PLoS ONE: beskyttende rolle af Helicobacter pylori infektion i Prognose for Gastric Cancer: Beviser fra 2454 patienter med gastrisk Cancer

Abstrakt

Baggrund

En række studier har undersøgt sammenhængen mellem

Helicobacter pylori

(

H. pylori

) infektion og prognosen for mavekræft (GC), med inkonsistente og overbevisende resultater. Vi udførte en meta-analyse for at udlede en mere præcis vurdering af foreningen.

Metodologi /vigtigste resultater

En systematisk søgning af PubMed, EMBASE, Cochrane og kinesiske Wanfang databaser blev udført med den sidste søgning opdateret den 19. februar, blev 2013. hazard ratio (HR) og dens 95% konfidensinterval (95% CI), der anvendes til at vurdere styrken af ​​foreningen. I alt 12 studier, herunder 2454 patienter med GC var involveret i denne meta-analyse. Den samlede HR var 0,71 (95% CI: 0,57-0,87;

P

= 0,001) til OS og 0,60 (95% CI: 0,30-1,18;

P

= 0,139) for DFS i GC patienter. Den beskyttende rolle

H. pylori

infektion i prognosen for GC blev også observeret blandt forskellige undergrupper stratificeret efter etnicitet, statistisk metode,

H. pylori

evalueringsmetode og kvalitetsvurdering. Der var ingen tegn på offentliggørelse bias.

Konklusioner /Betydning

Denne meta-analyse tyder på en beskyttende rolle for

H. pylori

infektion i prognosen for GC. De underliggende mekanismer skal belyses yderligere, hvilket kan give nye terapeutiske tilgange til GC

Henvisning:. Wang F, Sun G, Zou Y, Zhong F, Ma T, Li X (2013) Beskyttende rolle

Helicobacter pylori

Infektion i Prognose for Gastric Cancer: Beviser fra 2454 patienter med gastrisk kræft. PLoS ONE 8 (5): e62440. doi: 10,1371 /journal.pone.0062440

Redaktør: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, England

Modtaget: Januar 27, 2013; Accepteret: Marts 21, 2013; Udgivet: 7. maj 2013 |

Copyright: © 2013 Wang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af tilskud fra National Natural Science Foundation of China (81071986, 81272739, 81.001.283). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at pubish, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Gastrisk cancer (GC) er fortsat den fjerde mest almindelige malignitet og den næstmest almindelige årsag til cancer-relaterede dødsfald i hele [1] verden. Trods nylige fremskridt inden kirurgiske teknikker kombineret med neoadjuvant kemoterapi og strålebehandling tilgange, patienter med fremskreden sygdom har stadig en dårlig outlook [2]. De fleste tilfælde har lokalt fremskreden sygdom, når diagnosen, med en 5-års overlevelse på kun 20% til 25% [3]. I en tid med personlig medicin, er det nødvendigt at finde prognostiske og prædiktive faktorer, der kan bruges til at ændre behandlingsstrategier.

Helicobacter pylori

(

H. Pylori

) er en gram-negativ, mikroaerofil bakterie, som er den største agens af gastritis, mavesår sygdom, mucosa-associeret lymfoidt væv (MALT) lymfom og GC [4]. Desuden Internationale Agentur for Kræftforskning kategoriseret

H. pylori

som en gruppe 1 kræftfremkaldende stof for GC i 1994 [5]. Til dato, en stigende mængde af beviser tyder på, at

H. pylori

infektion øger risikoen for at udvikle adenocarcinom i den distale mave [6] – [7]. I mellemtiden har nogle forskere fokuseret på associationen mellem

H. pylori

status og prognosen af ​​GC patienter [8] – [19]. Flere undersøgelser antydet, at patienter med GC, som er negative for

H. pylori

har en dårlig outlook end de positive [9] – [11], [16], [18]. Men nogle andre undersøgelser ikke fremlægge dokumentation for en bedre prognose hos patienter med

H. pylori

infektion sammenlignet med negative emner [8], [12] -. [15], [17], [19]

Disse rapporterede resultater var usammenhængende og modstridende med nogen klar konsensus. Derfor har vi foretaget en meta-analyse for at udlede en mere præcis vurdering af sammenhængen mellem

H. pylori

infektion og prognosen for GC.

