PLoS ONE: Rygning, Green Tea Forbrug, genetiske polymorfier i insulin-lignende vækstfaktorer og lungekræft Risiko

Abstrakt

Insulin-lignende vækstfaktorer (IGF’er) er mediatorer af væksthormoner; de har indflydelse på celleproliferation og differentiering. Desuden IGF-bindende protein (IGFBP) -3 kunne undertrykke den mitogene virkning af IGF’er. Interessant nok kunne te polyfenoler væsentligt reducere IGF1 og øge IGFBP3. I denne undersøgelse, vi evaluerede effekten af ​​rygning, grøn te forbrug, samt

IGF1

,

IGF2

og

IGFBP3

polymorfier, om risikoen lungekræft. blev administreret spørgeskemaer til opnå de forsøgspersonernes karakteristika, herunder rygevaner og grøn te forbrug fra 170 primær lunge kræfttilfælde og 340 raske kontrolpersoner. Genotyper for

IGF1

,

IGF2

, og

IGFBP3

blev identificeret ved polymerasekædereaktion. Lungekræfttilfælde havde en højere andel af rygning, grøn te forbrug på mindre end én kop om dagen, udsættelse for mados og familie historie af lungekræft end kontroller. Efter justering af confounding effekt, blev der observeret en forhøjet risiko hos rygere, der aldrig drak grøn te, i forhold til rygere, der drak grøn te mere end én kop om dagen (odds ratio (OR) = 13,16, 95% konfidensinterval (CI) = 2,96-58,51). Interaktion mellem rygning og grøn te forbrug på risiko lungekræft blev også observeret. Blandt grøn te drikker, der drak mere end én kop om dagen,

IGF1

(CA)

19 /(CA)

19 og (CA)

19 /X genotyper luftfartsselskaber havde en signifikant nedsat risiko for lungekræft (OR = 0,06, 95% CI = 0,01-0,44) sammenlignet med

IGF1

X /X luftfartsselskaber. Rygning-induceret pulmonal carcinogenese kunne moduleres ved grøn te forbrug og deres vækst faktor miljø

Henvisning:. Lin I-H, Ho M-L, Chen H-Y, Lee H-S, Huang C-C, Chu Y-H, et al. (2012) Rygning, Green Tea Forbrug, genetiske polymorfier i insulin-lignende vækstfaktorer og lungekræft Risk. PLoS ONE 7 (2): e30951. doi: 10,1371 /journal.pone.0030951

Redaktør: Qi Sun, Brigham and Women ‘s Hospital og Harvard Medical School, USA

Modtaget: September 8, 2011; Accepteret: December 27, 2011; Publiceret: 7 feb 2012

Copyright: © 2012 Lin et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af National Science Rådet, Taiwan (NSC-98-2815-C-040-028-B; NSC-B 95-2815-C-040-019; NSC-B 93-2815-C-040-008). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er den hyppigst forekommende kræft på verdensplan [1], og det har en veletableret sammenhæng med cigaretrygning [2]. Frie radikaler er også impliceret i rygning-relateret carcinogenese [3], [4]. Således kan en oxidant /antioxidant ubalance spille en rolle i lunge carcinogenese blandt dem, der udsættes for cigaretrøg.

Te forbruges stort set i de asiatiske lande, såsom Japan, Kina og Taiwan [5]. Te har fået en hel del opmærksomhed, fordi te polyfenoler er stærke antioxidanter. Eksperimentelle undersøgelser har vist konsekvent at grøn te kan hæmme induktionen af ​​en række cancertyper [6], [7]. Men mekanismerne i disse hæmmende effekter er ikke klare, og epidemiologiske undersøgelser af te forbrug og kræft er begrænsede, og resultaterne er ikke entydige [8] – [10].

