PLoS ONE: humant papillomvirus-16 Infektion i Advanced mundhulen kræftpatienter er relateret til en øget risiko for fjernmetastaser og ringe overlevelse

Abstrakt

Baggrund

Humane papillomavirus (HPV) er en onkogent virus, der forårsager svælg kræft og resulterer i et positivt resultat efter behandlingen. Rolle HPV i mundhulen pladecellekræft (OSCC) forbliver tvetydig.

Målsætning

Denne undersøgelse havde til formål at undersøge effekten af ​​HPV-infektion på sygdomsbekæmpelse blandt patienter med OSCC efter radikal kirurgi med stråling adjuverende terapi.

patienter og metode

Vi prospektivt fulgte 173 patienter med fremskreden OSCC (96% var stadie III /IV), der havde gennemgået radikal kirurgi og adjuverende behandling mellem 2004 og 2006 . De blev fulgt mellem kirurgi og død eller op til 60 måneder. Kirurgiske prøver blev undersøgt under anvendelse af en PCR-baseret HPV-blot-test. De primære effektmål var risikoen for tilbagefald og tid til tilbagefald; de sekundære endepunkter var sygdomsfri overlevelse, sygdomsspecifik overlevelse, og samlet overlevelse

Resultater

Forekomsten af ​​HPV-positive OSCC var 22%.; HPV-16 (9%) og HPV-18 (7%) var de genotyper hyppigst forekommende. Solitary HPV-16-infektion var en dårlig indikator for 5-årige fjernmetastaser (hazard ratio, 3.4, 95% konfidensinterval, 1,4-8,0;

P

= 0,005), sygdomsfri overlevelse (

P

= 0,037), sygdomsspecifikke overlevelse (

P

= 0,006), og samlet overlevelse (

P

= 0,010), mens HPV-18-infektion ikke havde nogen indvirkning på 5-års resultater. Satsen for 5-årige fjernmetastaser var signifikant højere i HPV-16 eller niveau IV /V metastaser gruppen sammenlignet med både extracapsular spredning eller tumor dybde ≥11 mm gruppe og patienter uden risikofaktorer (

P

. 0,001)

konklusioner

HPV-infektioner i avancerede OSCC patienter er ikke ualmindelige og klinisk relevant. Sammenlignet med HPV-16-negative avancerede OSCC patienter, dem med et enkelt HPV-16-infektion er i højere risiko for fjernmetastaser og dårlig overlevelse trods undergår stråling adjuverende terapi og kræver en mere aggressiv adjuverende behandling og en mere grundig opfølgning .

Henvisning: Lee LA, Huang CG, Liao CT, Lee LY, Hsueh C, Chen TC, et al. (2012) humant papillomvirus-16 Infektion i Avancerede mundhulen kræftpatienter er relateret til en øget risiko for fjernmetastaser og Poor Survival. PLoS ONE 7 (7): e40767. doi: 10,1371 /journal.pone.0040767

Redaktør: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugal

Modtaget dateret 25. april 2012; Accepteret: 13 juni 2012; Udgivet: 12 juli 2012

Copyright: © 2012 Lee et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af tilskud DOH100-TD-C-111-006 (https://www.doh.gov.tw/) fra Department of Health, Taiwan og ved tilskud CMRPG391431 /391.432 (https://www.cgmh.org .tw /) fra Chang Gung Memorial Hospital i Linkou, Taoyuan, Taiwan. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Humane papillomavirus (HPV) er en velkendt onkogene virus ofte observeret hos patienter, som har haft et positivt resultat efter behandlingen af ​​svælg kræft [1] – [11]. Den forårsagende mekanisme er uklar, men kan delvis relateret til radiosensitivitet af den primære tumor eller mindre aggressive karakter af tumorer, der er små i præsentationen (dvs. primær tumor [T]: T1-T2) [1], [8], [9], [11]. HPV-positive tumorer normalt falder sammen med mere regional lymfeknude (N) metastaser (dvs. N2-N3) [4], [7] – [9], [11], selv om nogle patienter med HPV-positive tumorer viser færre nodal metastaser [6]. Analyser af svigt mønstre er vigtige for efterbehandlingen overvågning af tidlig sygdom tilbagefald, fordi den eneste chance for overlevelse hos patienter med tilbagevendende tumorer er tidlig påvisning af læsioner, der kan tjene som mål for salvage terapi. De fleste tidligere studier har fokuseret på sammenhænge mellem HPV-infektion og forskellige foranstaltninger for overlevelse; Enkelte studier har behandlet de fejlmønstre på lokalt, regionalt og fjerne steder [8], [11].

