PLoS ONE: Natural History af malignt knoglesygdom i Gastric Cancer: endelige resultater af en multicenter knoglemetastaser Survey

Abstrakt

Baggrund

Bone metastase repræsenterer en voksende klinisk problem i fremskreden ventrikelkræft ( GC) som sygdomsrelateret overlevelse forbedres. I litteraturen få data om den naturlige historie af knoglesygdom i GC er tilgængelige.

Patienter og metoder

Data om clinicopathology, skelet udfald, skelet-relaterede hændelser (SREs), og knogle- blev statistisk analyseret rettet terapier for 208 afdøde GC patienter med tegn på knoglemetastaser.

Resultater

Median tid til knoglemetastaser var 8 måneder (CI 95%, 6.125-9.875 måneder) overvejer alle inkluderet patienter. Median antal SRE /patient var en. Mindre end halvdelen af ​​patienterne (31%) oplevede mindst én og kun 4 og 2% oplevede mindst to og tre begivenheder, hhv. Gennemsnitstid til første og anden SRE var 2 og 4 måneder. Median overlevelse var 6 måneder efter knoglemetastaser diagnose og 3 måneder efter første SRE. Median overlevelse hos patienter, som ikke oplevede SREs var 5 måneder. Blandt patienter, der fik zoledronsyre før den første SRE, median tid til fremkomsten af ​​første SRE var signifikant forlænget sammenlignet med kontrol (7 måneder vs 4 måneder for kontrol;

P

: 0,0005).

konklusioner

til vores viden, denne retrospektive analyse er den største multicenter undersøgelse for at påvise, at knoglemetastaser fra GC er ikke så sjældne, er almindeligt aggressive og resulterer i relativt tidligt indsættende SRE i størstedelen af ​​patienterne. Faktisk vores store undersøgelse, der omfattede 90 patienter behandlet med ZOL viste for første gang i litteraturen, en betydelig forlængelse af tid til første SRE og forøgelse af den mediane overlevelse efter diagnosen knoglemetastaser. Tilsammen kan disse data understøtter de gavnlige virkninger af ZOL i GC patienter

Henvisning:. Silvestris N, Pantano F, Ibrahim T, Gamucci T, De Vita F, Di Palma T, et al. (2013) Natural History af malignt knoglesygdom i Gastric Cancer: endelige resultater af en multicenter knoglemetastaser Survey. PLoS ONE 8 (10): e74402. doi: 10,1371 /journal.pone.0074402

Redaktør: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Kina

Modtaget: Februar 13, 2013; Accepteret: August 1, 2013; Udgivet: 28 oktober 2013

Copyright: © 2013 Silvestris et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

mavekræft (GC) er den fjerde mest almindelige. kræftdiagnose verdensplan hos mænd efter lunge, prostata og tyk-, og den femte i kvinder efter brystkræft, tyk-, livmoderhalskræft og lunge med en forventet forekomst af 640.000 og 350.000 tilfælde i 2011, henholdsvis [1]. Ca. 8% af de samlede sager og 10% af de årlige kræftdødsfald verdensplan tilskrives GC [2]. Helbredende behandling af lokalt begrænset GC er gastrisk resektion med regional lymphadenectomy tilsigter at fjerne makroskopiske og mikroskopiske sygdom. Omvendt, når fjerne steder er involveret, er der endnu ikke etableret nogen optimal terapeutisk strategi. Næsten en tredjedel af GC patienter præsenterer metastatisk sygdom, og efter kurativ resektion, over en tredjedel af alle patienter med tiden vil udvikle lever-specifikke gentagelser [3]. Foruden leveren spredning, andre større lokaliteter af GC metastaser er peritoneum, lunger og knogler. Til dato er kun nogle få undersøgelser er udført på indtræden af ​​knoglemetastaser i GC, med én rapport fokuseret på emnet [4]. Desuden få internationale retningslinjer anbefaler at rutinemæssigt vurdere knoglemetastaser på tidspunktet for diagnose eller under opfølgning eller farmakologisk behandling. Knoglemetastaser i GC er hovedsageligt osteolytiske forringe knogle integritet og fremkalde knoglesmerter. Faktisk de resulterer i betydelig sygelighed for patienter fra de tilknyttede skelet-hændelser (SREs), defineret som patologiske frakturer, behovet for radioterapi for knoglesmerter, kirurgiske indgreb til behandling eller forebyggelse en forestående fraktur, rygmarv og nerve rodkompression, og hypercalcæmi [4]. SREs forårsager signifikant fald i funktionel uafhængighed, tab af autonomi og forringelse af patienternes livskvalitet [5]. Strålebehandling synes at være den mest almindelige SRE i GC patienter dvs. ca. 95% af patienterne få strålebehandling, 8% af dem udvikler patologiske frakturer og yderligere 8% kræve kirurgisk dekompression [4]. Trods knoglemetastaser forårsager høje SREs, har dette emne i GC modtog kun lidt opmærksomhed. Tidlig opdagelse og tilgængeligheden af ​​nye primære behandlingsformer har udvidet patient overlevelse, og dermed efterlader patienter med knoglemetastaser i risiko for SRE i længere tid.

