Histondeacetylaseinhibitor terapi fører til en ophobning af acetylerede proteiner

Derfor afbrydelse af IL-1b program ved hjælp anti-IL-1b antistoffer, receptor blokade, eller forstyrre aktivering ved enzymatisk spaltning mildner neuroinflammation og venter neurodegeneration. Dette hjælper den idé, at reduktionen i andelen af ​​H3K9 faktisk er knyttet til LPS-induceret neuroinflammation, som steg H3K9 acetylering kan være forbundet med formindskelse af pro-inflammatoriske cytokin IL-1b ekspression. Yderligere er p38a MAPK relateret til forskellige regulerende kinaser, der potentielt er modificeret post-transkription ved acetylering reaktioner. Imatinib

For eksempel HDAC-inhibering øger acetylering af mitogenaktiveret proteinkinase phosphatase-1, der fremmer kompleksdannelse mellem MKP-1 og p38 en MAPK.This fører til en sænkning af phosphoryleret p38a MAPK og et fald i cytokin udvikling. Mekanistisk, er det ikke vides, om den netto antiinflammatoriske effectation af HDAC-inhibering kan være resultatet af justeringer i pro-inflammatorisk gen-ekspression eller en direkte resultater af modulering af acetylering-tilstand af accessoriske proteiner involveret i cost-lignende receptor signalering. I den forbindelse blev HDAC7 aktivitet korrekt korrigeret af acetat tilskud og var større hos rotter ramt af neuroinflammation. Derfor er det ikke klart på dette tidspunkt om, hvorvidt behandlingen effekt findes i denne forskning på IL-1b udtryk er bare en direkte følge af at minimere p38a MAPK fosforylering eller en indirekte effekt ved at modulere gen expression.Another metabolit, der er anti-inflammatorisk og neuro -protective egenskaber er pyruvat.

tilskud af pyruvat eller dens alifatisk ester ethylpyruvat, reducerer LPS og hydrogenperoxid-induceret mikroglial aktivering og fremmer neuronal overlevelse. Desuden forvaltning af pyruvat giver beskyttelse mod hippocampus neuronal beskadigelse efter forbigående cerebralischemia hos gnavere. Pyruvat sænker kontusion volumen og neuronal død i en rotte type traumatisk hjerneskade og rejser også ekstracellulære hjerne glucose niveauer. Da acetat-afledte acetyl-CoA kan hæmme pyruvatdehydrogenase og resultere i aflejring af hjernen pyruvat, er det ikke urimeligt at antage, at de anti-inflammatoriske og neurobeskyttende forgreninger af acetat kan opstå på grund af ophobning af pyruvate.It bliver interessant at prøve, om pyruvat, som acetat, kan forbedre hjernens acetyl-CoA og forandrer histonacetylering og pro-inflammatorisk genekspression.

for at analysere, om acetat fungerer via et mitokondrie proces, målte vi effekten af ​​acetat på mitokondriel biogenese men ikke observeret nogen ændring i neuronale mitokondrie tal efter 28 dages acetat tilskud. Dette er dog ikke udelukker chancen for, at acetat justerer andre mitokondriske teknikker, herunder tricarboxylsyrecyklen, energi tilstand eller mitokondrie genekspression. Perinatal hjerneskade omfatter en kompleks ætiologi, der kan omfatte infektion i forbindelse med hypoxi-iskæmi. Endvidere har eksperimentelle undersøgelser vist, at infektion sensibiliserer den neonatale hjerne til HI skader, sandsynligvis ved at øge niveauet af proinflammatoriske cytokiner. Hovedskader inde i barnet forårsager betydelig dødelighed og langsigtede neurologiske sequelae, og helbredelse og forebyggelse muligheder er limited.Acetylation af histoner er anerkendt som en vigtig posttranslationelle modulation af gen-ekspression, herunder inflammatoriske genetik. ALK-hæmmer

Histondeacetylaseinhibitor terapi fører til en ophobning af acetylerede proteiner, som har vist en evne til både at forbedre gen-ekspression ved at nedsætte kromatin komprimering eller minimere gen aktivering via stigninger i repressor transskription. HDAC er lavere ekspression af proinflammatoriske forbundne elementer, såsom for eksempel p53 og NFKB og inducere varmechokproteiner i steril persons inflammatoriske modeller. Endvidere HDAC er, lavere lipopoly saccharid-inducerede inflammatoriske respons in vitro ved at reducere inflammatorisk celle rekruttering, og så cytokinekspression er også faldet med dem.