PLoS ONE: Anvendelse af steroide anti-inflammatoriske lægemidler og blærekræft Risiko: En meta-analyse af Epidemiologisk Studies

Abstrakt

Formål

Flere epidemiologiske studier har vurderet sammenhængen mellem steroide anti inflammatoriske lægemidler (NSAID) og blære kræftrisiko og resultaterne blev varieret. Således har vi gennemført en omfattende meta-analyse af undersøgelser udelukkende dedikeret til forholdet mellem de 3 mest anvendte analgetika og blære kræftrisiko.

Metoder

En systematisk litteratursøgning indtil november 2012 Var udført i PubMed database for 3 kategorier af analgetika: acetaminophen, aspirin eller ikke-aspirin NSAID. Undersøgelse-specifikke risikofaktorer estimater blev samlet ved hjælp af en tilfældig-effekter model.

Resultater

Sytten studier (8 kohorte og 9 case-kontrol studier), med i alt 10.618 blære kræfttilfælde, var bidraget til analysen. Vi fandt, at acetaminophen (relativ risiko [RR] 1,01, 95% konfidensinterval [CI] 0,88-1,17) blev og aspirin (RR 1,02, 95% CI 0,91-1,14) ikke er forbundet med risiko blærekræft. Selv ikke-aspirin NSAID blev statistisk signifikant associeret med nedsat risiko for blærekræft blandt case-kontrol studier (men ikke kohorteundersøgelser), den samlede risiko var ikke statistisk signifikant (RR 0,87, 95% CI 0,73-1,05). Desuden har vi også fundet, at ikke-aspirin NSAID brug var signifikant forbundet med en reduktion på 43% i blærekræft risiko blandt rygere (RR 0,57, 95% CI 0,43-0,76), men ikke blandt rygere.

Konklusion

resultaterne af vores meta-analyse tyder på, at der ikke er nogen sammenhæng mellem brug af acetaminophen, aspirin eller ikke-aspirin NSAID og blærecancer risiko. Dog kan ikke-aspirin NSAID brug være forbundet med en reduktion i risikoen for blærekræft for ikke-rygere

Citation:. Zhang H, Jiang D, Li X (2013) Anvendelse af non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler og blærekræft Risiko: En meta-analyse af epidemiologiske undersøgelser. PLoS ONE 8 (7): e70008. doi: 10,1371 /journal.pone.0070008

Redaktør: Bharat B. Aggarwal, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, USA

Modtaget: April 6, 2013; Accepteret: 14 Juni 2013; Publiceret: 19 jul 2013

Copyright: © 2013 Zhang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Disse forfattere har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Blærekræft er den mest almindelige maligne tumor i urinveje. Ifølge Det Internationale Agentur for Kræftforskning i 2008 blev omkring 386.300 personer diagnosticeret med blærekræft og 150.200 døde som følge. De fleste af blærecancer opstår hos mænd og den højeste incidensrater findes i landene i Europa, Nordamerika og Nordafrika [1]. I USA, blærekræft er den fjerde mest almindelige årsag til kræft blandt mænd og den niende mest almindelige årsag til kræft dødsfald blandt mænd [2]. Den overordnede betydning for folkesundheden for blærekræft stiger med den voksende ældre befolkning.

Cigaretrygning og erhvervsmæssig eksponering er de vigtigste risikofaktorer for blærekræft i de vestlige lande, mens kronisk infektion med Schistosoma hematobium i udviklingslandene tegner sig for omkring 50% af den samlede charge [3]. Andre miljømæssige faktorer, herunder selen indtag [4], chlorering biprodukter [5] og lave dosis arsen niveauer i drikkevand [6], har også været forbundet med blærekræft, men er mindre veletableret.

Ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID) er blandt de mest anvendte lægemidler i hele verden. Eksperimentel og epidemiologiske beviser tyder stærkt på, at aspirin og ikke-aspirin NSAID’er har vist sig lovende som kemoforebyggende midler [7]. De fleste epidemiologiske studier har rapporteret inverse associationer mellem NSAID brug og risikoen for brystkræft [8], gastrisk [9], og kolorektal cancer [10]. Men om NSAID brug kan reducere risikoen for blærekræft stadig uklar. Der har været få metaanalyser NSAID brug og kræftrisiko i almindelighed, som omfattede nogle undersøgelser af blærecancer og ikke udelukkende fokusere på denne sygdom [11]. Effekten af ​​NSAID om risikoen for blærecancer skal stadig bestemmes. Derfor har vi gennemført en omfattende meta-analyse af undersøgelser udelukkende dedikeret til forholdet mellem de 3 mest anvendte analgetika og blære kræftrisiko.

Materialer og metoder

Søg Strategi

En systematisk litteratursøgning indtil november 1 af 2012 blev udført i PubMed database for at identificere støtteberettigede studier. Søgetermer inkluderet “acetaminophen,” “aspirin”, “non-steroide antiinflammatoriske midler,” eller “NSAID” kombineret med “blærekræft”, “blære neoplasmer,” eller “blære karcinom”. Titlerne og abstracts af de undersøgelser, der er identificeret i søgningen blev scannet for at udelukke eventuelle klart irrelevante undersøgelser. Den fulde ordlyd af de resterende artikler blev læst at bestemme, om de indeholdt oplysninger om emnet af interesse. Desuden er vi også manuelt søgte referencelisterne af hver artiklen hentes og oversigtsværker at finde yderligere offentliggjorte undersøgelser. Alle søgninger blev gennemført uafhængigt af 2 forfattere (HZ og DJ). Resultaterne blev sammenlignet, og eventuelle spørgsmål eller uoverensstemmelser blev løst gennem iteration og konsensus

Study Selection

For at være berettiget, undersøgelser skulle opfylde følgende 4 inklusionskriterierne:. 1) havde en sag -foere kontrol eller prospektivt studie design; 2) rapporteret resultaterne på aspirin, ikke-aspirin NSAID eller acetaminophen brug; 3) resultatet var blærekræft incidens eller dødelighed; og 4) rapporterede skøn over relativ risiko (RR) med deres tilsvarende 95% konfidensinterval (CI) (eller tilstrækkelige data til beregning af disse effekt foranstaltning). Undersøgelser rapportering forskellige mål for RR ligesom risikoforhold, rate ratio, hazard ratio (HR), og odds ratio (OR) blev inkluderet i metaanalysen. I praksis disse foranstaltninger af effekt give en lignende vurdering af RR, da den absolutte risiko for blærekræft er lav.

Data Extraction

Data abstraktion blev gennemført uafhængigt af 2 forskere (HZ og DJ ), med uenigheder løses ved konsensus. Følgende oplysninger blev indsamlet: den første forfatterens efternavn, udgivelsesår, land, hvor undersøgelsen blev udført, studiedesign, års opfølgning eller studieopholdet, undersøgelsens deltagere aldersgruppe, antal emner og antallet af blærekræft tilfælde, anvendte lægemidler, definition eksponering, informationskilde, kontrol af forstyrrende faktorer ved at matche eller justering, og RR estimater med tilsvarende 95% kreditinstitutter. Hvis en undersøgelse forudsat flere risikofaktorer overslag er den mest fuldstændigt justeret estimat udvindes. Forskelle i dataudtræk blev løst ved konsensus, med henvisning tilbage til den oprindelige artikel.

Statistisk analyse

Separate analyser blev udført i overensstemmelse med brugen af ​​acetaminophen, aspirin, og ikke-aspirin NSAID. Studierelevant specifikke risikoestimater blev udvundet fra hver enkelt artikel, og log risikoestimater blev vægtet med det omvendte af deres varianser for at opnå en skøn pooled risiko. Vi samlet studie-specifikke log reserve- krav til at beregne en samlet RR og dens 95% CI for regelmæssig /enhver brug versus følgegruppe fra hver undersøgelse. For referencegruppe, blev det defineret som “emner, der aldrig tog analgetika eller som ikke var regelmæssige gaverne”. Hvor data for forskellige indtagelse eller forskellig varighed af brugen var til rådighed, vi efterfølgende begrænset analyserne til det højeste indtag eller den længste varighed givet af hver undersøgelse. Undersøgelser blev kombineret ved hjælp af DerSimonian og Laird tilfældige effekter model, som mener både indenfor-og mellem-studie variationer [12].