Men rolle HPV i mundhulen pladecellekræft (OSCC) forbliver, tvetydig grund af den relativt lille antal optagede OSCC patienter i sammenligning med større population af oropharyngeal cancer [3], [6], [9], [10], [12] – [16]. I det sydlige Asien, OSCC er en endemisk kræft med en ætiologi, der er forskellig fra den, der ses i USA og Europa. Generelt OSCC patienter med resektable tumorer, men uden fjernmetastaser, undergår radikale indgreb som den primære behandling i det sydlige Asien. I tilfælde af fremskreden OSCC (T4 læsion, lymfeknudemetastase, status margen på ≤4 mm] eller extracapsular spredning [ECS]), postoperativ strålebehandling (RT) eller samtidig chemoradiation terapi (CCRT) anvendes til adjuverende terapi [17], [18].

Flere spørgsmål om den rolle af HPV i avanceret OSCC patienter, der kræver adjuverende behandling efter radikal operation i det sydlige Asien forbliver ubesvarede. For eksempel, hvad er forekomsten af ​​HPV-infektioner blandt OSCC patienter? Er de kliniske og biologiske adfærd af HPV i OSCC de samme som i svælg SCC? Er forskellige behandlingsstrategier og opfølgende protokoller hensigtsmæssig i HPV-positive OSCC patienter? Er HPV-infektion påvirker resultaterne af postoperativ adjuverende behandling? For at besvare disse spørgsmål, vi studerede en stor kohorte af patienter med tidligere ubehandlet OSCC som gennemgik radikal kirurgi med eller uden adjuverende behandling; i særdeleshed, vi fokuseret på effekten af ​​HPV-infektioner på resultaterne af stråling adjuverende behandling for avanceret OSCC. Derfor denne undersøgelse havde til formål at teste hypotesen om, at HPV-infektioner blandt avancerede OSCC patienter er forbundet med en nedsat risiko for sygdom tilbagefald, herunder lokalt recidiv, hals tilbagefald, og fjernmetastaser, og derfor forbedre satserne for overlevelse, herunder sygdomsfri overlevelse (DFS), sygdomsspecifikke overlevelse (DSS), og samlet overlevelse (OS).

Materialer og metoder

Patienter

Institutional Review Board på Chang Gung Memorial Hospital godkendt denne undersøgelse, som opfyldte Helsinki-deklarationen. Alle deltagere forudsat skriftligt informeret samtykke. Inklusionskriterierne var som følger: en histologisk diagnose af OSCC, tilstedeværelsen af ​​en tidligere ubehandlet tumor planlagt til radikal kirurgi med hals dissektion (ND), fraværet af andre formodede fjerntliggende metastatiske læsioner påvist ved billedbehandling, og en vilje til at gennemgå imaging- vejledt biopsi eller om nødvendigt sonderende kirurgi. Udelukkelseskriterierne omfattede et afslag eller manglende evne til at undergå radikale operation.

Mellem 2004 og 2006, 333 patienter blev prospektivt inkluderet i denne undersøgelse. Alle patienter samtykke til og deltog i det langsigtede resultat undersøgelsesprogram af hoved og hals Oncology Group på Chang Gung Memorial Hospital. Alle deltagere gennemgik en omfattende prækirurgisk evaluering, der omfattede en sygehistorie og en fuldstændig fysisk undersøgelse, fleksibel fiberoptisk pharyngoscopy, en komplet blodtælling, rutinemæssige blod biokemi, CT eller MR scanninger af hoved og hals, bryst røntgenbilleder, knogle scanninger, og lever ultralydsscanning . Kræft iscenesættelse blev udført i overensstemmelse med amerikanske Blandede 2002 om Cancer 6th edition mellemstationer kriterier [19].