Endelig er dette, at vi ved, den største multicenter studie, der undersøger den naturlige historie af patienter med knoglemetastaser fra GC eksisterende i litteraturen.

patienter og metoder

Etik erklæring

Denne multicenter retrospektiv observationsstudie er blevet godkendt af den etiske komité koordinatorens center (National Cancer Institute of Bari). Ifølge vores etiske komité, ikke var behov for en skriftlig tilladelse. I virkeligheden er dette en retrospektiv observationsstudie overvejer kun døde patienter, hvis rekruttering i undersøgelsen ikke påvirkede deres behandling.

Studie design

En retrospektiv, observationsstudie multicenter undersøgelse havde til formål at definere den naturlige historie af GC patienter med knoglemetastaser blev gennemført i 22 italienske hospital centre, hvor disse patienter modtog diagnosticering og behandling af sygdomme fra 1998 til 2011. der blev indsamlet data fra GC patienter i alle aldre, der har modtaget standardbehandlinger i overensstemmelse med ejer hver behandlende læges praksis og blev ikke medtaget hverken i kliniske forsøg eller eksperimentelle protokoller. Desuden patienter havde mindst én knoglemetastaser i løbet af deres sygdom og døde af GC eller gastrisk kræft-relaterede komplikationer. I detaljer, blev patienterne identificeret som havende knoglemetastaser, hvis to af følgende kriterier blev opfyldt: læge rapporterede knoglemetastaser; knoglemetastaser identificeret ved knoglescanning; registrering af knoglestrålebehandling som en palliativ behandling; identifikation af knoglemetastaser af andre imaging vurdering (f.eks standard x-stråler, computertomografi scanninger, eller magnetisk resonans imaging af skelettet).

Data blev indsamlet gennem hele sygdomsforløbet, og under alle kræftbehandling, herunder kirurgi, strålebehandling, kemoterapi og biologiske terapier. Variable vurderede inkluderet alder, køn, histotype, antal og steder af knoglemetastaser, nodal fase, nodal dissektion, viscerale metastaser, ECOG performance status på tidspunktet for knoglemetastaser diagnose, tid til fremkomsten af ​​knoglemetastaser, tider til først og efterfølgende SRE’er ( fra diagnose af knoglemetastaser), SRE typer, overlevelse efter første SRE, og type og gange af bisfosfonat.

Statistisk analyse

Beskrivende statistik blev anvendt til patientdemografi og forekomst for SRE. Alle tidsintervaller blev bestemt ved Kaplan-Meier-metoden [6]. Forskellene i overlevelse baseret på kliniske parametre eller behandling blev vurderet ved log-rank test og beskrevet af Kaplan-Meier-metoden [7] medmindre andet er angivet. I univariat model blev alle kliniske variable evalueret som prædiktorer for kortere tid til knoglemetastaser, kortere tid fra knoglemetastaser til SRE og kortere tid fra knoglemetastaser til døden. Patienter, som ikke har en registreret dato for en bestemt begivenhed blev censureret på datoen for dødsfaldet. Endelig blev Cox proportional hazards model anvendes på den multivariate overlevelse analyse. Alle væsentlige variable i univariate model blev brugt til at bygge den flerdimensionale model for at overleve, og medianværdier blev afledt fra hele måneder værdier snarere end fraktioner. SPSS software (version 20.00; SPSS, Chicago, IL) blev anvendt til statistisk analyse. En

P

værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Patient karakteristika

Analysen af ​​registreringer af mere end 2000 patienter, døde af. GC, lov til at identificere 208 patienter (10%) med knoglemetastaser. 59 af dem (28%) havde knoglemetastaser ved GC diagnose og 149 (62%) udviklede knoglemetastaser efter GC diagnose. 137/208 patienter inkluderet i denne undersøgelse (66%) var mænd, i overensstemmelse med den kendte mandlige overvægt af GC. Den mediane alder var 61 år. Tumorhistologi var intestinal i 38,9% af patienterne, diffus i 33,7% og blandet plus udifferentierede i de resterende 27,4%. 81,4% af patienterne er blevet forelagt for D2 node dissektion, de resterende 18,6% til D1 dissektion. 86,3% af patienterne udviklede også viscerale metastaser (tabel 1).