Statistisk heterogenitet blandt undersøgelser blev vurderet ved hjælp af Cochrane Q statistik, og inkonsekvens blev kvantificeret med

i

2

statistik, vurderer procentdel af den samlede variation på tværs af studier grundet heterogenitet frem chance [13]. For Q statistik, en

P

værdi 0,10 blev betragtet som statistisk signifikant for heterogenitet; for

jeg

2

, er en værdi 50% betragtes som et mål for alvorlig heterogenitet. Når statistisk heterogenitet blev opdaget, blev følsomhedsanalyser udført. Offentliggørelse skævhed blev evalueret med Egger regression test, hvor

P Drømmeholdet værdi mindre end 0,10 blev betragtet som repræsentative for statistisk signifikant publikationsbias [14]. Alle statistiske analyser blev udført med Stata 10 software (Stata Corporation, College Station, Texas). Vi udførte denne meta-analyse i overensstemmelse med retningslinjerne i den foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) erklæring [15].

Resultater

Litteratur Søg

De detaljerede trin i vores litteratursøgning er vist i figur 1. Kort fortalt vores indledende søgestrategi hentet i alt 363 citater. Efter de titler og abstracts blev screenet, blev 339 artikler udelukket, fordi de var laboratorieundersøgelser, oversigtsartikler, eller irrelevant for den aktuelle undersøgelse. Vi identificerede 24 potentielt relevante artikler. Tre artikler blev udelukket, fordi de berettede om lignende befolkning [16] – [18]. To publikationer blev udelukket, fordi der ikke var nogen resultater af blærekræft [19], [20], blev en udelukket, fordi det ikke giver RR skøn [21] og den resterende blev udelukket, fordi det ikke rapportere analgetika brug af vores interesse [ ,,,0],22]. Endelig 17 artikler [23] -. [39] blev inkluderet i denne meta-analyse (figur 1)

De 17 relevante undersøgelser blev offentliggjort mellem 1985 og 2012, herunder 8 kohortestudier [28] – [31], [35] – [38], og 9 case-kontrol undersøgelser [23] – [27], [32] – [34], [39]. I alt 1,008,800 deltagere, herunder 10.618 blære kræfttilfælde var involveret i disse undersøgelser og fulgt i 3-21 år. Ti undersøgelser blev anvendt til analyse af acetaminophen brug [23] – [28], [33] – [35], [39], 11 for aspirin brug [25], [26], [29], [31], [ ,,,0],33] – [39] og 6 for ikke-aspirin NSAID brug [30], [32], [33], [36], [38], [39]. Kendetegnene for de inkluderede studier for de 3 mest anvendte analgetika er sammenfattet i tabel 1. De fleste undersøgelser, risikovurderinger estimater, der blev korrigeret for alder (16 studier), køn (14 studier) og rygning (12 studier); færre blev justeret for løb (6 studier), body mass index (4 studier), og uddannelse (4 studier). Definitionerne eksponering af de inkluderede studier er vist i tabel 2.

Acetaminophen

De multivariable-justeret reserve- krav for blærekræft for regelmæssig /enhver brug af acetaminophen i individuel observationel undersøgelser og resumé estimat er vist i figur 2. Regelmæssig /enhver brug af acetaminophen var ikke forbundet med risiko for blærekræft (RR 1,01, 95% CI 0,88-1,17). Den Cochran Q test resulterede i en

P

= 0,38 (Q = 9,70), og den tilsvarende mængde

I

2

var 7,3%, begge indikerer, at resultaterne af disse undersøgelser var homogen.