Alle patienter gennemgik radikal excision af den primære tumor med ≥1 cm brutto sikkerhedsmarginer (både perifere og dybe margener) . Klassiske radikale eller modificerede nds (niveau I-V) blev udført hos patienter med klinisk positiv lymfeknude sygdom. Supra-omohyoid nds (niveau I-III) blev udført i klinisk node-negative patienter. De fleste af de ukomplicerede patienter blev opereret alene med undtagelse af dem, der uventet havde tætte marginer ≤ 4 mm og /eller positive lymfeknuder som identificeret ved patologiske undersøgelser. I denne undersøgelse blev de forsøgspersoner, der undergik adjuverende behandling betragtes som avancerede OSCC patienter. Indikationerne for postoperativ RT (60-66 Gy) omfattede patologisk T4 tumor, en positiv lymfeknude, eller en nær margen ≤4 mm. ECS eller flere lymfeknudemetastaser var årsagerne til administration af CCRT med 50 mg /m

2 cisplatin hver anden uge plus 800 mg daglig oral tegafur og 60 mg leucovorin, eller 30 mg /m

2 ugentlige cisplatin [17] , [18]. I den foreliggende undersøgelse, 173 (52%) af de 333 OSCC patienterne gennemgik radikale indgreb efterfulgt af adjuverende behandling for avanceret OSCC af de grunde, anført ovenfor.

Clinicopathologic Karakteristika

Patient data blev udtrukket fra journaler og klassificeret i henhold til vores tidligere identificerede risikofaktorer for OSCC, som blev beskrevet i detaljer andetsteds [20]. De kliniske og patologiske egenskaber af interesse omfattede køn, alder sygdommens debut, alkoholindtagelse, betelnødder quid tygge, cigaretrygning, tumor subsite, differentiering, patologiske T-status, patologisk N-status, patologisk stadium, ECS, niveau IV /V metastaser , behandling tilstand og patientens status ved sidste opfølgning. Tumor subsite blev bestemt ved direkte oral inspektion og bekræftet ved patologisk undersøgelse. Lokalt recidiv blev defineret som en positiv biopsi i området af den primære tumor efter en radikal kirurgi som bestemt ved en negativ efterbehandling skærm. En hals tilbagefald blev defineret som en positiv cytologi /biopsi i den cervikale lymfe region efter primær kirurgi. En hændelse fjernmetastaser blev identificeret gennem biopsi eller ved billedbehandling, som bekræftet af vores tumor bord.

HPV Detection

Udskårne tumor prøver blev indsamlet under radikal kirurgi. DNA blev ekstraheret fra paraffinindlejrede tumorprøver ved hjælp af en Lab Turbo 48 automatiske nukleinsyre udsugning og en Lab Turbo Virus Mini Kit LVN500 (Taigen, Taipei, Taiwan). Endelig blev 50 pi DNA-opløsning elueres, og 1 pi blev anvendt som PCR-skabelon. HPV-infektion blev diagnosticeret i patienter ved brug af PCR på HPV-L1-genet. HPV-DNA blev amplificeret med MY11 /biotinyleret GP6 + primere, som målrettet L1-regionen og frembragte en 192-bp DNA-fragment. PCR-reaktionen volumen var 25 pi, som omfattede en 2-pi alikvot af oprenset DNA. I de positive tilfælde blev HPV L1 genet genotype ved hjælp af en HPV Blot kit (EasyChip ™, Kong Car Ltd., Yilan, Taiwan), der kan differentiere de 39 HPV-typer (HPV 6, 11, 16, 18, 26, 31, 32, 33, 35, 37, 39, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 61, 62, 66, 67, 68, 69, 70, 72, 74, 82, CP8061, CP8304, L1AE5, MM4, MM7, og MM8). HPV typespecifikke prober blev immobiliseret på en nylonmembran, som blev anvendt til revers blot hybridisering til påvisning af HPV-DNA i samme assay. De HPV-typer blev bestemt ved hjælp af en visuel vurdering protokollen tilvejebragt af producenten [21] – [23].

Undersøgelse endpoints

Det primære endepunkt var tid til sygdom tilbagefald herunder lokal recidiv, hals gentagelse og fjernmetastase. De sekundære endepunkter var DFS, DSS, og OS. DFS blev beregnet som datoen for primær kirurgi til datoen for sygdommens tilbagefald. DSS blev beregnet som datoen for primær kirurgi til datoen for død forårsaget af en sygdom tilbagefald, og OS blev defineret som tidsperioden mellem primær kirurgi og død forårsaget af en eller anden grund.