Insulin-lignende vækstfaktorer (IGF’er), IGF1 og IGF2 er peptidhormoner med stærk mitogen effekt på både normale og kræftceller, herunder lungekræft [11], [12]. Deres store bindingsprotein, IGF-bindende protein 3 (IGFBP3), regulerer ikke kun den mitogene virkning af IGF’er men hæmmer også deres antiapoptotisk virkning [11]. Ud over sin IGF-afhængig funktion, IGFBP3 har også en IGF uafhængig inhiberende virkning på cellevækst [11]. Niveauet af IGFBP3 i serum, i nogle situationer, undertrykker den mitogene virkning af IGF’er, og er omvendt forbundet med cancer risiko [13]. Tidligere undersøgelser af forholdet mellem rygning og IGF’er niveauer har imidlertid givet inkonsistente resultater [14], [15]. Desuden er te polyfenoler forbundet med en væsentlig reduktion i IGF1-niveauer og en stigning i IGFBP3-niveauer i TRAMP-mus [16] samt humane colon-cellelinjer [17]. Derfor kan te polyfenoler mindske risiko for lungekræft ved at øge IGFBP3 niveauer og sænke IGF’er.

Rosen et al. [18] først rapporteret, at (CA)

19 /(CA)

19 genotype for

IGF1

mikrosatellit polymorfi (cytosin-adenosin, eller CA dinukleotid gentag) var forbundet med nedsat niveau af serum IGF1. Desuden en kohorte undersøgelse af over 2.500 kaukasiske hanner etableret et forhold mellem en

Apa

I polymorfi (rs680) i

IGF2

gen region af kromosom 11p15 og serum IGF2 koncentrationer [19]. Deal et al. [20] også indikeret, at flere enkelt-nukleotid polymorfier i promoteren af ​​

IGFBP3

, og dokumenteret

in vitro

væsentligt højere promotor-aktivitet af A-allelen i -202 locus (rs2854744) sammenlignet med C-allelen, i overensstemmelse med den observerede mellem genotype og cirkulerende IGFBP3 forhold.

Her har vi vurderet virkningerne af rygning, grøn te forbrug, og

IGF1

,

IGF2

og

IGFBP3

genotyper på risiko lungekræft. Vi vurderede også de fælles virkninger af rygning og grøn te forbrug, og rygning og

IGF

IGFBP3

genotyper på risiko lungekræft. Derefter undersøgte vi effekten af ​​

IGF

IGFBP3

på lungekræft stratificeret af vaner af grøn te forbrug.

Materialer og metoder

Studie design

hele vores undersøgelse, hvor eksperimenter på patienter eller raske frivillige, patientens sygehistorier var i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen, og deres samtykke erklæring blev skrevet. Udformningen af ​​det arbejde og den endelige rapport blev godkendt af den institutionelle gennemgang bestyrelse deltagende institutioner

Fra august 2004 til oktober 2008 i alt 241 lungekræftpatienter (International Classification of Diseases, 9. revision;. ICD kode 162) blev rekrutteret fra Changhwa Christian Hospital (Changhwa County, Taiwan). Hospitalet var tilgængeligt for patienter fra alle socioøkonomiske klasser. Alle patienter gennemgik en række undersøgelser af patologiske stadier af bord-certificeret patologer. Tumor typer og stadier blev bestemt i henhold til World Health Organization klassifikation [21]. Ti patienter blev ikke interviewet på grund af alvorlig sygdom, 37 blev ikke interviewet, fordi de ikke var hændelsen sager, og 24 blev udelukket på grund af højere alder (interval = 80-92 år) eller ufuldstændige eller manglende spørgeskemadata. Blandt 170 patienter til rådighed til matchning, celletyper omfattede 93 adenocarcinom (54,7%), 46 pladecellecarcinom (27,1%), og 31 andre (herunder småcellet carcinom, neuroendokrine karcinom, blandet celle karcinom, og uspecifik malign celle). Til denne case-kontrol undersøgelse blev to kontroller valgt for hver lungekræft tilfælde, modsvares af køn og alder (± 5 år). Derfor blev 340 kontroller tilfældigt udvalgt fra konsekutive patienter uden tidligere cancer, som blev indlagt på samme undervisning medicinsk center for fysisk check-up.