Materialer og metoder

Identifikation af Studies

Vi har udført en omfattende søgning af medicinsk litteratur om studier, der evaluerer effekten af ​​

H. pylori

infektion på prognosen for GC. Vi søgte det amerikanske National Library of Medicine ‘s PubMed database, Excerpta Medica Database (EMBASE), Cochrane Central Register of Controlled Trials og kinesisk Wanfang database ved hjælp af søgeordene “

Helicobacter pylori

“, “

H. pylori

“,” mavekræft “,” gastrisk karcinom “,” prognose “,” overlevelse “,” gentagelse “, og” tilbagefald “med den sidste søgning opdateret den 19. februar 2013. Der er ingen begrænsning på sprog eller offentliggørelse år i udvælgelsesprocessen. Alle referencer fra oversigtsværker og originale rapporter blev kontrolleret for yderligere relevante studier i den systematiske gennemgang. Søgning blev udført uafhængigt af to korrekturlæsere (WF og ZYF), og uenighed blev løst ved diskussion med vores forskning team.

Kriterier for berettigelse

Undersøgelser var støtteberettigede, hvis overlevelse blev analyseret i GC patienter stratificeret efter

H. pylori

status. Det primære resultat af interesse var samlet overlevelse (OS). Den sekundære resultat af interesse var sygdomsfri overlevelse (DFS). Kriterier for en undersøgelse til den nuværende meta-analyse var: at præsentere en dokumenteret diagnose af GC i mennesker; at evaluere associationen mellem

H. pylori

status og patientens overlevelse; at give hazard ratio (timer) med sine tilsvarende konfidensinterval 95% (CIS) eller tilstrækkelige data til estimering af HR med 95% CI.

Data Extraction

Dataudtræk blev udført uafhængigt af to korrekturlæsere (WF og ZF). Uenighed blev løst ved diskussion med vores forskning team. For hver undersøgelse følgende oplysninger blev indsamlet: den første forfatters navn, etnicitet, udgivelsesår, definition af tilfælde, stikprøvestørrelse,

H. pylori

vurderingsmetode, antallet af patienter med positiv

H. pylori

status og prognostisk information. Hvis de nødvendige oplysninger ikke var tilgængelig i relevante artikler, blev en anmodning sendt til den tilsvarende forfatter for yderligere data. Hvis en undersøgelse rapporteret resultaterne på forskellige etniciteter, vi behandlede dem som separate undersøgelser.

kvalitetsvurdering

Kvalitetsvurdering blev udført med Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala (NOS) til kohortestudier. Hver undersøgelse blev bedømt på tre brede perspektiver: udvælgelse, sammenlignelighed og resultat. Den maksimale score var 9 og en høj kvalitet studie blev defineret som en med en score på ≥6. Kvalitetsvurdering blev udført uafhængigt af to korrekturlæsere (MT og LXQ), og uenighed blev løst ved diskussion med vores forskning team.

Statistisk analyse

Vi brugte PRISMA checkliste som protokol af meta- analyse og fulgte retningslinje (tabel S1) [20]. HR og dets 95% CI blev anvendt til at vurdere styrken af ​​foreningen. Heterogenitet blandt undersøgelser blev vurderet ved hjælp af chi-square test, udtrykt med Q-statistik og

I

2

statistik, som beskrevet af Higgins og kolleger [21].

I

2

blev målt fra 0-100% med stigende

I

2

værdier indikerer en større indvirkning på mellem-studie heterogenitet i meta-analysen. Når betydelig heterogenitet blev opdaget, blev den sammenfattende skøn baseret på tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metoden) rapporteret [22]. Ellers blev resuméet skøn baseret på den faste effekter model (den inverse varians metode) rapporteret [23].

Den mest præcise metode består af at hente HR estimat og dens 95% CI fra de rapporterede resultater, eller beregning dem fra de præsenterede data ved hjælp to af følgende parametre: HR punktestimat, log-rank statistik eller dens

P Drømmeholdet værdi, O-E statistik eller dens varians [24]. I de undersøgelser, hvor kun overlevelse kurve var tilgængelig, var overlevelsen kurven bruges til at rekonstruere HR og dens varians, med den antagelse, at patienten censor sats var konstant i studiet opfølgning. Denne metode er blevet beskrevet af Parmar og kolleger [25]. Alle data analyser blev udført ved hjælp af

H. pylori

negativ gruppe som referencegruppe (HR = 1). En observeret HR af 1 indebar en dårligere overlevelse for patienter med positiv

H. pylori

status. I undersøgelsen af ​​Kurtenkov et al. [9], blev der rapporteret separate HR skøn efter forskellige stadier (stadie I og II). Men undersøgelsen ikke rapportere virkningen af ​​kombinerede faser. I denne situation, blev undersøgelsen-specifikke effekt størrelse i den samlede analyse genberegnes ved at samle HR anslået af forskellige stadier ved hjælp af inverse-varians metode.

