Abstrakt
Baggrund
fibula osteoseptocutaneous fri flap er generelt bruges til segmenter mandibular rekonstruktioner efter resektion af mundhulen pladecellekræft (OSCC). Dog kan mindre komplekse rekonstruktioner være muligt for patienter med forudsagt ringe overlevelse. Heri, søgte vi at identificere de vigtigste risikofaktorer (RFS) i forbindelse med dårlig prognose i OSCC patienter, der gennemgår segmentær mandibulectomy at hjælpe beslutte mellem fibular og ikke-fibular rekonstruktioner.
Metoder
Mellem 1996 og 2011, undersøgte vi 5-års kontrol, fjernmetastaser, og overlevelsesrater i 310 på hinanden følgende, tidligere ubehandlede patienter med primær OSCC som gennemgik segmental mandibulectomy.
Resultater
Margin status var det eneste uafhængige RF for 5-års lokal kontrol. Niveau IV /V metastaser, extracapsular spredning, og tumor dybde ≥15 mm var uafhængige RFS for dårlig 5-års overlevelse. I hele undersøgelsen kohorte, 23% af patienterne havde 2 eller 3 negative RFS; sådan en højrisikogruppe var præget af en dårlig prognose, og kan være egnet til ikke-fibular rekonstruktioner. Samlet set 70% af undersøgelsens patienter var cT1-4N0, cT1N2, cT2N1, eller havde tumor dybde 15 mm; mindre end 5% af patienterne i denne undergruppe havde 2 eller 3 negative RFS og var dermed kandidater til fibular rekonstruktioner. Blandt de resterende 30% af patienter, der viste både avanceret klinisk fase (cT2N2, cT3-4N1-2) og tumor dybde ≥15 mm, 70% udstillet 2 eller 3 negative RFS.
Konklusioner
niveau IV /V-metastaser, extracapsular spredning og tumor dybde ≥15 mm var uafhængige prædiktorer for dårlig prognose i OSCC patienter, der gennemgår segmental mandibulectomy. Den præoperative eller intraoperativ identifikation af negative RFS kan hjælpe beslutte mellem fibular og ikke-fibular mandibulær rekonstruktion. Højrisiko-patienter, der bærer 2 eller 3 negative RFS har dårlig prognose og bør ikke betragtes som kandidater til fibular rekonstruktioner
Henvisning:. Lin CH, Kang CJ, Tsao CK, Wallace CG, Lee LY, Lin CY, et al. (2014) Prioritering af fibular genopbygning i patienter med mundhule Kræft Gennemgår Segmentoplysninger Mandibulectomy. PLoS ONE 9 (4): e94315. doi: 10,1371 /journal.pone.0094315
Redaktør: Mohammed Elsalanty, Georgia Regents University, College of Dental Medicine, USA
Modtaget: November 4, 2013; Accepteret: 15. marts 2014 Udgivet: April 10, 2014
Copyright: © 2014 Lin et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af tilskud nr. CMRPG1B0591, Chang Gung Memorial Hospital. Den bidragyder havde ingen rolle i undersøgelsen design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre eller tilberedning af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
Oral hulrum pladecellekræft (OSCC) er almindelig i betel quid tygge områder som Taiwan, og 50% af disse tumorer opstår ved buccal-alveolarkammen-retromolar trigone site [1]. Betel quid-associeret submukøs fibrose med trismus ofte observeret i vores OSCC patienter; følgelig den involverede mundslimhinden ofte klæber til alveolarkammen og tumoren bro den bukkale-gummi-kompleks. Forvaltningen af OSCC er stort set kirurgisk, og knoklet excision af mandibulectomy ofte påkrævet, når tumoren involverer eller nærmer alveolarkammen.
