PLoS ONE: Association mellem MCP-1 -2518A /G Polymorfi og Cancer Risk: Beviser fra 19 Case-Control Studies

Abstrakt

Baggrund

Enkelt nukleotid polymorfier (SNPs) kan påvirke udvikling af sygdomme. Den -2518A /G polymorfi i den regulatoriske region af monocyt kemo-tiltrækningsstof protein-1 (MCP-1) genet er blevet rapporteret at være forbundet med risiko cancer. Men resultaterne af tidligere undersøgelser var inkonsekvent. Derfor har vi foretaget en meta-analyse for at få en mere præcis vurdering af forholdet mellem -2518A /G polymorfi og kræftrisiko.

Metode /vigtigste resultater

Vi udførte en meta-analyse , herunder 4.162 sager og 5173 kontroller, at vurdere styrken af ​​sammenhængen mellem -2518A /G polymorfi og kræftrisiko. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (95% CIS) blev anvendt til at vurdere styrken af ​​foreningen. Samlet set viste resultaterne, at -2518A /G polymorfi ikke var statistisk forbundet med risiko cancer. undergruppe analyse viste dog, at personer med GG genotyper viste en øget risiko for kræft i fordøjelsessystemet i forhold til bærere af A-allelen (GG vs AA: OR = 1,43, 95% CI = 1,05-1,96, P

heterogenitet = 0,08; GG vs AG /AA: OR = 1,29, 95% CI = 1,02-1,64, P

heterogenitet = 0,14). Derudover blev også observeret den øgede risiko for GG-genotypen hos kaukasiere (GG vs. AG /AA: OR = 1,81, 95% CI = 1,10-2,96, P

heterogenitet = 0,02)

Konklusion.

Denne meta-analyse tyder på, at MCP-1 -2518A /G polymorfi kan have en vis relation til fordøjelsessystemet kræft modtagelighed eller kræft udvikling i Kaukasus. Storstilet og veldesignede undersøgelser case-kontrol er nødvendige for at validere resultaterne

Henvisning:. Da L-S, Zhang Y, Zhang S, Qian Y-C, Zhang Q, Jiang F, et al. (2013) associering mellem MCP-1 -2518A /G Polymorfi og Cancer Risk: Beviser fra 19 case-control studier. PLoS ONE 8 (12): e82855. doi: 10,1371 /journal.pone.0082855

Redaktør: Xiaoping Miao, MOE Key Laboratory for Miljø og Sundhed, Institut for Folkesundhed, Tongji Medical College, Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi, Kina

modtaget: 26 september, 2013; Accepteret: 29 oktober 2013; Udgivet: 18. december 2013 |

Copyright: © 2013 Da et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft er et stort problem for folkesundheden og en af. de væsentligste dødsårsager på verdensplan [1]. Det forudses, at antallet af nydiagnosticerede kræfttilfælde i verden vil stige til mere end 15 millioner og 12 millioner mennesker vil dø af kræft i 2020 [2]. Det er blevet almindeligt accepteret, at carcinogenese er en konsekvens af komplekse arvelige og miljømæssige faktorer. Men den nøjagtige mekanisme af carcinogenese forbliver stort set ukendt. Epidemiologisk undersøgelse peger en forbindelse mellem kronisk inflammation og forskellige kræftformer [3], og det anslås, at 15-20% af alle dødsfald som følge af kræft er forbundet med infektioner og inflammatoriske responser [4]

Monocyt kemo-tiltrækningsstof protein 1 (MCP-1), også kendt som CCL-2 (CC kemokinligand 2), er et medlem af CC-kemokin-familien, som spiller en vigtig rolle i inflammation, og kodes af CCL-2-genet som lokaliserer på 17q11. 2-Q12 [5] – [7]. MCP-1 er involveret i en række sygdomme, herunder rheumatoid arthritis, kronisk obstruktiv lungesygdom, cardiovaskulær sygdom og cancer [8]. Bliver en kemokin, er MCP-1 hovedsagelig produceres af cancerceller og er ansvarlig for rekruttering af makrofager til mange slags tumorer, herunder cancere i æggestokkene, brysterne, blære, lunge, og livmoderhalsen [9] – [13], og høj koncentrationer af tumorassocierede makrofager (TAM’er) er forbundet med bedre tumorvækst og progression samt dårlig prognose [14]. Derfor kan MCP-1 spiller en kritisk rolle i tumor initiering, forfremmelse samt progression [15].