epidemiologiske oplysninger

Epidemiologiske oplysninger blev indsamlet fra studiet fag ved in-person, interviews ved hjælp af et standardiseret spørgeskema. Spørgeskemaet indeholdt spørgsmål, der involverer demografisk karakteristisk og livsstil. Forsøgspersonernes rygevaner omfattede antallet af cigaretter røget dagligt og længden af ​​tid rygning. Parameteren “pakke-år” blev brugt til at indikere kumulative rygning dosis defineres som antallet af pakker cigaretter røget dagligt ganget med antallet af års aktiv rygning. I Taiwan, te er den mest almindeligt lavet i en lille lertøj tepotte. Te serveres i små kopper (30-50 ml), og det samme teblade kan brygges mange gange. I denne undersøgelse, vi definerede en standardiseret kop te som 100-120 ml. Perioden for eksponering blev vurderet fra fødsel til den dag, hvor lungekræft først blev diagnosticeret (for sager), eller når interviewet blev udført (for kontroller). For at forhindre misklassifikation te indtag for personer, der ændrede deres te forbrug efter diagnosen, vi samlet kun akkumulerede beløb før sygdomsdebut. Emner, der rapporterede at drikke grøn te blev yderligere spurgt længden (antal år) og hyppigheden af ​​grøn te forbrug: hver dag (≥1 kop per dag), 3-4 kopper om ugen, 1-2 kopper om ugen, 1-2 kopper om måneden og sjældent. De, der forbruges te hver dag blev spurgt om antallet af kopper beruset: 1, 1-2, 3-4, 5-9, eller 10+ per dag, baseret på en tidligere undersøgelse [10]. Indtag af frugt og grøntsager blev målt som det gennemsnitlige antal standardiserede portioner per uge af frugt og grøntsager i de sidste 3 år. Til madlavning engagementer, blev forsøgspersonerne bedt hyppigheden af ​​anvendelse af forskellige tilberedningsmetoder, såsom lynstegning. Familie historie lungekræft blev defineret som lungekræft i førstegradsslægtninge af testpersonen.

Genotypebestemmelse analyse af

IGF1, IGF2,

IGFBP3

Veneblod blev opsamlet i hepariniserede rør fra alle fag, og blev fremstillet i plasma, buffy coat og røde blodlegemer. Genomisk DNA blev ekstraheret fra fibrinlag. Genotype blev analyseret under anvendelse af polymerasekædereaktion (PCR) -baserede metoder som beskrevet nedenfor.

IGF1

(CA)

n repeat blev bestemt ved PCR-amplifikation af polymorfe område som beskrevet af Rosen et al. [18]. En mikrosatellit placeret i promotoren af ​​

IGF1

genet blev brugt til at skrive

IGF1

gen. Primere anvendt til at amplificere

IGF1

gen var 5′-GCT AGC CAG CTG GTG TTA TT-3 ‘og 5’-ACC ACT CTG GGA GAA GGG TA-3; den fremadrettede primer blev mærket med et fluorescerende farvestof (FAM). Halvdelen mikroliter DNA blev tilsat til en PCR-buffer indeholdende 200 ng af primere, 1,5 mM MgCl

2, 0,2 mM dNTP’er, 50 mM KCI, 10 mM Tris-HCI (pH 8,3), og 0,1% bovint albumin i et endeligt volumen på 50 pi. De cyklusparametre bestod af en initial inkubation af 5 minutter ved 94 ° C, efterfulgt af 35 cykler af 1 min ved 94 ° C (denaturering trin), 1 minut ved 57 ° C (annealing), og 1 min ved 72 ° C ( forlængelse). Længderne af fragmenterne blev tildelt af korte tandemgentagelse polymorfi under anvendelse af ABI 3730 DNA sequencer og Genemapper Software (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Denne genotype blev udført af National Genotypning Center, Institut for Biomedicinsk Institut, Academia Sinica (Taipei, Taiwan). Desuden blev repræsentative homozygoter sekventeret for at bekræfte (CA)

n gentagne numre fra længder basepar, der bruger ABI 3730 DNA sequencer og kulørtheder Lite 2.0 til Windows Software (Technelysium Pty Ltd, Eden Prairie, MN, USA).