knoglemetastaser

De fleste patienter (68,6%) havde flere knoglemetastaser og de resterende 31,4% viste enkelt læsion . Lange knogler var den mest almindelige sted for knoglemetastaser (52% af patienterne) efterfulgt af hoften (38%) og rygsøjle (kun 20% s). Osteolytiske læsioner (52%) var langt mere udbredt i denne gruppe end de blandede dem (25%), mens osteoblastiske læsioner ikke var så sjældent som forventet (23%) (tabel 2). Mindre end halvdelen af ​​patienterne (31%) fik mindst én SRE mens, er blevet rapporteret to og tre SRE’er i kun 4% og 2% af patienterne. I figur 1 er forekomsten af ​​forskellige SRE’er rapporteret og er i overensstemmelse med tidligere rapporter, dvs, er knoglestrålebehandling den mest almindelige SRE (47,1% af alle hændelser), efterfulgt af patologisk fraktur (22,4%), kirurgi til knogle (15,3% ) og ved rygmarvskompression, som tegnede sig for 10,6% af det samlede antal for SRE oplevet i denne analyse. Kun 4,7% af alle hændelser er repræsenteret ved hypercalcæmi.

Predictive faktorer for overlevelse efter knoglemetastaser diagnose

univariat analyse, angivet i tabel 3, viser, at overlevelsen efter diagnose af knoglemetastaser var signifikant kortere i yngre befolkning ( 61 år) (p: 0,025) hos patienter indgivet til D2 lymfeknuder dissektion (p: 0,009), i ECOG 2/3 patienter (p: 0,002), og hos patienter, der ikke er behandlet med bisfosfonater (p: 0,001). Interessant nok i multivariat analyse (tabel 4.) kun D2 lymfeknuder dissektion uafhængigt korrelerer med en kortere overlevelse efter knoglesygdom forekomst (p: 0,008; HR: 2,285).

Predictive faktorer debut af knoglemetastaser

i univariat analyse (tabel 5), median tid til udbrud af skelet sygdom var signifikant kortere i henhold til T fase (p 0,001) og hos patienter med andre end tarm og diffus hystology ( p: 0,007), med G3 tumor (p: 0,026), og som havde undergået til D2 lymfeknuder dissektion (p: 0,026). Den multivariate analyse (tabel 6) viser, at kun D2 lymfeknuder dissektion uafhængigt korreleret med en kortere tid til diagnose af knoglemetastaser (p: 0,013; HR: 2,708).

Skeletal resultater og SRE’er i den samlede population

Alle GC patienter inkluderet i dette studie (

N

= 208) viste en median overlevelse på 14 måneder (CI 95%, 12,025 til 15,975) og en median tid til diagnose af knoglemetastaser af 8 måneder (CI 95%, 6.125-9.875 måneder). Den mediane niveau af maksimal knoglesmerter oplevet efter diagnosen knoglemetastaser var 8 måneder (interval 0-10), mens den mediane smerte niveau opleves på tidspunktet for diagnosen var 5 måneder (interval 0-9). På tidspunktet for knoglemetastaser diagnose, 27% af patienterne viste en ECOG performance status på 2 eller 3. Det mediane antal SREs opleves af patienter var en (interval 0-3). Den mediane tid til første SRE efter bekræftet diagnose af knoglemetastaser var 2 måneder (CI 95%, 1.536-0-2.464 måneder), indikerer sværhedsgraden af ​​knoglemetastaser i GC. Den gennemsnitlige tid til anden SRE var 4 måneder (CI 95%, 3.457-4.865 måneder). Median overlevelse fra diagnose af knoglemetastaser var 6 måneder (CI 95%, 5.068-6.932 måneder). Median overlevelse efter udviklingen af ​​den første SRE var 3 måneder (CI 95%, 2.049-3.951 måneder). Median overlevelse hos patienter, som ikke oplevede SREs var 5 måneder (CI 95%, 3.785-6.125 måneder). Alle data, der er beskrevet, er rapporteret i tabel 7.