Flere MCP-1 polymorfier er blevet rapporteret at være forbundet med sygdom modtagelighed eller sværhedsgraden [16], og -2518A /G (rs1024611) polymorfi, der kan øge ekspressionen af ​​MCP-1 blev mest undersøgte [6]. For nylig har et stigende antal undersøgelser undersøgt sammenhængen mellem denne -2518A /G polymorfi og kræftrisiko [15] – [32]. Dog kan enkelte undersøgelse har tilstrækkelig magt til at opnå en omfattende og pålidelig konklusion. Vi har derfor foretaget en meta-analyse ved at samle alle kvalificerede undersøgelser for at klarlægge denne uoverensstemmelse og opnå en mere præcis vurdering af forholdet mellem MCP-1 -2518A /G polymorfi og kræftrisiko.

Metoder

Identifikation og berettigelse af relevante undersøgelser

En systematisk søgning af PubMed og Kina Nationalt Videnscenter Infrastructure (CNKI) database (sidste søgning opdateret i juni 2013) blev udført for at identificere case-control studier, der undersøgte sammenhængen mellem -2518A /G polymorfi og kræftrisiko. Søgningen strategi var baseret på kombinationer af “MCP-1”, “CCL-2”; “Kræft”, “carcinoma”, “tumor”; “Polymorfi”, “variant”, “SNP”. For at minimere potentiel publikationsbias blev citater i oprindelige undersøgelser også screenet ved manuel søgning for at identificere yderligere relevante publikationer. Kriterierne for de hentede artikler vores metaanalyse valg var som følger: (1) en case-kontrol design; (2) at undersøge -2518A /G polymorfi og kræftrisiko; (3) tilstrækkelige data til rådighed til at beregne en odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI). De vigtigste årsager til udelukkelse af studier var (1) undersøgelser i patienter med cancer-tilbøjelige disposition; (2) overlappende data; . (3) ikke offentliggjort på engelsk og kinesisk

Dataudtræk

Følgende oplysninger blev indsamlet uafhængigt af to af forfatterne (Da og Zhang) for hver støtteberettiget undersøgelse: navn på første forfatter, publiceret året, oprindelsesland, etnicitet, kilde til kontrol, kræft type, genotype metode, det samlede antal genotypede sager og kontroller, genotypefrekvenser i tilfælde og kontrol, og Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) af kontrol. Etnicitet blev kategoriseret som asiatiske, kaukasisk og blandet befolkning. Kræft typer blev klassificeret som blærekræft, prostatakræft, fordøjelsessystemet kræft (kræft i mundhulen, mavekræft, tyk- og hepatocellulær cancer), og andre kræftformer. Alle undersøgelser blev defineret som hospital-baseret (HB) eller population-baserede (PB) ifølge kilden af ​​kontrol. De endelige resultater af dataudtræk blev sammenlignet omhyggeligt, og eventuelle uoverensstemmelser blev drøftet indtil den når overensstemmelsen på alle punkter blandt alle forfattere.

Statistisk analyse

For hver undersøgelse, afvigelse fra HWE blandt kontroller blev evalueret af Pearsons χ

2-test og en

P

0,05 blev betragtet som signifikant uligevægt. Styrken af ​​associationer mellem -2518A /G polymorfi og kræft modtagelighed blev målt ved OR med sine 95% CI. De samlede yderste periferi og 95% initiativerne i hver sammenligning blev beregnet ved hjælp af følgende modeller: homozygot model (GG vs. AA), heterozygot model (AG vs. AA), dominerende model (GG /AG vs. AA) og recessive model ( GG vs. AG /AA), hhv. Mellem-studie heterogenitet blev vurderet af chi-square baserede Q test og heterogenitet viste sig at være signifikant, når

P

0,10 [33]. De sammenfattende yderste periferi blev beregnet ved den faste effekter model (Mantel-Haenszel-metoden), når

P Drømmeholdet værdi var 0,10. Ellers blev det tilfældige effekter model (DerSimoniane-Laird metode) udnyttet [34]. Z-testen blev anvendt til at bestemme betydningen af ​​de puljede yderste periferi. Og en P 0,05 blev betragtet som signifikant. Undergruppe analyser og meta-regression blev udført for at undersøge kilden til heterogenitet blandt variabler, herunder etnicitet, kræftformer, kilde til kontrol og stikprøvestørrelse (studier med mere end 500 deltagere blev defineret som “stor”, og undersøgelser med mindre 500 deltagere blev defineret som “små”), hhv. Følsomhed analyser blev udført ved sekventielt at fjerne individuelle undersøgelse for at vurdere robustheden af ​​det samlede skøn. Endelig blev publikationsbias undersøgt af Begg s tragt plot og Egger s lineære regression test, og en