for

IGF2

genanalyse, restriktion polymorfisme (RFLP) blev opdaget af forskelle i

Apa

jeg på 820 locus (rs680) af

IGF2

følgende PCR amplifikation [22]. Primere anvendt til at amplificere

IGF2

gen var 5′-GCA CAG CAG CAT CTT CAA ACA TG-3 ‘og 5′-GGG TCG TGC CAA TTA CAT TTC AT-3’. De cyklusparametre bestod af en initial inkubation af 5 minutter ved 94 ° C, efterfulgt af 35 cykler af 30 sekunder ved 94 ° C, 30 sekunder ved 65 ° C, og 1 min ved 72 ° C. PCR produkterne blev fordøjet med

Apa

I. Homozygote AA individer udviste et produkt fragment på 620 bp, homozygote GG individer havde et 390 bp og 230 bp fragment, og heterozygote AG individer havde alle tre fragmenter.

IGFBP3 Fsp

I polymorfi (rs2854744) blev bestemt ved de metoder, der er udviklet af Ren et al. [23]. Primere anvendt til at amplificere

IGFBP3

genet var 5′-GAA TGC GGA GCG CTG TAT G-3 ‘og 5′-TGT GGA ATC CAG GCA GGA AG-3’. De cyklusparametre bestod af en initial inkubation af 4 minutter ved 94 ° C, efterfulgt af 35 cykler af 1 min ved 94 ° C, 1 min ved 65 ° C, og 1 min ved 72 ° C. PCR produkterne blev fordøjet med

Fsp

I. Homozygote AA individer udviste et produkt fragment af 483 bp, homozygote CC individer havde et 258 bp og 225 bp fragment, og heterozygote AC individer havde alle tre fragmenter.

Statistisk analyse

Sammenligninger mellem sag og kontrolgrupper til køn, alder, rygning status, pakke-års rygning, grøn te forbrug, indtagelse af frugt og grønt, udsættelse for madlavning dampe, og familie historie af lungekræft blev foretaget ved hjælp af Students

t

– test for kontinuerte variable og χ

2 test eller Fishers eksakte test for diskrete variable. χ

2 test blev også brugt til at teste forekomsten af ​​

IGF1

(CA)

n repeat,

IGF2

820 og

IGFBP3

-202 genotyper mellem case og kontrolgrupper. En betinget logistisk regressionsmodel blev anvendt til at opnå den justeret odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval (CI) for hver variabel. Likelihood ratio χ

2 test blev også anvendt til at teste interaktion mellem rygning og grøn te forbrug, og samspillet mellem rygning og

IGF’er

IGFBP3

genotyper med hensyn til risikoen for lungekræft. Foreninger mellem lungekræft og

IGF

IGFBP3

genotyper stratificeret ved mængden af ​​grøn te forbruges blev også vurderet. En P-værdi 0,05 blev anset for at indikere statistisk signifikans, og alle tests var to-halede. Den type Ιerror blev indstillet ved multiple test (Bonferroni korrektion). Alle data blev analyseret ved hjælp af SAS 9.1 (SAS, Inc., Cary, NC, USA).

Resultater

De særlige kendetegn for forsøgspersonerne blev opsummeret i tabel 1. I alt 510 undersøgelse patienter (306 mænd og 204 kvinder) deltog i denne undersøgelse. Gennemsnitsalderen var 66,2 år for patienter med lungecancer (interval = 38-90 år) og 64,6 år for kontrolpersoner (interval = 38-87 år) på rekruttering. Flere rygere var repræsenteret i tilfælde lungekræft sammenlignet med kontrollerne (54,1% mod 27,1%; P 0,01), 37,6% af rygere med lungekræft røget mere end 40 pakke-år, men kun 14,7% af kontrollerne, der røg. Desuden, grupperne var signifikant forskellige i grøn te forbrug. Sammenlignet med kontroller, flere tilfælde var grøn te nondrinkers (85,3% mod 66,5%; P 0,01). Kun få tilfælde (5,3%) forbruges grøn te mere end ti år, sammenlignet med 16,5% af kontroller (P 0,01). Desuden blev flere sager end kontroller udsat for mados ≥1 time om ugen (20,6% mod 8,2%; P 0,01).