Statistisk analyse

opfølgende besøg fortsatte indtil december 2011. Alle patienter fik opfølgende undersøgelser i mindst 60 måneder efter operationen eller indtil døden. Den procedure, der anvendes til at vælge de optimale cutoffværdier for klinisk-patologiske faktorer er tidligere beskrevet (20). Fem års lokal kontrol, hals kontrol, fjernmetastaser, DFS, DSS, og OS satser blev beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden (log-rank test). Univariate og multivariate analyser blev anvendt til at identificere uafhængige prædiktorer af 5-års resultater. Uafhængige prognostiske faktorer blev identificeret ved hjælp af multivariat Cox regressionsanalyse med en fremadrettet udvælgelsesprocedure. Statistiske analyser blev udført under anvendelse af SPSS-software (version 17.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA). En to-sidet P-værdi. 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Karakterisering af patienter

I undersøgelsesperioden, vi rekrutteret 333 OSCC patienter (316 mænd og 17 kvinder, gennemsnitsalder ved debut, 51 år, aldersgruppe, 25-83 år). I alt 240 patienter (72%) rapporterede drikke alkohol, 284 (85%) rapporterede tygge betel quid, og 290 (87%) rapporterede at ryge cigaretter. Nitten patienter (6%) undergik primær tumor excision kun vejledende, og den anden 314 (94%) undergik ND foruden primær tumor excision. Resultaterne af den patologiske iscenesættelse var som følger: PT1 (15%); pT2 (41%); pT3 (15%); pT4 (29%); PNX (6%); PN0 (55%); PN1 (12%); pN2b (24%); og pN2c (3%). Når PNX (i fravær af ND) blev klassificeret som PN0, de patologiske stadier var som følger: p-fase I (14%), p-fase II (29%), p-fase III (15%), og p -stage IV (43%). De 5-årige kontrol- og overlevelsesrater for alle OSCC patienterne var som følger: lokal kontrol, 89%; hals kontrol, 86%; fjernmetastaser, 12%; DFS, 73%; DSS, 79%; og OS, 66%

Blandt de 333 patienter, 52% havde avanceret OSCC og gennemgik radikale indgreb efterfulgt af adjuverende behandling (RT, n = 81; CCRT, n = 92)., mens 48% var den ukomplicerede OSCC patienter, som gennemgik kirurgi alene. Tumoren aggressivitet, der blev observeret i de avancerede OSCC patienter var markant anderledes end de ukomplicerede OSCC patienterne med hensyn til patologisk T-status (pT3-4: 70% vs. 30%, P 0,001), patologisk N-status ( pN1-2: 72% vs. 4%, P 0,001), patologisk stadium (p-fase III-IV: 96% vs. 17%, P 0,001), og ECS ​​(positiv: 45% vs. 2%, P 0,001). De 5-årige kontrol /overlevelsesrater var betydeligt værre blandt de avancerede OSCC patienter i forhold til de af de ukomplicerede OSCC patienter: lokal styring (84% vs. 93%, p = 0,003), hals kontrol (81% vs. 92%, P = 0,007), fjerne metastaser (22% vs. 2%, P 0,001), DFS (60% vs. 87%, P 0,001), DSS (65% vs. 93%, P 0,001), og OS (50% vs. 83%, P 0,001).

median opfølgning for de avancerede OSCC patienterne var 58 måneder (betyder, 47 måneder, range, 2-95 måneder). På tidspunktet for analysen, 81 af de 173 patienter (47%) var i live, og 92 (53%) var døde (59 på grund af den primære cancer, 20 på grund af andre cancere, og 13 på grund af ikke-cancer årsager) . Femogtyve patienter (15%) udviklede lokale gentagelser, 31 (18%) havde hals gentagelser, og 35 (20%) oplevede fjernmetastaser. I alt 47 patienter (27%) udviste lokale og /eller hals tilbagefald, blev bjærgning terapi udført i 29 individer (62%) og 21 (72%) døde på tidspunktet for analysen.

HPV status , sygdom Relapse, og Survival

Den overordnede prævalens af HPV-infektion blandt OSCC patienterne var 21,3% (n = 71), og de 3 mest almindelige genotyper, herunder enkelt og flere infektioner, var som følger: HPV 16 (9,6%, n = 26), HPV-18 (7,8%, n = 23), og HPV-52 (2,4%, n = 6). Andelen af ​​HPV-positive tilfælde blandt de avancerede OSCC patienter var sammenlignelig blandt de ukomplicerede OSCC patienter (22,0% vs. 20,6%, P = 0,765). Fordelingerne af HPV-16 (9,2% vs. 6,3%), HPV-18 (6,9% vs. 6,9%), og HPV-52 (0,6% vs. 3,1%) var ens i begge grupper (alle P 0,05) .