P

0,05 blev anset for at være repræsentative for statistisk signifikant publikationsbias [35]. Alle p-værdier var tosidet, og statistiske test for denne meta-analyse blev udført med STATA statistisk software (version 12.0, StataCorp, College Station, Texas USA)

Resultater

Egenskaber. af de støtteberettigede undersøgelser

Efter omhyggelig hente og udvælgelse blev 18 støtteberettigede artikler identificeret i henhold til inklusions- og eksklusionskriterier. udvælgelsesprocedurer undersøgelsen blev vist i figur 1. To typer af cancere blev rapporteret i Qin undersøgelse, og vi udtrukne data separat for hver kræft. Derfor blev i alt 19 case-kontrol studier med 4.162 tilfælde og 5173 kontroller inkluderet i denne meta-analyse.

* i alt 18 artikler blev identificeret og rapporteret to typer af kræft i en artikel, vi udtrukne data separat for hver kræft, således 19 undersøgelser var støtteberettigede.

Ud af de 19 gældende undersøgelser blev 17 udgivet på engelsk og 2 blev skrevet på kinesisk, 10 af dem var studier af asiater, 8 undersøgelser af kaukasisk og en undersøgelse af blandet population. Ifølge kilden af ​​kontrol, 10 studier var hospital-baserede og 9 var befolkning-baseret. Genotypen fordelinger i kontrollerne var enige med HWE bortset fra to undersøgelser (Gu [23], p 0,01; Attar [28], p = 0,04). De genotypebestemmelsesmetoder i studier var næsten alle polymerasekædereaktion-restriktionsfragmentlængde-polymorfisme. De detaljerede karakteristika for hver case-kontrol undersøgelse blev anført i tabel 1.

Meta-analyseresultater

Samlet set var der ingen statistisk signifikant sammenhæng mellem kræftrisiko og -2518A /G polymorfier i alle genetiske modeller (tabel 2). Imidlertid blev fundet stærke beviser for heterogenitet i hver sammenligning. Således analyser undergruppe blev udført for at bestemme indflydelsen af ​​forstyrrende faktorer

Som for kræft type, en statistisk øget risiko for kræft blev fundet i sammenligningen af ​​homozygot (GG vs AA:. OR = 1,43, 95% CI = 1,05-1,96, P

heterogenitet = 0,08) og recessive model (GG vs AG /AA: OR = 1,29, 95% CI = 1,02-1,64, P

heterogenitet = 0,14, figur 2) for fordøjelsessystemet cancer. Imidlertid blev ingen signifikante associationer opdaget i blærekræft, prostatakræft eller andre kræftformer.

Når stratificeret efter etnicitet, blev en forøget kræftrisiko fundet i recessiv model sammenligning for kaukasiere (GG vs. AG /AA: OR = 1,81, 95% CI = 1,10-2,96, P

heterogenitet = 0,02, figur 3), i asiater dog ikke signifikant sammenhæng, men kun en tendens til øget risiko kræft blev fundet i hver genetisk model

Endvidere i de lagdelte analyser fra stikprøvestørrelse og kilde til kontrol, vi observerede en signifikant øget risiko i “store” studier i tre genetiske modeller: homozygot model (GG vs. AA: OR = 1,59, 95% CI = 0,74-2,05, P

heterogenitet = 0,17), recessiv model (GG vs AG /AA: OR = 1,38, 95% CI = 1,15-1,66, P

heterogenitet = 0,12) og dominerende model (GG /AG vs. AA: OR = 1,22, 95% CI = 1,03-1,45, P

heterogenitet = 0,05). Men de kræfttilfælde og kontroller ikke signifikant forskellig i subgruppeanalyser ifølge kilden af ​​kontrol.

Evaluering af heterogenitet

Mellem-studie heterogenitet var tydeligt i hver model (tabel 2) . Meta-regression blev yderligere udført for at undersøge kilderne til heterogenitet. Resultaterne viste, at kræft type (

P

= 0,02), men ikke etnicitet, kilde til kontrol og prøve størrelse (

P

0,05). Bidrog til kilden af ​​heterogenitet

følsomhedsanalyse og publikationsbias

en envejs følsomhedsanalyse blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne af metaanalysen. Statistisk lignende resultater blev opnået efter sekventielt udelukke enkelte studier, som bekræftede robustheden af ​​meta-analyse (data ikke vist). Til offentliggørelse bias, som vist i figur 4, formen af ​​tragten plot viste ingen tegn på åbenlys asymmetri (GG vs AG /AA:

P

= 0,67), og resultaterne af Egger test også indikerede ingen risiko for offentliggørelse bias (GG vs AG /AA:

P

= 0,96)

diskussion

virkningerne af MCP-1-aktivering på tumorceller er blevet påvist i en række forskellige maligniteter [8]. Det er blevet vist, at -2518A /G SNP i den regulatoriske region af MCP-1-gen kan påvirke transkription og øge ekspressionen af ​​MCP-1 [6]. MCP-1 ekspression blev associeret med tumorgenese og metastase af adskillige faste tumorer [23]. Overekspressionen af ​​MCP-1 er blevet rapporteret i en lang række tumorer, såsom gliom, ovarie-, esophageal, bryst-, lunge- og prostatakræft [36] – [38]. På baggrund af disse resultater, er det rimeligt, at -2518A /G polymorfi kan bidrage til kræft modtagelighed. Imidlertid har tidligere undersøgelser case-kontrol givet inkonsistente konklusioner. For at opnå en mere præcis vurdering af dette forhold, vi udførte denne meta-analyse, herunder 19 case-kontrol studier med 4.162 tilfælde og 5173 kontroller, og resultatet viste, at MCP-1 -2518A /G polymorfi ikke var forbundet med kræft modtagelighed i den samlede analyse.

undergruppe analyse blev udført for at påvise effekten af ​​forstyrrende faktorer. Når stratificeret efter etnicitet, var der en signifikant øget risiko for kræft blandt kaukasiere, men ikke i asiater. Forskellene kan forklares ved genetiske forskelligheder, forskellige risikofaktorer i livsstil, og udsættelse for forskellige miljøfaktorer. Men det var bemærkelsesværdigt, at en øget risiko for kræft blev fundet i recessiv model for kaukasiere, og kun to “store” undersøgelser blev inkluderet i denne undergruppe. Det blev rapporteret, at lille størrelse kan nedsætte statistisk styrke og endda kan give en skøn svinget risiko. Derfor skal dette forhold vil blive yderligere bekræftet i større størrelse, veldesignede prospektive studier.

I undergruppen analyse af kræft type, ikke signifikant sammenhæng blev fundet bortset homozygot model og recessive model sammenligning af fordøjelsessystemet kræft . Dette kunne forklares ved følgende to grunde: Den ene kan være, at denne polymorfi kan spille en anden rolle i forskellige kræft sites. Den anden mulig årsag er, at de fleste undersøgelser i denne undergruppe var “store” undersøgelser, som har tilstrækkelig statistisk styrke til at undersøge en svag effekt i forhold til “små” undersøgelser. I overensstemmelse med denne forklaring, der var en signifikant øget risiko for kræft i “store” undersøgelser på tre genetiske modeller, men blev ikke observeret nogen signifikant forening i “små” studier i enhver sammenligning.

Endelig bør man være opmærksom den forholdsvis store heterogenitet i denne meta-analyse. Meta-regression viste, at kræft type (

P

= 0,02), men ikke etnicitet, kilde til kontrol eller stikprøvestørrelse (

P

0,05) bidrog til kilden af ​​heterogenitet. Faktisk kan mange andre faktorer, herunder alder, køn ratio, slægtshistorie og livsstil også forklare den heterogenitet. Desværre kan vi ikke foretage en meta-regression udnytte disse variabler, fordi detaljerede oplysninger ikke var tilgængelige.

Nogle begrænsningerne i denne metaanalyse bør behandles. For det første blev kun engelsk og kinesisk

papirer inkluderet i denne meta-analyse ,. Derfor kan selektionsbias have eksisteret, men ikke nogen publikationsbias var viste i tragten plot og Egger tests. For det andet blev denne meta-analyse baseret på ukorrigerede skøn, fordi justerede estimater ikke blev vist i alle publicerede studier. For det tredje blev der ikke genom-dækkende forening undersøgelser (GWAS) dato inkluderet i denne meta-analyse. Som vi ved, sammenlignet med kandidat-genet tilgang har GWAS revolutioneret området for genetisk modtagelighed og forudsat en kraftfuld metode til at kortlægge de fælles genetiske varianter. Derfor har denne stærke og omfattende tilgang bidraget til hidtil usete fremskridt i vores forståelse af den rolle, fælles genetisk variation i forskellige kræftformer [39] – [42] .Men på grund af de strenge kriterier, nogle med lav risiko alleler kan blive overset i trods af deres potentielle betydning i risiko for sygdom.

som konklusion denne meta-analyse tyder på, at MCP-1 -2518A /G polymorfi kan have en vis relation til fordøjelsessystemet kræft modtagelighed eller kræft udvikling i Kaukasus. For yderligere at bekræfte resultaterne, er der behov for storstilede case-kontrol studier med forskellige etniske grupper og flere kræftformer.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0082855.s001

(DOC)