Tabel 2 viser den genotypiske forekomst af

IGF1

(CA)

n repeat,

IGF2

820,

IGFBP3

-202 blandt forsøgspersoner. Blandt emner, antallet af gentagelser for

IGF1

(CA)

n polymorfi varierede 13-25, og de mest almindelige allel var (CA)

19 blandt både cases og kontroller. Frekvensen for

IGF1

(CA)

19 /(CA)

19 og (CA)

19 /X genotyper i sager var signifikant lavere end i kontrollerne (51,8% mod 62,9% ; P = 0,02). Forekomsten af ​​

IGF2

IGFBP3

genotyper i tilfælde og kontrolgrupper var ikke signifikant forskellig. Frekvenser til

IGF1

,

IGF2

, og

IGFBP3

genotyper var i Hardy-Weinberg ligevægt i kontrolgruppen.

Endvidere vi analyseret sammenhængen mellem grøn te forbrug og risiko for lungekræft (tabel 3). Forsøgspersonerne blev stratificeret i ikke-rygere og rygere. Resultaterne viste en klar sammenhæng mellem grøn te forbrug og risiko for lungekræft i nuværende og nogensinde rygere, der drak mindre grøn te ( 1 kop om dagen og aldrig drak grøn te, P for trend 0,0001). Efter justering for eksponering for madlavning dampe og familie historie for lungekræft, vi definerede de rygere, der drak ≥1 kop om dagen grøn te som referencegruppe (OR = 1,00). Sammenlignet med referencegruppen, rygere, der drak 1 kop om dagen grøn te havde en OR på 13,32 (95% CI = 2,79-63,61) for lungekræft; rygere, der aldrig drak grøn te havde en 13,16 gange (95% CI = 2,96-58,51) større risiko for lungekræft. Rygere, der aldrig drak grøn te i forhold til rygere, der drak grøn te for havde 10 år også en signifikant større risiko for lungekræft (OR = 3,34, 95% CI = 1,41-7,93). En signifikant interaktion mellem rygning status og grøn te forbrug (antal kopper om dagen) på risiko lungekræft blev også observeret.

Efterfølgende analyserede vi fælles effekt af kumulative rygning dosis med

IGF1

,

IGF2

, og

IGFBP3

genotyper på risiko lungekræft efter justering for effekten af ​​grøn te forbrug, udsættelse for madlavning dampe, og familie historie lungekræft (tabel 4) . Rygning status blev stratificeret i 0, 1-39, ≥40 pack-år røget. Vi valgte ikke-rygere bærer

IGF1

(CA)

19 /(CA)

19 og (CA)

19 /X genotyper som referencegruppen (OR = 1,00). Rygere bærer

IGF1

X /X genotype havde en OR på 1,29 (95% CI = 0,78-2,15) for lungekræft. Blandt dem, der røget i 1-39 pack-år, der bærer

IGF1

(CA)

19 /(CA)

19 og (CA)

19 /X genotyper (OR = 3,78, 95% CI = 1,79-8,01) og

IGF1

X /X genotype (OR = 4,51, 95% CI = 1,99-10,22) havde signifikant øget risiko for lungekræft. Blandt dem, der røget ≥40 pakke-år, der bærer

IGF1

(CA)

19 /(CA)

19 og (CA)

19 /X genotyper (OR = 6,14, 95% CI = 3,10-12,15) og

IGF1

X /X genotype (OR = 5,43, 95% CI = 2,84-10,36) havde også signifikant forøget risiko for lungekræft. Men testen for samspillet mellem kumulativ rygning dosis og

IGF1

genotyper på risiko lungekræft var ikke signifikant. Lignende resultater viste også en signifikant kombinerede effekt af kumulative rygning dosis og

IGF2

IGFBP3

genotyper.