Marginal mandibulectomy indikeres når tumor tilgange eller involverer i alveolære højderyg, men har ikke nået marven. Omvendt segmental mandibulectomy er muligt, når neoplasmen involverer mandibular marv, knoglen af tandløse underkæbe, knoglen af det bestrålede underkæben, eller i nærværelse af alvorlige mandibulære adhærencer forårsaget af tumoren. Generelt kan det resectional defekt behandles med en af de følgende to metoder: 1) en simpel metode, hvor en rekonstruktion plade anvendes til at slå bro over den mandibulær defekt og derefter dækket med et blødt-vævs-only flap; eller, 2) en omfattende, men mere kompleks metode, hvor en vaskulariseret osteocutaneous flap bruges til at genoprette mandibulær knogle kontinuitet og tilstødende bløde væv tab (intraorale og /eller ansigtet). Mindre almindeligt, i tilstedeværelse af komplekse eller sammensatte defekter, to-flap rekonstruktioner kan være nødvendigt for at opnå en tilstrækkelig reparation af både knoglen og blødt væv. Den fibula osteoseptocutaneous fri flap er generelt bruges til segmenter mandibular rekonstruktioner efter OSCC resektion. Men bløddele kun flap rekonstruktioner (fx anterolaterale lår, vastus lateralis myocutaneous eller radiale underarm flapper) er mindre krævende og tidskrævende end fibula osteoseptocutaneous gratis flap rekonstruktioner. I den forbindelse kan den førstnævnte være egnet til højrisiko patienter, som har en negativ prognose, mens sidstnævnte kan anbefales til patienter med gode forudsagte resultater [2], [3]. Desværre, prognostiske lagdeling stadig stort set er afhængig af subjektive kirurgiske vurderinger baseret på præoperativ kliniske og image fund. Patienter med behov for segmentær mandibulectomy anses generelt for høj risiko på grund af tilstedeværelsen af ”avanceret” tumorer (fx store tumorer) og /eller “avanceret” nodal status (fx billeddiagnostiske fund indikerer tilstedeværelsen af CN2 eller extracapsular spredning [ECS]) . Især virkningen af sådanne risikofaktorer på de kliniske resultater i den specifikke undergruppe af OSCC patienter, der kræver segmentær mandibulectomy fortsat uklart.
I den foreliggende undersøgelse, søgte vi at identificere de vigtigste risikofaktorer (RFS), der er forbundet med dårlig prognose i OSCC patienter, som gennemgår segmentær mandibulectomy at hjælpe beslutte mellem fibular og ikke-fibular rekonstruktioner i en mere evidensbaseret måde.
patienter og metoder
Denne undersøgelse blev designet som en retrospektiv analyse af prospektivt indsamlede data. Da denne undersøgelse er involveret retrospektiv gennemgang af eksisterende oplysninger, godkendelse fra Institutional Review Board i Chang Gung Memorial Hospital (CGMH) på Linkou: blev (Nummer 99-3131B, 101-4457B, og 102-2366C) opnået, men uden specifik informeret samtykke fra patienter. Undersøgelsen protokol Den blev godkendt af den lokale Medical Ethics Committee med overholdelse af retningslinjerne i erklæringen fra Helsinki. Den skriftlige informerede samtykke til detaljerede oplysninger offentliggørelse (som beskrevet i PLoS samtykkeerklæring) blev også opnået fra person i dette manuskript. Alle data blev forsvarligt beskyttet (ved delinking identificere oplysninger fra de vigtigste datasæt), kun til efterforskerne, og analyseret anonymt.
Denne undersøgelse blev støttet af tilskud nr CMRPG1B0591, Chang Gung Memorial Hospital. De finansieringskilder havde ingen rolle i undersøgelsen design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre eller tilberedning af manuskriptet.
Undersøgelse Deltagerne
Mellem januar 1996 og Juli 2011, vi fremadrettet indskrevet 1570 i træk , tidligere ubehandlede, første primære OSCC patienter, som gennemgik radikal tumor excision. Patienterne blev indsamlet i klinisk-patologisk database af hoved og hals Oncology Team på Chang Gung Memorial Hospital i Linkou, Taiwan. Med henblik på denne undersøgelse har vi hentet fra databasen alle de patienter, som gennemgik segmental mandibulectomy som en del af deres OSCC resektion (n = 310), enten med eller uden halsdissektion. Patienter med mistanke om prækirurgisk fjernmetastaser blev udelukket. Patienterne blev iscenesat i henhold til 1997 (5
th) og 2010 (7
th) Amerikansk fælles udvalg om kræft (AJCC) mellemstationer kriterier [4], [5]. 1997 iscenesættelse system blev anvendt til patienter indskrevet før 2002, mens mellemstationer kriterierne for 2010 blev brugt derefter. Den væsentligste årsag til brugen af kriterier AJCC 1997 for patienter før 2002 i stedet for AJCC 2010 iscenesættelse systemet var, at histopatologiske prøver indsamlet før 2002 ikke var alle til rådighed for yderligere gennemgang. For det andet kan den korrekte iscenesættelse af pT4B sygdom i henhold til de AJCC 2002/2010 kriterier være generende for OSCC [6], [7]. Den prækirurgisk evalueringen blev primær endelige behandling og adjuverende behandling udført som tidligere beskrevet [8].
