultatet prædiktorer for MPC patienter, der gennemgår palliativ kemoterapi. Vore resultater stemmer overens med tidligere undersøgelser [14, 15]. Den nye fund i vores undersøgelse var, at ved at score systemet stødt både NLR og ΔNLR, vi kunne identificere 4 risikogrupper for patienter med meget forskellige prognoser (tabel 3, Fig 1b).

Kræft-relaterede kronisk inflammation fremmer angiogenese og celleproliferation, beskytter tumorer fra apoptose og bidrager til metastase og regional lymfeknude invasion. Denne proces var kendt, at der indledes med forskellige kemokiner at tumorceller udskiller og fremmes af pro-inflammatoriske celler, som infiltrerer ind i tumormikromiljøet og gøre det gunstige for udviklingen af ​​kræft ved sekretion af inflammatoriske mediatorer, såsom interleukiner, tumornekrosefaktor α (TNF-α) og vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) [4, 16, 17].

Adskillige nyere undersøgelser har givet en potentiel mekanisme for øget metastase i nærvær af neutrofili. De cirkulerende neutrofiler kunne fungere som en surrogat for antallet af tumorassocierede neutrofiler (tans), der fungerer som adhæsive adaptere mellem cirkulerende tumorceller og den metastatiske target [18], og som spiller en vigtig rolle i tumorangiogenese og vækst ved at udskille VEGF og matrixmetalloproteinase 9 [19, 20].

Lymfocytter spille en væsentlig rolle i cellemedieret immunitet mod tumorceller. CD8 + T-celler er ansvarlige for undertrykkelse af tumorvækst ved at inducere cytotoksiske T-celledrab, mens CD4 + T-celler er væsentlige for antitumor immunrespons. Et forhøjet niveau af tumor-infiltrerende lymfocytter (TIL’er) er forbundet med forbedrede resultater i en række forskellige cancere [21]. På den anden side er memory-T-celler anses for at have en afgørende rolle i carcinogenese [22]. Som et resultat, lymfopeni er kontroversiel som en dårlig prognostisk faktor [23], og dens betydning blev ikke bekræftet i vores undersøgelse.

Den mest spændende fund af vores undersøgelse er, at værtens immunrespons og metabolisk aktivitet af tumoren celle selv er selvstændige prædiktorer for udfald i MPC patienter, som fik palliativ kemoterapi. NLR som markør af immunitet korrelerede ikke med SUVmax som en markør for tumor metabolisme (tabel 4, S4 Fig). Derfor har vi gjort pointsystem, der består af både NLR og SUVmax, som kunne opdele fire patientgrupper med forskellige prognoser (tabel 6, Fig 1e). Vi viste, at patienter med lav NLR og lav SUVmax (risiko score 0) havde længste OS (11,8 måneder). Da risikoen score øges til 1, 2 og 3, blev patienten overlevelse reduceres lineært til 0,83 gange, 0,61 gange og 0,38 gange større risiko for gruppe A (Spearman

rho

-1,000; S4 Fig). Vi kunne etablere den prognostiske model til mere præcist at forudsige patientens overlevelse ved hjælp af simple parametre for både vært immunitet og tumor metaboliske aktivitet.

18F-FDG PET er allerede blevet betragtet som en indikator for behandlingsrespons gennem hurtigere ændringer i metabolisk aktivitet sammenlignet med tumorstørrelse [24]. Graden af ​​

18F-FDG-optagelse kan semiquantified af SUV, som er en let målelig og pålidelig indikator for tumor metabolisk aktivitet [25]. Men selvom PET blev godkendt til at forudsige endelige behandlingsresultater i lymfom [26], er der stadig, begrænset evidens for andre maligniteter. SUV i PET også kunne øges ved pancreatitis eller peritumoral inflammation, ikke kun af tumor metaboliske aktivitet. Nylige forsøg kun begrænset i metodologiske aspekt af SUV, ikke tumorspecificitet. At opnå en mere nøjagtig afspejling af den metaboliske tumorbyrde, ny PET-baserede volumetriske imaging parametre såsom metabolisk tumorvolumen (MTV) og det samlede læsion glycolyse (TLG) bliver forsøgt til anvendelse i forskellige maligniteter [27].

Vores nuværende undersøgelse har begrænsningen af ​​en retrospektiv tilgang og skal yderligere valideres gennem et prospektivt studie.

Som konklusion, forbehandling NLR og forandring i NLR efter den første cyklus af kemoterapi (ΔNLR) kunne give prædiktiv information vedrørende prognosen for patienter med MPC der modtager palliativ kemoterapi. Endvidere blev patienten immunitet ikke korreleret med metabolismen af ​​cancerceller selv. Derfor overvejelse af både NLR og SUVmax kunne give en mere præcis prognose for patienter med MPC. Efter yderligere valideringsundersøgelser med et større kohorte, kunne vi potentielt anvende denne let tilgængelige prognostisk model i begyndelsen beslutningstagning i et klinisk miljø.

Støtte Information

S1 Fig. ROC kurve NLR (A) og til forskel fra NLR (B)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0145692.s001

(TIF)

S2 Fig. ROC kurve SUVmax

doi:. 10,1371 /journal.pone.0145692.s002

(TIF)

S3 Fig. Sammenhæng mellem NLR og SUVmax

doi:. 10,1371 /journal.pone.0145692.s003

(TIF)

S4 Fig. Lineær proportionalitet af overlevelse til risikoscore

doi:. 10,1371 /journal.pone.0145692.s004

(TIF)

S1 Table. Første linje kemoterapi (N = 396)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0145692.s005

(DOC)