Vi vurderede også effekten af ​​

IGF1

(tabel 5),

IGF2

, og

IGFBP

3 (data ikke vist) på lungekræft risiko ved grøn te forbrug. Efter justering for effekten af ​​pakke-år røget, udsættelse for madlavning dampe, og familie historie af lungekræft, valgte vi de

IGF1

X /X genotype luftfartsselskaber som referencegruppe for alle grønne te drikker. Blandt grøn te drikker som drak ≥1 kop om dagen,

IGF1

(CA)

19 /(CA)

19 og (CA)

19 /X genotyper luftfartsselskaber havde en signifikant reduceret risiko for lungekræft (OR = 0,06, 95% CI = 0,01 til 0,44). Dem med

IGF1

(CA)

19 /(CA)

19 og (CA)

19 /X genotyper der drak grøn te for 10 år havde en signifikant reduceret lungekræft risiko (OR = 0,34, 95% CI = 0,12 til 0,95). Der blev dog ikke signifikant fald i risikoen for lungekræft fundet for grøn te drikker med

IGF2

og

IGFBP3

genotyper (data ikke vist).

Diskussion

Vores undersøgelse fundet en beskyttende effekt af grøn te forbrug på lungekræft fremkaldt af cigaretrygning. Grøn te drikker med modtagelige

IGF1

(CA)

19 /(CA)

19 og (CA)

19 /X genotyper havde en reduceret risiko for lungekræft.

Te polyphenoler kan hæmme induktionen af ​​en række forskellige cancere, herunder lungekræft [6], [7]. Polyfenoler synes at være stærke antioxidanter og kan også forhindre mutagenicitet og genotoksicitet, hæmme tumor initiering, forfremmelse samt celleproliferation, modulere afgiftning enzymer, og fælde aktiverede metabolitter af kræftfremkaldende stoffer [6]. I forskellige dyremodeller, oolong te, jasmin te og grøn te hele inhiberede lunge tumorigenese induceret af en række kræftfremkaldende stoffer, herunder nikotin-afledte nitrosamin keton [6]. Vores resultater tyder på, at personer, der aldrig har drak grøn te har en forhøjet risiko for lungekræft i forhold til dem, der drak grøn te mindst én kop om dagen, og effekten er mere udtalt hos rygere. Imidlertid epidemiologiske undersøgelser af te forbrug og kræft er begrænsede, og resultaterne er ikke fyldestgørende [8] – [10]. Selvom vores konstatering af en omvendt sammenhæng af grøn te forbrug med risiko for lungekræft er i overensstemmelse med tidligere forsøg og epidemiologiske undersøgelser [9], [10], en alternativ forklaring på den observerede association er ukontrolleret confounding faktor.

IGF1

(CA)

19 /(CA)

19 genotype blev rapporteret tidligere at korrelere med lavere serum niveau af IGF1 [18].

IGF2

AA-genotypen er blevet foreslået at korrelere med højere serum niveau af IGF2 [19], og

IGFBP3

C allel at korrelere med lavere plasmaniveauer af IGFBP3 [20]. En tidligere undersøgelse foreslået, at højere IGF1 serumniveauer og lavere IGFBP3 niveauer blev forbundet med cancer risiko [15]; imidlertid er intra-individuelle variation i cirkulerende IGF1, IGF2, og IGFBP3 niveauer genetisk bestemt [18] – [20]. Således sammenhængen mellem

IGF1

,

IGF2

, og

IGFBP3

og kræftrisiko kunne evalueres på det molekylære niveau. I vores undersøgelse, hyppigheden for

IGF1

(CA)

19 /(CA)

19 og (CA)

19 /X genotyper i tilfælde (38,2%) var signifikant lavere end i kontrollen (50,3%). Tidligere undersøgelser har også vist en beskyttende effekt af

IGF1

(CA)

19 allel på kræft, herunder bryst-, prostata- og tarmkræft [24]. Men vi ikke observere en uafhængig forhold mellem

IGF2

og

IGFBP3

polymorfier og risiko for lungekræft.