Dataanalyse
Opfølgende besøg blev fortsat indtil juli 2013. Alle patienter deltog opfølgende undersøgelser i mindst 24 måneder efter primær kirurgi eller indtil døden. Undersøgelsen endepunkter omfattede 5-årige renter af lokal kontrol, hals kontrol, fjernmetastaser, sygdomsfri overlevelse (DFS), sygdomsspecifikke overlevelse (DSS), og samlet overlevelse (OS). Lokalt recidiv blev defineret som en tumor tilbagefald forekommer ved den primære tumor resektion site. DFS blev defineret som tiden fra datoen for kirurgi til datoen for lokale, regionale, fjernt progression, eller datoen for sidste opfølgning. DSS blev defineret som tiden fra datoen for operationen indtil døden fra OSCC eller dato for sidste opfølgning. OS blev beregnet fra datoen for kirurgi til datoen for sidste opfølgning eller død. De 5-årige resultater blev beregnet ved hjælp af produktet grænse metode Kaplan-Meier og vurderet for statistisk signifikant med log-rank test. Univariate og multivariate analyser blev brugt til at identificere væsentlige RFS. Uafhængige prognostiske faktorer blev identificeret ved en multivariat Cox regressionsanalyse ved anvendelse af udvælgelsesprocedure fremad. Statistiske beregninger blev udført med SPSS-software (version 17.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA). To-tailed
P
værdier. 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant
Resultater
Patienter
Tabel 1 opsummerer de generelle egenskaber ved de 310 OSCC patienterne kræver segmental mandibulectomy. Af dem, 125 undergik ikke-fibular rekonstruktioner (ikke-fibular gruppe), mens 185 fik fibular rekonstruktioner (fibular gruppe). Den ikke-fibular gruppe omfattede 122 patienter, der modtog en enkelt flap rekonstruktioner (vastus lateralis myocutaneous flap, n = 118; pectoralis major myocutaneous pedicled flap, n = 3; underarm flap, n = 1) og 3 patienter, som havde dobbelt-flap rekonstruktioner (pectoralis major myocutaneous pedicled flap plus deltopectoral flap, n = 2; vastus lateralis myocutaneous flap plus underarm flap, n = 1), mens fibular gruppen omfattede 126 patienter, som havde en enkelt flap rekonstruktioner og 59, der havde dobbelt-flap rekonstruktioner (fibular flap plus vastus lateralis myocutaneous flap, n = 55; fibular plus pectoralis major myocutaneous pedicled flap, n = 4). Sammenlignet med den fibular gruppe, den ikke-fibular gruppe omfattede et større antal patienter med bukkal subsite involvering, cT3-4 sygdom, CN2 sygdom, ringere maxillectomy, dårlig tumor differentiering, pT3-4 sygdom, pN2 sygdom, p-fase IV, ECS, niveau IV /V metastaser, tumor dybde ≥15 mm, hud invasion, adjuverende behandling, og et lavere antal dobbelt free-flap rekonstruktioner.