Vi brugte Egger test (lineær regression metode) [26] og Begg test (rang korrelation metode) [27] for at vurdere den potentielle publikationsbias.

P

0,05 for Egger s eller Begg test blev anset for at være repræsentative for betydelig statistisk publikation bias. Alle statistiske analyser blev foretaget ved hjælp af Stata version 10 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA). Kaplan-Meier-kurver blev aflæst ved Engauge Digitizer udgave 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net). Statistiske tests var to-sidet og

P

værdier mindre end 0,05 blev betragtet som signifikante.

Resultater

Litteratur Søg

Vores systematiske litteratursøgning gav en samlet af 12 undersøgelser forbundet med

H. pylori

infektion og prognose GC i sidste ende [8] – [19]. Figur 1 illustrerer søgeprocessen og den endelige udvælgelse af relevante undersøgelser. Af de 1529 potentielle relevante optegnelser efter dobbeltarbejde fjernet, blev 1510 poster udelukket efter at vi havde gennemgået titler og abstracts. Efter nøje gennemgang af de resterende 19 undersøgelser [8] – [19], [28] – [34], i alt 12 studier var berettiget til den endelige analyse. Fem konference abstracts blev udelukket for duplikerede rapporter [28] – [32]. Der var to undersøgelser fra samme population, begge rapporteret af Lee et al. [8], [33]. Under denne omstændighed, blev undersøgelsen med større stikprøve inkluderet [8], mens den anden undersøgelse blev udelukket på grund af overlappende data-sæt [33]. Undersøgelsen af ​​Zhang et al. [34] blev udelukket, fordi den fokuserer på patienter med proksimal gastrisk karcinom involverer spiserøret (PGCE).

Undersøgelse Karakteristika og kvalitetsvurdering

De vigtigste egenskaber for de undersøgelser, der indgår i vores meta-analyse er sammenfattet i tabel 1. Blandt disse studier blev 7 studier udført i asiater [8], [12], [13], [15], [16], [18], [19], 4 studier var udført i kaukasiere [9] – [11], [17] og 1 studie blev udført i brasiliansk [14]. Stikprøvestørrelser varierede fra 61 [18], [19] til 794 patienter [13], med i alt 2454 GC patienter. Den positive sats på

H. pylori

varierede fra 17,5% [15] til 86,2% [11].

H. pylori

status blev bedømt ved forskellige metoder i disse undersøgelser, der hovedsagelig omfattede serologisk påvisning, histologisk analyse og polymerasekædereaktion (PCR). Vi var i stand til at udtrække samlet overlevelse (OS) oplysninger fra alle de undersøgelser af GC. Ikke desto mindre, var vi i stand til at udtrække sygdomsfri overlevelse (DFS) oplysninger fra kun 3 undersøgelser [10], [12], [19].

udvalg af kvalitets scoringer var den 4.-9 stjerner, med en højere værdi indikerer bedre metodologi (se tabel S2). Ti studier, der havde ≥ 6. tildelte stjerner blev kategoriseret som høj kvalitet undersøgelser [8] – [14], [16], [17], [19], mens 2 undersøgelser, der havde 6 tildelte stjerner blev kategoriseret som undersøgelser lav kvalitet [15], [18].

Samlet analyse

de vigtigste resultater af denne meta-analyse og heterogenitet testen er vist i tabel 2. Blandt de 12 studier er berettiget til sammenlægning af OS-data , 7 studier forudsat anslået HR forbundet med dets 95% CI [8], [10] – [14], [16]. I de resterende undersøgelser blev disse datapunkter beregnet ud fra data præsenteret [9], [15], [17] eller rekonstrueret ud fra overlevelseskurve [18], [19]. Figur 2 viser skoven plot af HR til OS fra hver undersøgelse. Den poolede HR til OS i GC patienter var 0,71 (95% CI: 0,57-0,87;

P

= 0,001), med tydelige tegn på heterogenitet mellem de medvirkende undersøgelser (

P

0,0001 ). Tragten plot af HR viste ingen tegn på offentliggørelse bias fra enten Begg test (

P

= 0,999) eller Egger test (

P

= 0,634), som blev vist i figur 3.