P

værdi for Egger testen var

P

= 0,23, hvilket tyder på en lav sandsynlighed for offentliggørelse bias. De sammenslutninger af acetaminophen brug med risiko blærekræft ikke afvige med undersøgelsen type (tabel 3).

Firkanter viser studie-specifik risiko estimater (størrelse af pladsen afspejler undersøgelsen-specifik statistisk vægt, dvs den inverse af variansen); vandrette linjer angiver 95% konfidensintervaller (CIS); diamanter indikerer resumé risiko skøn med dens tilsvarende 95% konfidensinterval

Endvidere seks undersøgelser [24], [26] -. [28], [33], [39] blev rapporteret RR estimater af sammenhængen mellem højt indtag af acetaminophen og blærekræft risiko (tabel 3). Baseret på resultaterne fra disse undersøgelser blev beregnet kombinerede RR for blærekræft i høj indtagelse af acetaminophen fundet at være 1,08 (95% CI 0,81-1,44). Og foreningen også var ikke signifikant (RR 0,80, 95% CI 0,43-1,48) med langvarige acetaminophen brug blandt begrænset antal undersøgelser med det foreliggende oplysninger [33], [34], [39]. Stratificeret analyse efter land viste ingen statistisk signifikant forskel i summariske skøn mellem lag.

Aspirin

De multivariable-justeret reserve- krav for blærekræft for regelmæssig /enhver brug af aspirin i individuelle observationsstudier og resumé estimat er vist i figur 3. Den poolede RR for blærekræft for regelmæssig /enhver aspirin brug var 1,02 (95% CI 0,91-1,14). Der var statistisk signifikant heterogenitet blandt undersøgelser (

P =

0,035,

I

2

= 48,7%). Den Egger test viste ingen tegn på offentliggørelse bias for aspirin (

P =

0,686). De sammenslutninger af aspirin brug med risiko blærekræft ikke afvige med undersøgelsen type (tabel 3).

Firkanter viser studie-specifik risiko estimater (størrelse af pladsen afspejler undersøgelsen-specifik statistisk vægt, dvs den inverse af variansen); vandrette linjer angiver 95% konfidensintervaller (CIS); diamanter indikerer resumé risiko skøn med dens tilsvarende 95% konfidensinterval.

For at udforske heterogenitet blandt undersøgelser af aspirin brug og blærekræft, vi udførte følsomhedsanalyser. Ved hjælp af en trinvis proces, vi bestemt, at de fleste af heterogenitet blev tegnede sig for den undersøgelse, som Fortuny et al [34]. Efter at have udelukket denne enkelt undersøgelse, var der ingen undersøgelse heterogenitet (

P =

0,20,

I

2

= 26,4%), og RR var stort set uændret (RR 1,05, 95% CI 0,96-1,15).

høj indtagelse eller langvarig aspirin brug blev heller ikke forbundet med blærekræft risiko (tabel 3). Desuden har stratificeret analyse ved at ryge status, køn og land ikke nogen statistisk signifikant forskel i summariske skøn mellem lag.

Ikke-aspirin NSAID

Seks undersøgelser [30], [32] , [33], [36], [38], [39] blev rapporteret RR estimater af sammenhængen mellem ikke-aspirin NSAID brug og blærekræft risiko (figur 4). Ingen sammenhæng blev observeret mellem regelmæssig /ikke-aspirin NSAID brug og risikoen for blærekræft (RR 0,87, 95% CI 0,73-1,05). Der var statistisk signifikant heterogenitet blandt undersøgelser (

P

0,001,

I

2

= 79,3%). Den Egger test viste ingen tegn på offentliggørelse bias for aspirin (

P =

0,118). Og vi fandt, at ikke-aspirin NSAID brug statistisk var signifikant forbundet med nedsat risiko for blærekræft blandt case-control studier, men ikke blandt kohortestudier (tabel 3).