Skeletal resultater og SRE’er efter tidspunktet for knoglemetastaser udseende

Hele befolkningen var delt i tre subpopulationer (synkron knoglemetastaser, metachronous knogle metastaser og patienter med kun knoglemetastaser), og hver undergrupper var karakteriseret for følgende parametre: kliniske, patologiske og knoglemetastaser egenskaber, SRE’er og skelet resultater. Enhver signifikant forskel blev fundet i forhold til alder, køn, histologi, viscerale metastaser, type, sted og antal knoglelæsioner. Interessant nok størstedelen af ​​patienterne (66,7%) med kun knoglemetastaser oplevet, som hyppigere SRE, stråling til knogle sammenlignet med 55,6% og 52,2% af patienterne med synkrone og metachronous metastaser hhv. Interessant, median overlevelse efter knoglemetastaser diagnosen resulterede de samme (5 måneder) i de tre grupper af patienter, der indikerer den dårlig prognose nøje knyttet til tilstedeværelsen af ​​knoglesygdom i GC patienter. Alle data er sammenfattet i tabel 8.

bisfosfonatbehandling

Blandt de 208 patienter med knoglemetastaser, 43,5% blev behandlet med zoledronsyre (ZOL) (administreret i en dosis på 4 mg hver 4. uge via 15-minutters infusion, med dosisjusteringer baseret på kreatininclearance), 3,4% fik pamidronat (administreret i en dosis på 90 mg hver 4. uge via 2-timers infusion), og 53,1% har ikke modtaget nogen bisfosfonat behandling (tabel 2). ZOL var generelt veltolereret; kun én patient udviklede osteonekrose i kæben (ONJ). Patient med ONJ gennemgik en CT-scanning for at bekræfte; ingen retrospektiv pådømmelse blev udført. Det skal bemærkes, at ingen forebyggende tandpleje blev tilbudt før bisfosfonatbehandling fordi mange patienter inkluderet i studiet modtog behandling før 2006. Patienter, der får ZOL behandling havde en længere median overlevelsestid efter diagnose af knoglemetastaser sammenlignet med patienter naives til behandling med bisfosfonater ( 8 måneder [CI%, 6.210-9.790 måneder] versus 5 måneder [CI%, 4.147-5.853 måneder], henholdsvis) (

P

: 0.001, tabel 3). Desuden har patienter, som fik ZOL før begyndelsen af ​​SRE (31 patienter) fik det, efter diagnosen knoglemetastaser, i en tid statistisk højere end patienter, der ikke modtog behandling med bisphosphonater (7 måneder [CI%, 6.790- 12.430 måneder] versus fire måneder [CI%, 3.870-6.600 måneder],

P

: 0,0005). (Figur 2).

Data er præsenteret som gennemsnit ± SEM Statistisk signifikans blev bestemt ved Mann-Whitney test.

Diskussion

Til vores viden, denne undersøgelse er den største multicenter undersøgelse undersøger den naturlige historie af metastatisk knoglesygdom hos patienter med GC. Knoglemetastaser blev bekræftet i ca. 10% af vores screenet GC patienter, og denne andel er ganske højere end forventet [8] – [11]. I den foreliggende undersøgelse blev alle patienter med mindst et kendt knoglemetastaser inkluderet omvendt blev flere patienter med dårligt dokumenteret knoglemetastaser udeladt. Desuden patienter med dokumenterede knoglemetastaser, men der var i live ved undersøgelsens start, blev udelukket. Det store antal inkluderede patienter og kriterier de restriktive inklusion understøtter pålideligheden af ​​denne forekomst. Blandt de 10% af GC patienter med knoglemetastaser, ca. en tredjedel præsenterede det på tidspunktet for første GC diagnose, mens de andre har udviklet knoglemetastaser under sygdomsprogression. Interessant, median overlevelse efter knoglemetastaser diagnose resulterede den samme i begge studiegrupperne (5 måneder). Desuden har disse to populationer af knogle metastatisk GC patienter ikke vist nogen signifikant forskel med hensyn til kliniske, patologiske og knoglemetastaser egenskaber, SRE’er og skelet resultater. Manglen på resultatet forskelle kan være tegn på dårlig prognose forbundet med knoglesygdom i GC patienter. Kun halvdelen af ​​knoglelæsioner var lytiske og blastiske læsioner (23%) var ikke så sjældent som tidligere rapporteret i litteraturen [12], [13]. Den aksiale skelet var involveret i kun 20% af GC patienterne indgår i undersøgelsen, frekvensen er lavere end hos brystkræft (83%) [14] eller rapporteret af Park i GC (86%) [15]. Patienter viste flertallet af metastatiske steder i de lange knogler (52%), efterfulgt af hoften (38%) og rygsøjle. Dog kan steder af metastatisk vækst underlagt den mekanisme af metastaser.