femårige Resultater efter Segmentoplysninger Mandibulectomy
de 5-årige resultater i hele undersøgelsen kohorte var som følger: lokal kontrol, 81%; hals kontrol, 88%; fjerne metastaser, 18%; DFS, 64%; DSS, 71%; og OS, 51%. Det 5-års anden primære tumor sats var 26%. De 5-årige resultater af patienter med ikke-fibular
versus
fibular rekonstruktioner var som følger:. Lokal kontrol, 75%
vs
85%,
P
= 0,0407; . Hals kontrol, 82%
vs
91%,
P
= 0,0365; . Fjernmetastaser, 25%
vs
13%,
P
= 0,0060; DFS, 55%
vs
70%,
P
= 0,0066.; DSS, 57%
vs
80%,
P
. 0,0001; og OS, 37%
vs
60%,
P
. . 0,0001, henholdsvis
instruktionskursus
Hele undersøgelsen kohorte (n = 310) blev fulgt op til en median på 43 måneder (gennemsnit: 57 måneder, interval: 1-198 måneder). På tidspunktet for analysen, 134 (43%) var i live og 176 (57%) var døde. Kun en patient undergår fibular genopbygning døde perioperativt (inden for 30 dage efter operationen). Mønstrene for tilbagefald var som følger: lokal (n = 50, 16%), halsen (n = 33, 11%), og fjerne metastaser (n = 50, 16%). Salvage terapi blev udført i 27 (38%) af de 72 patienter med lokale og /eller hals gentagelser. Blandt de patienter, som gennemgik salvage terapi, 15 (56%) stadig var i live, da de blev analyseret, mens de resterende 12 (44%) var død.
Femårige prognostiske faktorer
følgende potentielle prognostiske faktorer indsamlet på tidspunktet for den oprindelige tumor præsentation blev undersøgt for at vurdere deres prognostisk betydning for 5-årige resultater: køn, alder sygdommens debut, CT-status, CN-status, klinisk fase, fibular reparation (ja
vs.
nej), tumor differentiering, pT-status PN-status, patologisk stadium, ECS, niveau IV /V-metastaser, tumor dybde, status margin, knoglemarv invasion, hud invasion, perineural invasion, vaskulær invasion, lymfatisk invasion, og behandling tilstand. Tabel 2 viser resultaterne af multivariate analyser for 5-års resultater. Margin status var det eneste RF forbundet med 5-års lokal kontrol. Level IV /V-metastaser, ECS, og tumor dybde ≥15 mm var uafhængige RFS for 5-års DFS, DSS og OS satser.
Scoring System til 5-årige Resultater
Vi derefter opdelt undersøgelsens deltagere ifølge en prognostisk pointsystem formuleret som summen op de tre væsentlige kovariater identificeret som selvstændige RFS i multivariat analyse (niveau IV /V metastaser, ECS, og tumor dybde ≥15 mm). Hver af disse faktorer fik en score på 1, hvilket resulterer i en score på 0 i fravær af RFS, en score på 1 i nærvær af en RF, en score på 2 i nærvær af to RFS, og en score på 3 i overværelse af tre RFS. Figur 1 viser den 5-årige kontrol, fjerne metastaser, og overlevelsesrater ifølge den prognostiske pointsystem (fig. 1, a-f). Patienter med snesevis af 0 (n = 106) eller 1 (n = 132) havde bedre 5-års overlevelsesraten end patienter, med snesevis af 2 (n = 65) eller 3 (n = 7) (
P
. 0,0001) (fig 1, d-f). Notatet patienter med snesevis af 2 eller 3 havde en 5-års fjernt metastatisk på over 50% (fig. 1, c).
Klinisk Iscenesættelse versus Prognostic Scoring System
tabel 3 (venstre) viser forholdet mellem klinisk iscenesættelse og det foreslåede pointsystem. Patienter med cT1-4N0, cT1N2 eller cT2N1 havde en gennemsnitlig 3% (4/137) sandsynlighed for at have en score på 2 eller 3, mens andre stadie patienter avancerede (cT2N2, cT3-4N1-2) viste en ca. 40% sandsynlighed af (68/173) af lave 2 eller 3. tabel 3 (højre) viser forholdet mellem klinisk iscenesættelse og det foreslåede pointsystem stratificeret efter tilstedeværelsen af en tumor dybde ≥15 mm på begge sider. Patienter med en tumor dybde 15 mm havde en gennemsnitlig 3% (4/153) sandsynligheden for at lave 2 eller 3, mens dem med tumor dybde ≥15 mm og cT2N2, cT3-4N1-2 havde ca. 70% (64 /96) chance.