Firkanter viser studie-specifik risiko estimater (størrelse af pladsen afspejler undersøgelsen-specifik statistisk vægt, dvs. den inverse af variansen); vandrette linjer angiver 95% konfidensintervaller (CIS); diamanter indikerer resumé risiko skøn med dens tilsvarende 95% konfidensinterval.

For at udforske heterogenitet, vi også udført følsomhedsanalyser. Ved hjælp af en trinvis proces, vi bestemt, at de fleste af heterogenitet blev tegnede sig for den undersøgelse, som Sørensen et al [30]. Efter at have udelukket denne enkelt undersøgelse, var der ingen undersøgelse heterogenitet (

P =

0,19,

I

2

= 34,7%), og en signifikant sammenhæng blev observeret (RR 0,83, 95% . CI 0,74-0,94)

Desuden stratificeret analyse af rygning status fundet, at ikke-aspirin NSAID brug statistisk var signifikant associeret med 43% reduceret risiko for blærekræft blandt ikke-rygere (RR 0,57; 95% CI, 0,43 -0,76), men ikke blandt rygere (RR 1,24; 95% CI, 0,63-2,46) (tabel 3). Og vi fandt, at ikke-aspirin NSAID brug statistisk var signifikant forbundet med nedsat risiko for blærekræft blandt studier fra USA, men ikke blandt studier fra Europa.

Diskussion

Denne nuværende metaanalyse inkluderet 17 studier (8 kohorte og 9 case-control undersøgelser), der omfattede i alt 10.618 blærekræft sager. I denne meta-analyse af de 3 mest almindeligt anvendte analgetika og blærecancer risiko, fandt vi, at acetaminophen og aspirin ikke var forbundet med risiko blærekræft. Selv ikke-aspirin NSAID blev statistisk signifikant associeret med nedsat risiko for blærekræft blandt case-kontrol studier (men ikke kohorteundersøgelser), den samlede risiko var ikke statistisk signifikant. Også, ikke-aspirin NSAID signifikant associeret med en reduktion på 43% i blærekræft risiko blandt ikke-rygere.

Vi fandt, at acetaminophen brug ikke var forbundet med risiko for blærekræft med en samlet RR = 1,01 fra 10 studier . Acetaminophen er en metabolit af phenacetin, en velkendt forbudt kræftfremkaldende stof, som er blevet mere så forbundet med renal bækken tumor [40]. For nylig, en meta-analyse viste, at acetaminophen brug var forbundet med 21% reduceret risiko for nyrekræft og risikoen var højere med højere indtag. I denne meta-analyse, har vi ikke fundet sammenslutninger af lang sigt og høj dosis af acetaminophen brug med risiko blærekræft.

I vores metaanalyse, vi ikke fundet, at aspirin brug var forbundet med blærekræft risiko fra 11 studier. Vores resultater er i overensstemmelse med et stort randomiseret kontrolleret forsøg [41]. I Kvinders Health Study, lav dosis aspirin (100 mg hver anden dag) til et gennemsnit på ti år ikke lavere blærekræft forekomst. Og i meta-analyse af aspirin og kræftrisiko, den poolede risiko for blærekræft var 0,95 (95% CI 0,83-1,07) [11].

Vi fandt fra 6 undersøgelser, at ikke-aspirin NSAID brug var ikke forbundet med risiko for blærekræft generelt. Ikke desto mindre var der en betydelig heterogenitet efter undersøgelse. Efter at have udelukket studiet af Sørensen et al [30], blev en signifikant omvendt sammenhæng fundet. I denne rekord sammenkædning undersøgelse fra Danmark med 330 blære kræfttilfælde, foreskrevne ikke-aspirin NSAID let øget risiko for blærekræft (RR 1,2; 95% CI, 1,0-1,3), selv om der blev observeret nogen dosis og respons. Fejlklassificering er sandsynligt i undersøgelser alene på receptpligtig data så mange almindeligt anvendte NSAID ikke kræver en recept. Som følge af den begrænsede offentliggjorte oplysninger og relativt lille antal sager, vi stadig kan ikke drage den sikker konklusion om ikke-aspirin NSAID brug og blærekræft risiko. Yderligere undersøgelser med et større antal emner kan være i stand til at skelne effekten af ​​specifikke NSAID mere tydeligt.