Blandt alle de kliniske og patologiske parametre korreleret med median tid til diagnose af knoglemetastaser og median overlevelse efter skelet sygdom udseende, kun D2 lymfeknuder dissektion ved multivariat analyse resulterede uafhængigt korreleret med begge udfald. Øvrigt i univariat analyse, noder stadieinddeling korrelerede ikke med hverken tid til skeletal sygdom eller med overlevelse efter knoglesygdom (data ikke vist). Der er ikke en klar klinisk eller biologisk rationelt for at forklare disse sammenhænge. Det er tydeligt demonstreret i litteraturen, at antallet af undersøgte knuder i GC er en stærk uafhængige prædiktorer for bedre overlevelse [16] – [18], og ingen data er blevet rapporteret om en potentiel skadelig virkning af et omfattende lymphadenectomy. Med den faktiske viden, kan vi kun hypotesen om en potentiel cancercelle “ben spredningseffekt” udløst af D2 dissektion. Den mediane overlevelsestid på 6 måneder efter diagnose af skeletal metastase i vores undersøgelse befolkningen er højere end den, der tidligere er rapporteret i litteraturen [12]. Af denne grund størstedelen af ​​disse patienter kan opleve yderst invaliderende skeletkomplikationerne (dvs. SRE’er), der dybt påvirke deres livskvalitet. Median overlevelse efter SRE forekomsten var kun 3 måneder, muligvis på grund af aggressive SRE’er påvirker overlevelse, eller andre komplikationer relateret til SRE’er. Den gennemsnitlige tid til diagnose af knoglemetastaser var 8 måneder og den mediane tid til første SRE var meget kort (kun 2 måneder), og derved fremhæver behovet for effektiv knogle-målrettet terapi til formål at forsinke knoglemetastaser udseende og SRE’er. Bisfosfonater (såsom ZOL, pamidronat og clodronat) er meget effektive hæmmere af osteoklastisk medieret knogleresorption og er ofte blevet brugt til behandling og forebyggelse SRE’er fra knoglemetastaser i solide tumorer og myelomatose [18] – [22]. ZOL er den eneste bisfosfonat med godkendte effekt i alle solide tumorer. Perspektiv data om effekten af ​​bisfosfonater i knogle metastatisk gastrisk kræft mangler i litteraturen. For nylig er receptor aktivator af nuklear faktor kappa-B-ligand inhibitor denosumab også vist bred virkningsfuldhed til SRE reduktion i patienter med knoglemetastaser fra solide tumorer [23] dog denosumab ikke var tilgængelige uden for et klinisk forsøg i perioden udspændt af vores retrospektiv database analyse. Vores store undersøgelse, der omfattede 90 patienter behandlet med ZOL viste for første gang i litteraturen, en betydelig forlængelse af tid til første SRE og forøgelse af den mediane overlevelse efter diagnosen knoglemetastaser. Tilsammen kan disse data understøtter de gunstige virkninger af ZOL i GC patienter. Dette fund er i overensstemmelse med nyligt offentliggjorte data, der viser, at zoledronsyre behandling signifikant forlænge median tid til første SRE og føre samt til en tendens til en forbedret samlet overlevelse i knogle metastatisk kolorektal cancer patienter [24]. Derudover selvom intravenøse bisfosfonater har været forbundet med dosis- og infusionshastighed-afhængige fald i nyrefunktionen [25], i den aktuelle undersøgelse renal sikkerhedsprofil ZOL i GC var magen til den renale sikkerhedsprofil hos patienter ikke behandles med bisfosfonater.

Begrænsninger af denne undersøgelse omfatter dens retrospektive design og optagelse af et fravalgt heterogen kohorte af patienter med alle typer af histologiske varianter af GC, samt en vifte af anticancer behandlinger. Men de typer af patienter, der indgår i denne undersøgelse, repræsenterer det typiske scenarie af en reel klinisk praksis. En anden begrænsning af et diagram anmeldelse er heterogenitet af standardiserede metoder, der anvendes til påvisning af knoglemetastaser, med hver metode har sin egen detektionsgrænse.

Til vores viden, denne retrospektive analyse er den største multicenter undersøgelse for at påvise, at knoglen metastaser fra GC er ikke så sjældne, er almindeligt aggressive og resulterer i relativt tidligt indsættende for SRE i størstedelen af ​​patienterne.