PLoS ONE: Metformin reducerer kræft i skjoldbruskkirtlen Risiko i taiwanske Patienter med type 2 Diabetes

Abstrakt

Baggrund

Hvad enten metformin kan påvirke skjoldbruskkirtlen kræftrisiko er ikke blevet undersøgt. Dette studie undersøgte sammenhængen mellem metformin brug og skjoldbruskkirtlen kræftrisiko i taiwanske patienter med type 2-diabetes mellitus.

Metoder

De refusion databaser alle diabetespatienter fra 1996 til 2009 blev hentet fra det nationale Health Insurance. En post dato blev fastsat til 1. januar 2006 og 1,414,723 patienter med type 2-diabetes blev fulgt i skjoldbruskkirtlen kræfttilfælde frem til udgangen af ​​2009. Forekomster for p-pillebrugere, ikke-brugere og undergrupper af metformin eksponering ved hjælp tertil cutoffs for samlede varighed af terapi og kumulative dosis blev beregnet og justerede hazard ratio blev estimeret ved Cox regression. Yderligere følsomhedsanalyser blev udført.

Resultater

Der var 795,321 nogensinde-brugere og 619,402 ikke-brugere, med respektive antal hændelser kræft i skjoldbruskkirtlen af ​​683 (0,09%) og 1614 (0,26%) og respektive forekomst af 24,09 og 87,33 per 100.000 personår. Den samlede fuldt justeret hazard ratio (95% konfidensinterval) var 0,683 (0,598-0,780), og alle kategorier af dosis-respons-parametre viste signifikant lavere risiko med

P

-trends 0,0001. Den beskyttende effekt af metformin på skjoldbruskkirtlen kræfttilfælde blev også støttet af følsomhedsanalyser, der ses bort fra alder ( 50 eller ≥ 50 år) og køn; og blev ikke påvirket ved at udelukke brugere af insulin, sulfonylurinstof og insulin og /eller sulfonylurinstof henholdsvis ved tidligere diagnosticering af andre kræftformer eller potentielle afsløring undersøgelser, der kan føre til differential diagnose af kræft i skjoldbruskkirtlen.

Konklusioner

Denne undersøgelse dokumenterer for første gang, at metformin behandling af patienter med type 2-diabetes kan reducere risikoen for kræft i skjoldbruskkirtlen

Henvisning:. Tseng CH (2014) metformin reducerer kræft i skjoldbruskkirtlen risiko i taiwanske patienter med type 2-diabetes. PLoS ONE 9 (10): e109852. doi: 10,1371 /journal.pone.0109852

Redaktør: Suminori Akiba, Kagoshima University Graduate School of Medical og Dental Sciences, Japan

Modtaget: Juni 12, 2014, Accepteret: September 4, 2014; Udgivet: 10. oktober 2014

Copyright: © 2014 Chin-Hsiao Tseng. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at for godkendte årsager, nogle adgangsbegrænsninger anvendelse på de data, der ligger til grund for resultaterne. Alle relevante data er inden papiret

Finansiering:. Undersøgelsen blev støttet af National Science Council (NSC102-2314-B-002-067) i Taiwan. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatteren har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Patienter med type 2 diabetes har en højere risiko for cancer, som involverer brystet, endometrium, mave, colorectum, lever, bugspytkirtel, urinblære, og non-Hodgkins lymfom [1] – [8]. Mekanismerne kan være relateret til insulinresistens, hyperinsulinæmi, proinflammatoriske status og forøget oxidativt stress [1], [2], [9]. Med hensyn til kræft i skjoldbruskkirtlen, har der været en stigende tendens i forekomsten i de seneste årtier i hele verden; og det har været knyttet til den stigende forekomst af insulinresistens [10].

Selvom insulinresistens kan føre til en øget risiko for kræft i skjoldbruskkirtlen hos patienter med type 2-diabetes, vores seneste populationsbaseret undersøgelse ikke støtter en højere risiko for kræft i skjoldbruskkirtlen hos disse patienter [11]. Nylige undersøgelser antydet, at antidiabetika kan spille en vis rolle i udviklingen af ​​cancere. For eksempel kan metformin reducere [12] – [16], mens insulin og sulfonylurinstoffer kan øge [1], [17] – [19] risikoen for forskellige former for kræft. På den anden side er anvendelsen af ​​pioglitazon [20] – [22], men ikke rosiglitazon [21] – [23], kan øge risikoen for blærekræft. Derfor er en manglende sammenhæng mellem diabetes og thyroidcancer som observeret i vores tidligere undersøgelse [11] kan være et sammensat resultat af interaktionen mellem de mekanismer, der fører til en højere risiko (fx, insulinresistens) og virkningerne af anvendelsen af metformin, der fører til en lavere risiko.

om metformin brug kan reducere risikoen for kræft i skjoldbruskkirtlen hos patienter med type 2-diabetes er endnu ikke bekræftet. Nogle nylige

in vitro

undersøgelser antydet, at metformin kan hæmme væksten af ​​kræft i skjoldbruskkirtlen celler gennem hæmning af pattedyr mål for rapamycin (mTOR) vej ved at aktivere AMP-aktiveret protein kinase (AMPK) [24], eller ved aftagende vækst stimulering med insulin [25]. Hos mennesker, en tidligere observationsstudie rapport af 4 tilfælde viste, at metformin kan undertrykke thyreoidea stimulerende hormon (TSH) uden at forårsage klinisk hyperthyroidisme [26], men dette kan ikke bekræftes i en senere stor stikprøve-størrelse retrospektiv undersøgelse, der sammenligner 250 patienter på metformin terapi til 578 diabetespatienter uden metformin behandling [27]. En nylig lille klinisk forsøg med 66 kvinder med insulinresistens og skjoldbruskkirtel nodulær hyperplasi i 6 måneder foreslog, at metformin alene eller bedre i kombination med levothyroxin kan reducere størrelsen af ​​knuden [28].