Vi beregnede de 5-årige DFS, DSS, og OS satser blandt OSCC patienter i henhold til HPV-status. Sammenlignet med HPV-negative patienter, dem med HPV-positive tumorer havde lignende satser for DFS (P = 0,212, fig 1A.) Og DSS (P = 0,210;. Figur 1B), men havde en mindre gunstig OS (P = 0,041 ;. figur 1C), uanset det behandlingsmodalitet. Når hele kohorten blev yderligere analyseret i henhold til behovet for behandling, virkningen af ​​HPV på 5-års DFS og DSS var ikke signifikant i både ukomplicerede og avancerede grupper (alle P 0,05;. Figur 1D . Fig 1E) . Blandt de ukomplicerede og avancerede OSCC patienter, HPV-positive tilfælde syntes at have en kortere tid til død end dem uden påviselig HPV, selv om disse forskelle ikke var statistisk signifikant (P = 0,075 0,112, fig. Figur 1F).

A, DFS ved HPV-status for hele befolkningen; B, DSS ved HPV-status for hele befolkningen; C, OS ved HPV-status for hele befolkningen; D, DFS ved HPV-status for ukomplicerede og avancerede OSCC patienter; E, DSS ved HPV-status for ukomplicerede og avancerede OSCC patienter; F, OS ved HPV-status for ukomplicerede og avancerede OSCC patienter.

For at kaste mere lys over indflydelsen af ​​HPV-genotype på undersøgelsens effektmål, vi desuden klassificeret undersøgelsens deltagere i henhold til forskellige HPV status ( dvs, ensomme HPV-infektion, ensomme HPV-18-infektion, HPV-16 og /eller HPV-18-infektion, HPV-infektion med høj risiko, og HPV-infektion). De 5-årige resultater blev beregnet i både den avancerede OSCC gruppen og i den ukomplicerede OSCC gruppen. Der var ingen signifikante forskelle i tid-til-tilbagefald eller tid til dødsfald blandt HPV undergrupper i ukompliceret OSCC gruppen (alle P 0,05; data ikke vist). Tabel 1 viser, at ensomme HPV-16-infektion blev forbundet med en signifikant højere fjernmetastaser (56% vs. 19%, p = 0,007), lavere DSS (37% vs. 68%, P = 0,025) og lavere operativsystem ( 25% vs. 53%, p = 0,028) i avancerede OSCC patienter. HPV-16 og /eller HPV-18-infektion blev signifikant relateret til en forøget hastighed af fjerne metastaser (43% vs. 18%, p = 0,031). I modsætning hertil ensomme HPV-18-infektion, højrisiko HPV-infektion, og HPV-infektion (fig. 1) viste ikke en statistisk signifikant sammenhæng med 5-års kontrol og overlevelse.

For yderligere sammenligning, vi yderligere opdelt HPV-infektion i 3 undergrupper ifølge genotype frekvens (dvs. HPV-negative [n = 135], ensomme HPV-16-infektion [n = 16], og ensomt HPV-18-infektion [n = 12). Blandt de avancerede OSCC patienter, enkelt HPV-16-infektion var relateret til lokal styring eller nakke gentagelse. Solitary HPV-16-infektion var forbundet med en højere forekomst af fjernmetastaser end HPV-negativ status (56% vs. 20%, p = 0,009;. Figur 2A). Trods postoperativ adjuverende behandling, HPV-16-infektion syntes at have en negativ, men ikke statistisk signifikant, betydning for DFS sammenlignet med HPV-negativ status (38% vs. 62%, p = 0,062;. Figur 2B). Desuden avancerede OSCC patienter med HPV-16-infektion havde signifikant lavere DSS og OS satser end HPV-negative forsøgspersoner (DSS: 37% vs. 67%, P = 0,025; OS: 25% vs. 53%, P = 0,026; Fig . 2C . figur 2D). Ikke desto mindre er forskellene i tid-til-tilbagefald og tid-til-døden mellem HPV-18 og HPV-negative tilfælde var ikke statistisk signifikante

A, tid til fjernmetastaser (Fig. 2).; B, DFS; C, DSS; D, OS.