Vi undersøgte de fælles virkninger af rygning og

IGF1

,

IGF2

, og

IGFBP3

genotyper på lungekræft, men ingen signifikant interaktion mellem kumulativ rygning dosis og

IGF1

,

IGF2

og

IGFBP3

genotyper på lungekræft blev observeret. Flere undersøgelser har rapporteret sammenhængen mellem rygning og IGF1 niveau; resulterer imidlertid var inkonsistent. En undersøgelse foretaget af Kaklamani et al. [14] viste en positiv sammenhæng mellem IGF1 niveauer og pack-årige historie af rygning, men ikke med det antal cigaretter i øjeblikket røget. En sag kontrol undersøgelse af Yu et al. [15] fandt ingen sammenhæng mellem rygning status, pakke-års rygning, antal år at ryge, det samlede antal cigaretter i øjeblikket røget, og niveauer af IGF1 og IGFBP3 blandt kontrolpersoner. Selvom forholdet mellem rygning og IGF niveau er uklar, kan rygning påvirke IGF fysiologi ved at påvirke de cirkulerende niveauer af IGF. Uanset hvad, vil tunge rygning i kumulativ dosis sandsynligvis øge risikoen for lungekræft ved at øge kræftfremkaldende eksponering langsigtet, samtidig øge IGF1 eller IGF2 niveauer eller faldende IGFBP3 niveauer. I overensstemmelse med denne spekulation, vi observeret, at storrygere med modtagelige

IGF1

,

IGF2

, og

IGFBP3

genotyper havde en forhøjet risiko for lungekræft, selvom interaktion effekt var ikke signifikant (tabel 4). Muligheden for en sammenhæng mellem rygning, IGF1 niveau og

IGF1

genotype på risiko lungekræft kræver yderligere undersøgelse.

Vi vurderede også effekten af ​​

IGF1

på risiko lungekræft af grøn te forbrug. Interessant, bemærkede vi, at grøn te drikker bærer

IGF1

(CA)

19 /(CA)

19 og (CA)

19 /X genotyper havde en signifikant reduceret risiko for lungekræft sammenlignet med dem, der bærer den

IGF1

X /X genotype. Personer med

IGF1

(CA)

19 /(CA)

19 og (CA)

19 /X genotyper, der drak mere end en kop grøn te om dagen også havde væsentligt reduceret lungekræft risiko. Eksperimentelle undersøgelser har vist, at te polyfenoler væsentligt reducere niveauerne af IGF1 i TRAMP mus [16] såvel som menneskelige kolon cellelinjer [17]. Således kan te polyfenoler mindske risiko for lungekræft ved at sænke IGF1 niveauer [25]. Samlet set vores resultater tyder på, at den inverse sammenslutning af risikoen for lungekræft og grøn te drikker kan moduleres af IGF’erne systemet i overensstemmelse med eksperimentelle resultater. Den beskyttende effekt af grøn te forbrug kan være mere tydelig i dem med lavere transskription aktivitet

IGF1

. Imidlertid bør vores resultater blive belyst af større undersøgelser.

Den foreliggende undersøgelse viste, at den (CA)

19 allel frekvens for

IGF1

er 37,8% i den taiwanske befolkning, svarende til at i andre asiatiske befolkningsgrupper (39,0% -40,8%) [26], [27], men betydeligt lavere end i hvide (64% -70,2%) [26], [27]. A allel frekvens for

IGF2

er 52,8% i Taiwan, svarende til 50% set i Korea [28]; men dette er væsentligt højere end i kaukasisk population (28,0%) [29]. A-allelen frekvens for

IGFBP3

er mere almindelig i de taiwanske (69,4%) og japanske befolkningsgrupper (75.2%) [30] end i de amerikanske populationer (hvide 40,9% og sorte 53,1%) [31]. Alle genotype udlodninger i vores raske kontrolpersoner var i Hardy-Weinberg ligevægt. Men

IGF1

,

IGF2

, og

IGFBP3

kan være følsomhed gener for lungekræft kun i visse etniske befolkningsgrupper.