Ved vurderingen

H. pylori

infektion på DFS i GC patienter, kun tre studier præsenterede data værdifulde til analyse [10],. Den samlede HR var 0,60. (95% CI: 0,30-1,18;

P

= 0,139), med dokumentation for undersøgelsen heterogenitet (

P

= 0,018)

undergruppe og følsomhed analyser

undergruppe og følsomhedsanalyser blev yderligere udført for at vurdere effekten af ​​

H. pylori

infektion på OS i GC patienter. Statistisk signifikant heterogenitet blev observeret i alle subgruppeanalyser bortset fra undergruppe analyse af univariate resultater. Resultaterne af Begg test og Egger test viste ingen tegn på offentliggørelse bias for alle undergruppe analyser

Når stratificeret efter etnicitet, undergruppen analyse i asiater gav en HR på 0,77 (95% CI:. 0,54-1,10;

P

= 0,145), mens undergruppen analyse hos kaukasiere gav en HR på 0,66 (95% CI:. 0,50-0,87;

P

= 0,003)

Når vi stratificeret undersøgelserne ved statistisk metode (univariat analyseresultater versus multivariate analyseresultater), den poolede HR for univariate analyseresultater var 0,80 (95% CI: 0,72-0,90;

P

0,0001); på samme måde, den poolede HR for multivariate analyseresultater var 0,56 (95% CI: 0,37-0,86;

P

= 0,008).

Når vi stratificeret de undersøgelser af

H. pylori

evalueringsmetode, HR for de 6 undersøgelser med anvendelse af serologisk påvisning metode var 0,73 (95% CI: 0,64-0,83;

P

0,0001), HR for de 6 undersøgelser med anvendelse af histologiske analysemetode var 0,60 (95% CI: 0,42-0,85;

P

= 0,005) og HR for de 3 undersøgelser med anvendelse af polymerasekædereaktion (PCR) metode var 0,86 (95% CI: 0,41-1,81;

P

= 0.690)

resultatet var i overensstemmelse med den overordnede analyse, når analyser blev begrænset til 10 af høj kvalitet studier (HR:. 0,66; 95% CI: 0,52-0,85;

P

= 0,001). I modsætning hertil effekten var ikke signifikant, når analyserne var begrænset til 2 lav kvalitet undersøgelser. (HR: 0,99; 95% CI: 0,54-1,84;

P

= 0.980)

Følsomhedsanalyser viste, at HR og 95% CI ikke ændrede væsentligt ved at fjerne en hvilken som helst undersøgelse, varierede fra et lavpunkt på 0,68 (95% CI: 0,55 til 0,84;

P

0,0001) til en høj på 0,78 ( 95% CI: 0,68 til 0,90;

P

= 0,001) via udeladelse af den undersøgelse, som Chen et al. [15] og undersøgelsen af ​​Kang et al. [16], hhv.

Diskussion

Meta-analyse blev oprindeligt udviklet til at kombinere resultaterne af randomiserede kontrollerede forsøg. I dag har denne tilgang været almindeligt anvendt til identifikation af prognostiske indikatorer i patienter med maligne sygdomme [35], [36]. Rapporterne om den prognostiske Betydning af

H. pylori

infektion i GC var kontroversiel, således kombinationen af ​​data for at nå en rimelig konklusion er nødvendig. Så vidt vi ved, er dette den første meta-analyse for at undersøge sammenhængen mellem

H. pylori

infektion og prognosen for GC. Resultaterne fra den aktuelle meta-analyse tyder på, at positive

H. pylori

status er forbundet med bedre OS i GC patienter, som kan give et nyt lys af terapeutiske og profylaktiske mål i

H. pylori

-relaterede GC.

Når stratificeret efter etnicitet, den beskyttende rolle

H. pylori

infektion i prognosen for GC blev identificeret i undergruppe analyse af kaukasiere. I modsætning hertil var der ingen sammenhæng mellem

H. pylori

infektion og patient overlevelse i undergruppe analyse af asiater. Hidtil årsager til etniske forskelle er fortsat uklare. Befolkning forskelle i genetiske faktorer, kosten adfærd, miljømæssige eksponeringer og andre faktorer kan bidrage til at forklare en del af de etniske forskelle i patient overlevelse med GC. Desuden er flere og større studier i asiater, kaukasere samt afrikanere berettiget i fremtiden. Den anvendte metode til vurdering af

H. pylori

status afveg blandt disse undersøgelser. For at minimere virkningerne som følge af

H. pylori

evalueringsmetoder, undersøgte vi effekten af ​​

H. pylori

infektion på overlevelse i tre kategoriserede grupper: serologisk påvisning gruppe, histologisk analysegruppe og PCR-gruppe. Vi observerede en forbedret overlevelse blandt patienter med positiv

H. pylori

status i både serologisk påvisning gruppe og histologisk analyse gruppe, i overensstemmelse med den samlede analyse resultat. Med hensyn til den statistiske metode, resultaterne af metaanalysen foreslået en sammenhæng mellem positiv

H. pylori

status og bedre overlevelse i enten en univariat indstilling eller en multivariat indstilling. Selv efter justering for konventionelle prognostiske faktorer for overlevelse, foreningen observeret i univariable analyse syntes stadig holde i multivariable analyse. Desuden signifikant beskyttende virkning af

H. pylori

på patientens overlevelse med GC stadig blev observeret selv efter eksklusive studier af lav kvalitet eller i følsomhedsanalyse. Ingen forbedringer i form af DFS blev observeret i det nuværende meta-analyse. Dette resultat skal fortolkes med forsigtighed på grund af det lille antal, der bidrager studier.