Tabel 2 viser de kliniske /patologiske karakteristika forbundet med mangel på HPV, HPV-16 og HPV-18 infektioner blandt de avancerede OSCC patienterne. De patienter, som var HPV-positive (med enten HPV-16 eller HPV-18) havde en højere rate af dårlig differentiering end dem, der var HPV-negative (P = 0,013). HPV-18-gruppen syntes at have en anelse lavere pT3-4 end både HPV-negative og HPV-16 grupper (P = 0,069). HPV-16-gruppen syntes at have en højere fjernmetastaser end HPV-negative og HPV-18 grupper (P = 0,064). De resterende endpoints (dvs. lokalt recidiv, hals gentagelse, tilbagefald, sekundære primære tumorer, død og dødsårsag) ikke adskiller sig væsentligt blandt de studiegrupper (alle P 0,05)

kombinere. HPV-16 med traditionelle prognostiske faktorer i Advanced OSCC patienter

Sammenlignet med HPV-16-negative patienter, der bruger den univariate analyse, de avancerede OSCC patienter med ensomme HPV-16-infektioner havde en signifikant højere forekomst af fjernmetastaser ( 56% vs. 19%, p = 0,007) og markant lavere DSS og OS satser (DSS: 37% vs. 68%, P = 0,025; OS: 25% vs. 53%, p = 0,028). Den lokale styring og hals kontrol status var ens i begge grupper (lokal styring: 87% vs. 84%, P = 0,774; hals kontrol: 77% vs. 82%, p = 0,726). Den multivariate analyser af vigtige risikofaktorer, herunder ensomme HPV-16-infektion, pN2, niveau IV /V metastaser, ECS, tumor dybde ≥11 mm, og lymfe invasion, er vist i tabel 3. Solitary HPV-16-infektion var en betydelig uafhængig indikator for 5-årige fjernmetastaser (hazard ratio [HR], 3,4; 95% konfidensinterval [CI], 1,4-8,0; P = 0,005), DFS (HR, 2.1 95% CI, 1,0-4,3; P = 0,037 ), DSS (HR, 2,8; 95% CI, 1,4-5,8; P = 0,006), og OS (HR, 2.3, 95% CI, 1,2-4,3; P = 0,010). Andre uafhængige risikofaktorer for 5-årige fjernmetastaser inkluderet hals niveau IV /V-metastaser, ECS og tumor dybde ≥11 mm. Bortset pN2, kunne HPV-16 og de andre risikofaktorer uafhængigt forudsige 5-års OS. HPV-16, PN2, og niveau IV /V metastaser var uafhængige prædiktorer af 5-års DFS, disse risikofaktorer og tumor dybde ≥11 mm var vigtige risikofaktorer af 5-års DSS.

tabel 4 præsenteres de demografiske, kliniske, patologiske, og terapeutiske egenskaber ved de 16 avancerede OSCC patienter, der blev smittet med HPV-16. Otte af disse patienter gennemgik CCRT grund ECS (100%) og havde betydeligt højere risiko for fjernmetastaser end dem, der undergik RT (75% vs. 13%, p = 0,041). Desuden havde 75% af de 16 patienter, der var døde i slutningen af ​​studiet døde af følgende årsager, ved faldende hyppighed: sygdom (56%), andre kræftformer (6%), eller andre årsager (13%). Følgelig de omfattende virkninger af HPV-16 på 5-års overlevelse skyldes svigt af behandling på fjerne steder med døden til følge; DSS hos patienter med spredte metastaser var signifikant lavere end hos patienter uden fjernmetastaser (22% vs. 100%, P = 0,003). Notatet ingen af ​​de 16 patienter havde niveau IV /V metastaser (tabel 1 og 3).

post hoc Analyser for 5-års fjernmetastaser priser i Advanced OSCC Patienter

Brug niveau IV /V metastaser, ensomme HPV-16-infektion, ECS, og tumor dybde ≥11 mm som selvstændige prædiktorer, skabte vi fire undergrupper (5-årige fjernmetastaser: 83%, 56%, 38% og 30%, henholdsvis ): en “HPV-16 eller niveau IV /V metastaser” (n = 24), en “både ECS og tumor dybde ≥11 mm” (n = 39), en “ECS eller tumor dybde ≥11 mm” gruppe (n = 71), og en “ingen risikofaktor” gruppe (n = 39). Den 5-årige fjernt metastatisk var højere i HPV-16 eller niveau IV /V-gruppen end i ECS og tumor dybde ≥11 mm (P = 0,075), ECS eller tumor dybde ≥11 mm (P 0,001 ), og den ingen risiko faktor (P 0,001) (figur 3A)