I den aktuelle undersøgelse, recall bias kan være et potentielt problem. Således kan misklassifikation af eksponering har påvirket effekten af ​​rygning på risiko lungekræft. Hertil kommer, selv om den nuværende undersøgelse viste en beskyttende effekt af at drikke grøn te på lungekræft, kan flere andre grunde forklare den manglende sammenhæng mellem bioassays og de epidemiologiske data. Først kvantificering af grøn te forbrug i epidemiologiske studier, herunder denne ene, er underlagt eksponering misklassifikation, der ville have tendens til at tilsløre enhver sammenslutning. I vores undersøgelse blev forbruget af grøn te vurderet på grundlag af en tidligere undersøgelse [10], hvor spearman s koefficient for sammenhængen mellem mængder af grøn te forbruges i henhold til spørgeskemaet og de beløb, der forbruges i henhold til de tre dages på et år mad optegnelser var 0,66, og sammenhængen mellem forbrug målt med de to spørgeskemaer administreres seks måneders mellemrum var også 0,66. Da dette kan have resulteret i ikke-differentieret misklassifikation, er det sandsynligt, at de nyeste resultater er undervurderet. Lignende metoder til at vurdere grøn te forbrug har været ansat i andre undersøgelser [32], [33], hvilket indebærer den rimelige gyldighed af denne vurdering. Hverken sager eller kontroller var klar over studie interesse i grøn te forbrug. Det er således usandsynligt, at deltagerne forudsat fordomme oplysninger om grøn te. For det andet, at koncentrationerne af te polyfenoler anvendes i bioassays tendens til at være meget højere end dem, som mennesker udsættes for deres rutinemæssige forbrug af grøn te. For det tredje kan biotilgængeligheden af ​​polyfenoler fra grøn te forbrug være meget begrænset, da de er hurtige metaboliseres og udskilles. Flere potentielle biomarkører for eksponering for te polyfenoler, såsom 4-

O

-methylgallic syre og isoferulic syre, er blevet foreslået [34]. Desværre var tilgængelige på biomarkører for te polyfenol eksponering i vores undersøgelse ingen data. Desuden kan tidligere epidemiologiske undersøgelser har tilsløret en associering fordi de kemoforebyggende virkninger af grøn te kan være begrænset til genetisk modtagelige sub-populationer. Vores undersøgelse var begrænset af det lille antal forsøgspersoner kan generere et falsk positivt resultat, især i analysen af ​​undergruppen. En større undersøgelse, der omfatter et tilstrækkeligt antal deltagere har potentiale til at vise dosis-virkningsforhold. Blandt 170 patienter til rådighed til matchning, hyppigheden af ​​større celletyper (adenocarcinom, 54,7%; pladecellekarcinom, 27,1%) blev den samme som rapporteret i en tidligere undersøgelse foretaget i Taiwan [35]. Den mandlige-til-kvinde-forholdet for lungekræft i taiwanske er ca på 02:01 [35]. I vores foreliggende undersøgelse, er andelen af ​​mænd med lungekræft var 60%, hvilket var tæt på almindelige befolkning i Taiwan. Gennemsnitsalderen for vores lungekræftpatienter på rekruttering var 66,2 år var også sammenlignelig med den, der findes i en tidligere undersøgelse for taiwanske (63,4 år) [35]. Hertil kommer, forekomsten af ​​cigaretrygning i vore forsøgspersoner (sager, 54,1%, kontrol, 27,1%) var i overensstemmelse med resultaterne af en tidligere undersøgelse i taiwanske (sager, 52,4%, kontrol, 29,9%) [36]. Derfor kunne vores forsøgspersonerne betragtes som repræsentativ for den generelle befolkning i Taiwan. Dog kunne selektionsbias sted, når de raske personer for fysisk check-up kan have sundere adfærd blev indskrevet som vores undersøgelse fag.

Vores undersøgelse tyder på en beskyttende effekt af grøn te på lungekræft fremkaldt af cigaretrygning. Grøn te drikker med modtagelige

IGF1

genotyper har en nedsat risiko for lungekræft. Storrygere transporterer modtagelige

IGF1

,

IGF2

, og

IGFBP3

har en højere risiko for lungekræft. Dette resultat kan indikere, at rygning-induceret pulmonal carcinogenese kan moduleres af grøn te forbrug og vækstfaktor miljø.

Tak

Vi takker National Genotvpebestemmelse Center of National Research Program for Genomisk Medicin til støtte i SNP genotypning, især Dr. Yi-Ching Lee for hendes teknisk support. Vi er også taknemmelige for den sene Torng-Sen Lin MD, ph.d. for hans venlige bistand på Changhua Christian Hospital.