Der er fortsat uenighed med hensyn til, om

H. pylori

infektion kan føre til bedre resultater for GC patienter.

H. pylori

menes at være en vigtig patogen for GC, der indirekte fremmer carcinogenese gennem induktion af kroniske inflammatoriske tilstande. Når kræften har udviklet sig, vedvarende infektion med

H. pylori

og infiltration med nogle leukocyt delmængder synes at korrelere med en gunstig prognose i

H. pylori

-relaterede GC patienter [37]. Dette synes paradoksalt, men kan have en biologisk basis. De plausible forklaringer og teoretiske grundlag kan belyses som følger. Microbe-induceret inflammation kan modulere antitumor immunitet. Tilstedeværelsen af ​​

H. pylori

fungerer som en adjuvans til induktion af det cellulære immunrespons, der viser en type-1 T-hjælper-celle (Th1) type, og en lokal B-celle respons i gastrisk mucosa [38], [39]. Uanset hvor, forholdet mellem inflammation relateret immunrespons og antitumorvirkning stadig behov yderligere beviser. Hvis yderligere relaterede grundlæggende eksperimenter bekræfter hypotesen,

H. pylori

kan bidrage til et immunrespons forbedret antitumor. Mikrosatellit ustabilitet kan også spille vis rolle i

H. pylori

positiv GC. Mikrosatelitter ustabilitet er kendetegnende for DNA fejlparringsreparationsmangel der er en af ​​de veje for gastrisk carcinogenese. Mikrosatellit ændringer var relateret med en højere

H. pylori

infektion og en bedre postoperativ overlevelse [40], [41].

På trods af en betydelig indsats for at udforske den mulige sammenhæng mellem

H. pylori

infektion og prognosen for GC, bør nogle begrænsninger behandles. For det første blev signifikant mellem-studie heterogenitet påvist i den samlede og undergruppe analyser, som kan forvrænge den meta-analyse. Der er ingen fælles tærskelværdi for at tildele

H. pylori

status. Det kunne tegne sig for en del af de heterogeniteter af alle analyser. Andre faktorer, såsom etnicitet, studiedesign og patient udvælgelse, kan også være mulige forklaringer på de heterogene tværs af studierne. I dette tilfælde er den tilfældige-effect model, som tog heterogenitet i betragtning, blev anvendt til at analysere undersøgelser med heterogenitet. Derudover gjorde vi følsomhed test og fandt, at HR og 95% CI ikke ændrede væsentligt efter fjernelse nogen undersøgelse. For det andet, i manuskriptet, vi diskuterede kun den beskyttende effekt af

H. pylori

for patienter med GC. Andre stærke kræftfremkaldende stoffer og arvelige faktorer kan bidrage til tumorigenese af GC med ikke-

H. pylori

infektion. Samspillet mellem disse faktorer og

H. pylori

infektion bør belyses i yderligere undersøgelser. For det tredje, den sekundære udfald af interesse var DFS. Manglende tilstrækkelig anerkendt studier begrænset vores videre stratificeret analyse på DFS. For det fjerde blev kun få prospektive undersøgelser inkluderet i denne meta-analyse [10], [11], [16], [19]. Vi har udført en undergruppe analyse for de 4 prospektive studier. Den samlede HR var 0,38 (95% CI: 0,29-0,48;

P

0,0001) til OS, er i overensstemmelse med den samlede analyse resultat

Som konklusion, vores resultater tyder på en beskyttende rolle. for

H. pylori

infektion i prognosen for GC. Mere omfattende og veldesignede prospektive kohorteundersøgelser fra forskellige etniske befolkningsgrupper er nødvendige for at validere vores resultater i fremtiden. De underliggende mekanismer skal belyses yderligere, hvilket kan give nye terapeutiske metoder til GC.

Støtte oplysninger

tabel S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0062440.s001

(DOC)

tabel S2.

methodologic kvaliteten af ​​undersøgelser indgår i metaanalysen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0062440.s002

(DOC)

Tak

Vi takker alle de mennesker, der giver hjælp til denne undersøgelse.