A, fjernmetastaser ved nyklassificerede undergrupper i de avancerede OSCC patienterne..; B, fjernmetastaser efter den ny risiko lagdeling i avancerede OSCC patienter med ECS

Blandt de 173 avancerede OSCC patienter, 78 havde ECS sygdomme.; disse ECS patienter blev inddelt i 3 undergrupper baseret på forekomsten af ​​fem-årige fjernmetastaser (begivenhed /

n

): HPV-16 (6/8) eller niveau IV /V (6/7) gruppe tumoren dybde ≥11 mm gruppe (12/39), og tumoren dybde 11 mm gruppe (3/24). De 5-årige fjernmetastaser satser ECS patienterne var højere i HPV-16 eller niveau IV /V-gruppen end i tumoren dybde ≥11 mm gruppe (

P

= 0,004, HR = 3,2, 95% CI = 1,4-7,3) og tumor dybde 11 mm gruppe (

P

. . 0.001, HR = 9,3, 95% CI = 2,6-33,4) (fig 3B)

Discussion

nulhypotesen af ​​den foreliggende undersøgelse blev afvist, dvs. HPV-infektioner ikke mindske risikoen for sygdom tilbagefald og var ikke forbundet med en bedre overlevelse blandt avancerede OSCC patienter, der gennemgår radikale kirurgi og stråling-baserede adjuverende behandling (figur 1 .. figur 2). Derimod avancerede OSCC patienter med en ensom HPV-16-infektion var 3 gange mere tilbøjelige til at udvikle fjerne metastaser og var 2-3 gange større sandsynlighed for at dø tidligere (herunder dem, der døde som følge af DFS, DSS, eller OS) sammenlignet med HPV -negative patienter (tabel 3). Blandt de OSCC patienter, herunder ukomplicerede og fremskredne tilfælde, prævalensen af ​​HPV-infektion var 21,3%. De HPV-positive patienter havde lignende satser for DFS og DSS, men en lavere OS sats, sammenlignet med de HPV-negative patienter (fig. 1). Radikal kirurgi syntes at være tilstrækkeligt effektive til ukompliceret OSCC uanset HPV-status, hvorimod stråling adjuverende behandling var utilfredsstillende i behandling HPV-16-positive avancerede OSCC. I modsætning til HPV-18-infektion, HPV-16-infektion havde en negativ indvirkning på fjernmetastaser, DFS, DSS, og OS trods umiddelbart postoperative adjuverende behandling (fig. 2).

Vores resultater er overraskende forskellige fra seneste HPV-relaterede udfald undersøgelser på området hoved og hals kræft, som har vist positive kliniske virkninger af HPV på DSS eller OS [1] – [10], [13], [14], [24], [25]. Desuden har kun få undersøgelser vurderede svigt mønstre og tid til tilbagefald [1], [8], [9], især med hensyn til kræft i mundhulen [9]. Denne mangel på opmærksomhed på OSCC kan være fordi nogle undersøgelser havde relativt lavere detektere HPV ( 10%), små prøver eller inkluderet patienter med kræft i forskellige underordnede websteder (dvs. både mundhulen og oropharynx) [3], [4], [10], [12] – [15], [24], [26] – [28]. Derfor blev forskellige behandlingsmodaliteter anvendt (kirurgi vs. RT /CCRT), i sidste ende fører til forskellige resultater. Andre mulige forklaringer er, at de inkluderede patienter kom fra forskellige regioner og blev udsat for forskellige kræftfremkaldende stoffer (f.eks betel quid tygge), forskellige kulturelle normer (f.eks sædvanlige oralsex adfærd) og forskellige genetiske baggrunde (f.eks HLA typebestemmelse) [29] .