diskussion
Mandibulectomy er ofte nødvendigt for OSCC tumor ablation. En gennemgang af litteraturen viste, at kun få undersøgelser er blevet gennemført for at analysere patienternes resultater efter mandibulectomy [9] – [12]. Især deres primære fokus var på forskellene i de lokale kontrol- og overlevelse resultater mellem marginal versus segmental mandibulectomy. Der har ikke været nogen tidligere undersøgelser der undersøger resultaterne af patienter, der modtog forskellige genopbygning metoder ifølge en præoperativ vurdering af sygdommens sværhedsgrad. Sammenlignet med andre ossøse flapper (fx hoftebenskammen og skulderblad flaps), er det gratis fibula osteoseptocutaneous flap generelt betragtes som den optimale løsning til genopbygning i segmenter knoklede mandibulære defekter. Men fibular rekonstruktioner er teknisk krævende og tidskrævende og kan være derfor umuligt for højrisiko personer med en forudsagt negativt resultat. I denne undersøgelse undersøgte vi sygdomsbekæmpelse og overlevelsesprocenten hos patienter, som gennemgik segmentær mandibulectomy med det formål at identificere de vigtigste prognostiske RFS, der kan anvendes til prioritering osteoseptocutaneous gratis flap rekonstruktioner.
Generelt beslutningen om at udføre fibular vs. ikke-fibular rekonstruktioner er primært baseret på kirurgens kliniske vurdering, patient historie, fysisk undersøgelse, og resultaterne af præoperative undersøgelser. Af note, kan valget af genopbygning ændres intraoperativt hvis den faktiske sygdomssværhedsgrad afviger fra den forudsagte belastningsgrad baseret på præoperative fund. I denne undersøgelse fandt vi, at den ikke-fibular gruppe omfattede et større antal patienter med cT3-4 og CN2 sygdom (tabel 1), mens et større antal personer, som gennemgik to-flap rekonstruktioner blev bemærket i fibular gruppen. Sidstnævnte havde også flere patienter med tumorer på alveolarkammen, mens de førstnævnte viste en større forekomst af tumorer placeret på den buccale underordnede websted. De postoperative resultater bekræftede præoperative data, der viser, at den ikke-fibular gruppe omfattede flere patienter med dårlig tumor differentiering, pT3-4 status, pN2 status, p-stadie IV sygdom, tumor dybde ≥15 mm, og huden invasion. Tilstedeværelsen af sådanne RFS blev modsvaret af kliniske resultater. Følgelig er de 5-årige resultater af patienter, som gennemgik ikke-fibular rekonstruktioner var signifikant dårligere end forsøgspersoner, der fik fibular rekonstruktioner. Disse resultater bekræftede den kliniske anvendelighed af kirurgens subjektive vurdering om anvendelse af fibular vs. ikke-fibular rekonstruktioner efter segmental mandibulectomy.
Resultaterne af multivariate analyser indikerede, status marginen var den eneste RF associeret med 5 årig lokal styring sats. Level IV /V-metastaser, ECS, og tumor dybde ≥15 mm blev uafhængigt associeret med 5-års DFS, DSS, og OS. Især blev hverken c-TNM (CT-status, CN-status, klinisk fase) eller p-TNM mellemstationer (pT-status PN-status, patologisk etape) uafhængigt associeret med overlevelsesrater (tabel 2). Patienter med mindre alvorlige cN + (tabel 3 [venstre]: T1-4N0, T1N2, T2N1, 3% sandsynlighed for en score 2-3) eller en lavere tumor dybde (tabel 3 [højre]: 15 mm, 3% sandsynlighed af en score 2-3) kan være kandidater til fibular genopbygning på grund af deres forventede positive resultater. Disse to patientgrupper omfattede omkring 70% (214/310) af hele undersøgelsen kohorte. Ca. 70% (64/96) af patienter med fremskredne kliniske tumor stadier (cT2N2, cT3-4N1-2) og en tumor dybde ≥15 mm havde dårlige prognostiske scores (2-3); denne undergruppe kan kræve yderligere evalueringer for oprettelse prioriteringen af fibular vs. ikke-fibular rekonstruktioner. Selv CN2 var signifikant associeret med 5-årige DFS, DSS og OS satser i univariat analyse (alle
P
0,0001, data ikke vist), havde denne RF ikke bevare sin selvstændige prognostisk betydning i multivariat analyse.