Desuden en interesse fund i vores meta-analyse, selv om mere begrænset, er, at rygning status kan ændre foreningen brug af nonaspirin NSAID med risiko blærekræft. Rygning er en velkendt risikofaktor for blærekræft. Der er over 60 kræftfremkaldende stoffer, herunder nitrosaminer, aromatiske aminer og polycykliske aromatiske kulbrinter, der er fundet i cigaretrøg. Metabolisk aktivering af disse kræftfremkaldende stoffer fører til dannelse af DNA-addukter, der forårsager forkert kodning og andre mutationer [42]. Mens rygere har vist sig at have øget cycloxygenase (COX) -2 udtryk og aktivitet i deres urothelial væv [43], kan det være, at de anticarcinogenic virkninger af nonaspirin NSAID mod COX-2 er overvældet af de kræftfremkaldende virkninger af rygning. Således er et fald i risiko blærekræft forbundet med nonaspirin NSAID været vist i ikke-rygere i vores metaanalyse

Vores undersøgelse har flere styrker:. Det er den mest up-to-date omfattende gennemgang af analgetika på én bestemt type cancer, blærecancer. Det omfatter de 3 mest anvendte moderne medicin og 17 observationsstudier indgik i vores meta-analyse, rapportering af data på mere end 1 million deltagere, herunder 10.618 blære kræftpatienter. Meta-analyse af studier med et stort antal hændelsen sager giver høj statistisk styrke til at anslå forholdet mellem eksponering og udfald risiko. Desuden i en meta-analyse af offentliggjorte undersøgelser, kunne publikationsbias være af bekymring, da små undersøgelser med null resultater tendens til ikke at blive offentliggjort. I denne meta-analyse, men vi fundet lidt dokumentation for offentliggørelse bias.

Ikke desto mindre er flere begrænsninger er værd at nævne. Først en meta-analyse er ikke i stand til at løse problemer med forstyrrende faktorer, der kunne være forbundet med de inkluderede studier. Utilstrækkelig kontrol for confoundere kan justere resultaterne i begge retninger, mod overdrivelse eller undervurdering af risikoestimater. Men de fleste observationsstudier i denne metaanalyse korrigeret for andre kendte og potentielle risikofaktorer for blærekræft. For det andet kan heterogenitet indføres på grund af methodologic og demografiske forskelle mellem undersøgelserne. Vi brugte passende kriterier velmotiverede inklusion for at maksimere homogenitet, og udførte følsomhed og undergruppe analyser for at undersøge potentielle kilder til heterogenitet. For det tredje, undersøgelser brugte anden definition af smertestillende brug, som kunne have begrænset sammenligneligheden af ​​resultaterne på tværs af studierne. Men vores resultater var stabil og robust i undergruppen analyser. For det fjerde kan analgetiske langtidsbrugere skifte type analgetika de bruger over tid. Fordi næsten alle de undersøgelser vurderede analgetika bruger på kun baseline, var vi ikke i stand til at evaluere virkningen af ​​ændret anvendelse af analgetika. Hertil kommer, at undersøgelsen ikke klart skelne mellem flere engagementer til analgetika. Muligheden for confounding ville være særligt relevant for lange varighed brugere, som de patienter kunne have brugt phenacetin mange år tidligere. Sidste, på grund af manglende data, var det ikke muligt at behandle de vigtige spørgsmål om dosis og varighed af brugen nødvendig for at opnå effekter.

Sammenfattende resultaterne af denne meta-analyse af 17 observationelle studier viste, at brug af acetaminophen, aspirin eller ikke-aspirin NSAID ikke forbundet med risiko blærekræft. Dog kan ikke-aspirin NSAID brug være forbundet med en reduktion i risikoen for blærekræft for ikke-rygere.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste for metaanalysen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0070008.s001

(DOC)