dokumentation for den kliniske effekt af HPV i OSCC patienter forbliver usikkert [6], [12], [13], [28], [30]. HPV-seropositive storrygere eller storforbrugere er på et betydeligt højere risiko for at have OSCC end HPV-seronegative storrygere eller drikker [30]. Følgelig er det rimeligt, at de fleste af de HPV-positive OSCC patienter ryger cigaretter og /eller drikke alkohol (tabel 2). Baseret på Maxwells resultater, cigaretrygning bemærkelsesværdigt øger risikoen for lokalt recidiv og fjernmetastaser blandt HPV-positive svælg kræft [31]. Rygning kan inducere genetiske mutationer, som letter integrationen af ​​HPV-DNA i værtsgenomet, og forårsager somatiske gen fejl. Den sofistikerede relationer mellem disse onkogene midler, herunder tobak, rygning, og HPV, og tumor kontrol er særligt vanskelige at klarlægge, når de fleste af de avancerede OSCC patienter i Taiwan har været udsat for tobak og /eller alkohol, uanset HPV-status. Men HPV-16-infektion er en vigtig, uafhængig prædiktor for dårligere resultat blandt avancerede OSCC patienter, selv dem, der gennemgik omfattende operationer og modtog adjuverende behandling. Til vores viden, kan mangeårige betelnødder quid tygge beskadige HPV-inficerede epitel i mundhulen og kan potentielt føre til en betydelig ophobning af kemikalier, som også kan påvirke den kræftfremkaldende effekt af HPV, og sandsynligvis resulterer i kliniske og biologiske diskrimination mellem HPV -positiv OSCC og HPV-positive svælg kræft. Derfor er der behov for yderligere undersøgelser for at undersøge betydningen af ​​HPV-infektion i nærvær eller fravær af betel nødder tygge; denne viden kan være nyttigt at belyse de genetiske ændringer og de molekylære veje, der kan ligge til grund de observerede overlevelse forskelle

HPV-18-infektion er ikke almindelig ( 10% af alle HPV-infektioner). i svælg kræft [11] men ofte fundet (32%,

n

= 12) i avanceret OSCC. Der var dog ingen forskel i tilbagefald eller overlevelse mellem patienter med og uden ensomme HPV-18-infektioner. I denne sammenhæng, vi fokuseret yderligere vores undersøgelse om HPV-16. Tidligere undersøgelser har rapporteret, at HPV-positive svælg cancere er forbundet med dårligt differentieret histologi, T1-T2 sygdom, N2-N3, og radiosensitivitet [1] – [11]. Derimod observerede vi, at HPV-16-positive avancerede OSCC tilfælde har en lignende status i form af T-iscenesættelse /N-iscenesættelse og en bemærkelsesværdig højere forekomst af fjernmetastaser senest to år efter radikal kirurgi (56%, 7/16) sammenlignet med HPV-negative tilfælde. Selv efter adjuverende behandling, de avancerede OSCC patienter med ensomme HPV-16-infektion havde stadig en relativ højere risiko for tidlige fjerne metastaser (fig. 2A). Vi mener, at den mulige overlevelse fordel af HPV-16 kan formindskes ved orale vaner eller reduceres ved operation; dog, tidlig diagnosticering og tilstrækkelig radikal kirurgi er stadig de vigtigste foranstaltninger i kontrollen med OSCC tumorer.

Ud over ensomme HPV-16-infektion, vi yderligere viste, at niveauet IV /V metastaser, ECS, og tumor dybde ≥11 mm er selvstændige risikofaktorer for 5-årige fjernmetastaser i avanceret OSCC. Fire undergrupper af fjerne metastaser blev således skabt (fig. 3A). Vi har tidligere vist, at OSCC patienter med ECS har et højere potentiale for fjernmetastaser end andre grupper af patienter [32]. I denne undersøgelse blev fjerne metastaser fundet i 6 af de 7 OSCC patienter med niveau IV /V metastaser. Blandt de HPV-16-positive avancerede OSCC patienter, seks af 8 tilfælde med ECS udviklet fjerne metastaser (tabel 3 og fig. 3B). Derfor bør mere intensive og specifikke behandlinger administreres i OSCC patienter med niveau IV /V metastaser eller HPV-16 med ECS, såsom taxan-baserede kemoterapi som en adjuvans strategi umiddelbart efter radikal kirurgi; overgange til alternative, palliative behandlinger; bioterapi; og anti-angiogenese strategier udnyttes i den postoperative opsving periode [33], [34].

Flere forbehold af denne undersøgelse merit kommentar. Først en potentiel begrænsning af vores betænkning er anvendelsen af ​​specifikke PCR-assays til påvisning af HPV-L1-genet. Fordi PCR-amplifikation af HPV-DNA er en meget følsom teknik, vi udelukket muligheden af ​​laboratorie artefakter og tilstedeværelsen af ​​miljømæssige virioner ved at udføre alle amplifikationer i to eksemplarer og med anvendelse af to forskellige PCR-assays. Vi anerkender, at reverse transkriptase-PCR assays for E6 og E7 udskrifter kan være mere pålidelig til påvisning af onkogene HPV-infektioner.