Som i 2002, de fleste af vores patienter gennemgik præoperativ FDG-PET-billeddannelse. To af vores tidligere FDG-PET rapporter har foreslået den potentielle forekomst af ECS eller niveau IV /V metastaser [13], [14]. I en undersøgelse, har vi vist, at en præoperativ FDG-PET standardiseret optagelse værdi af halsen lymfeknuder (SUVnodal) ≥5.7 identificeret ca. 90% af patienter med patologiske ECS [13]. I denne undersøgelse 49 patienter havde en SUVnodal værdi på ≥5.7, og 86% (44/49) af dem havde patologisk ECS. I den anden rapport, viste vi, at FDG-PET af hals lymfeknuder forbedrer risiko forudsigelse i OSCC patienter [14]. Resultaterne fra denne undersøgelse viste også, at 60 af de 72 patienter (83%), der havde en SUVnodal visuel score 4 havde vist pN + sygdom. Intraoperativ frosne sektion analyser af mistænkelige lymfeknuder kan bekræfte tilstedeværelsen eller fraværet af ECS eller niveau IV /V metastaser og dermed påvirke beslutningen om at udføre guld-standard fibular genopbygning. Tilstedeværelsen af en tumor dybde ≥15 mm kan foreslås eller diagnosticeres ved præoperativ billeddannelse, på trods af muligheden for en gennemsnitlig 30% væv krympning [15]. Baseret på vores resultater, foreslår vi et pointsystem for udformningen af den optimale genopbygning fremgangsmåde til OSCC patienter, der gennemgår segmentær mandibulectomy (figur 2). Betydningen af tæt eller positive margener, også identificeret ved andre grupper [9] -. [12] bekræfter, at der skal tages en stor indsats for at opnå klare margener, når du udfører segmentær mandibulectomy
Når vi delte OSCC patienter er baseret på tilstedeværelsen af RFS (niveau IV /V-metastaser, ECS og tumor dybde ≥15 mm), patienter med snesevis af 0 eller 1 havde bedre 5-års overlevelsesrater end dem med en score på 2 eller 3 (fig. 1, d-f). Patienter, der scorede to eller 3 havde en 5-år fjernmetastaser større end 50% (fig. 1-c). Disse resultater tyder på, at patienter med snesevis af 2 eller 3 ikke egnede kandidater til fibular flap rekonstruktion. Dog kan der være etiske hensyn til at begrænse højfunktionelle rekonstruktioner kun til patienter med forudsagte gode resultater. En mulig løsning ville være at forsinke en anden fibular flap rekonstruktion i mindst 2 år efter den indledende periode præget af en høj risiko for fjernmetastaser. Generelt bør fibular rekonstruktioner anbefales til OSCC patienter, der gennemgår segmental mandibulectomy med en præoperativ risiko score på 0 eller 1. Derimod bør ikke-fibular rekonstruktioner foreslås til patienter med en score på 2 eller 3 før eller under radikal kirurgi med kurativ hensigt.
i den aktuelle undersøgelse, vi bestemt indikationerne for fibular genopbygning efter segmentær mandibulectomy primært baseret på præoperativ objektive sygdommens sværhedsgrad og resultatet data. En vigtig begrænsning iboende i vores undersøgelse er, at alle patienterne havde undergået rekonstruktionskirurgi, hvilket gør vanskeligt at vægte det relative bidrag fra RFS versus den for rekonstruktionskirurgi per se. Derfor er den kliniske anvendelighed af vores RFS behov uafhængig validering i en veltilrettelagt prospektiv undersøgelse. Desuden mangel på data vedrørende patientens generelle medicinske og bedøvende forhold (som kan påvirke valget af genopbygningen uafhængigt af OSCC-relaterede kontrol- eller overlevelse udfald) er en anden advarsel i vores rapport. Fremtidige undersøgelser, der fokuserer på mandibulær rekonstruktion kan også omfatte intraoperativ frosne sektion analyser af nodal væv. Vigtigere er det, bør generelt kræves en stor indsats for at opnå klare margener.
Tak
Vi takker databank af kræft center på Linkou Chang Gung Memorial Hospital for deres værdifulde bistand.
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.