Alle ovenstående

in vitro

og foreløbige forsøg med mennesker foreslog en potentiel nytte af metformin på forebyggelse af kræft i skjoldbruskkirtlen. Dog er store menneskelige observationsstudier stadig mangler [16], [29]. Derfor er formålet med denne undersøgelse var at vurdere, om metformin brug i taiwanske patienter med type 2-diabetes kan påvirke risikoen for kræft i skjoldbruskkirtlen ved hjælp af (NHI) database Sygesikringen fås fra hele nationen.

Materialer og metoder

en retrospektiv kohorte analyse ved hjælp NHI databaser, herunder alle patienter med en diagnose af diabetes i perioden fra 1996 (den tidligste database til rådighed) til 2009 i Taiwan blev gennemført. Undersøgelsen hjælp af NHI databasen blev godkendt af en etik gennemgang bestyrelsen for National Health Research Institutes med registreret godkendelsesnummer 99274. Skriftligt informeret samtykke fra deltagerne var ikke påkrævet i henhold til lokale regler, fordi oplysningerne identifikation af de personer var krypteret og de- identificeret før analyse for beskyttelse af privatlivets fred.

Siden marts 1995 blev en obligatorisk og universelt system af sygesikring (det såkaldte NHI) blev gennemført i Taiwan. Alle kontraherede medicinske institutter skal indsende edb og standard påstand dokumenter til godtgørelse. Mere end 99% af borgerne er indskrevet i NHI og 98% af hospitalerne landsdækkende er under kontrakt med NHI. Det gennemsnitlige antal årlige læge besøg i Taiwan er en af ​​de højeste i verden, med cirka 15 besøg om året per indbygger i 2009.

Databaserne indeholder detaljerede optegnelser om hvert besøg for hver patient, herunder ambulante besøg , skadestuebesøg og indlæggelse; og omfatter primære og sekundære diagnostiske koder, receptpligtig ordrer, og hævdede udgifter. Diabetes blev kodet 250,00-250,93 og kræft i skjoldbruskkirtlen 193, baseret på

International Classification of Diseases, niende Revision, Klinisk Ændring

(ICD-9-CM).

Vi hentede først databaser alle patienter, der var blevet diagnosticeret som havende diabetes og /eller under behandling med enten tabletbaserede diabeteslægemidler eller insulin i løbet af 1996-2009 fra hele nationen (

n

= 3.756.511). Den valgte optagelsesdato var 1. januar 2006. Efter at have udelukket patienter, der havde en diagnose af diabetes efter 2006 (

n

= 773.801), patienter, der holdt en Svær Sygelighed Card som havende type 1-diabetes (

n

= 7182, i Taiwan, patienter med type 1-diabetes blev udstedt en såkaldt “Svær sygelighed Card” efter certificeret diagnose og de blev frafaldes for meget af co-betalinger), patienter, der har en diagnose af kræft i skjoldbruskkirtlen før 2006 (

n

= 8252), dem, der døde (

n

= 169.509), eller trak sig ud af NHI (

n

= 23.784) før indrejse dato, duplikeres identifikationsnummer (

n

= 216), uklare oplysninger om fødselsdato eller køn (

n

= 14.284), og diabetespatienter uden refusion rekord efter oplysningerne dato (

n

= 1.556.791), i alt 1,414,723 patienter med en diagnose af type 2-diabetes og /eller under behandling med orale antidiabetiske midler eller insulin blev rekrutteret.

De, der nogensinde var blevet ordineret metformin før indrejse dato blev defineret som nogensinde brugere; og ikke-brugere blev defineret som dem, der aldrig var blevet ordineret metformin før indrejse dato. At vurdere, om en dosis-respons-forhold kunne ses mellem metformin og thyroidcancer, de tertil cutoffs for følgende parametre blev anvendt: 1) samlede varighed af terapi i måneder; og 2) kumulativ dosis i mg.

Baseline karakteristika stadigt og ikke-brugere af metformin på posten blev sammenlignet med Chi square test. Alder og alle co-morbiditet og kovariater blev bestemt som en status /diagnose før angivelsen dato. De ICD-9-CM koder for co-morbiditet var [11] – [14], [30]: nefropati 580-589, hypertension 401-405, kronisk obstruktiv lungesygdom (et surrogat for rygning) 490-496, slagtilfælde 430- 438, iskæmisk hjertesygdom 410-414, perifer arteriel sygdom 250,7, 785,4, 443,81 og 440-448, øjensygdom 250,5, 362,0, 369, 366,41 og 365,44, fedme 278, dyslipidæmi 272,0-272,4, godartet sygdom i skjoldbruskkirtlen 240-246, og bortset thyreoideacancer 140-208 (eksklusive 193) cancer. Medicin inkluderet sulfonylurea, insulin, acarbose, pioglitazon, rosiglitazon, statin, fibrat, angiotensin-omdannende enzym-inhibitor og /eller angiotensinreceptorblokker, calciumkanalblokker, aspirin, ticlopidin, clopidogrel, dipyridamol og non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (undtagen aspirin ).

forekomsten tæthed af kræft i skjoldbruskkirtlen blev beregnet for stadigt brugere og ikke-brugere og for forskellige undergrupper af eksponering. Tælleren for forekomsten var antallet af patienter med kræft hændelse skjoldbruskkirtlen i løbet af 4-års follow-up fra 1. januar 2006 til 31. december 2009 og nævneren var den person-års opfølgning. For-pillebrugere, blev opfølgningen varighed enten censureret på datoen for kræft i skjoldbruskkirtlen diagnose eller på datoen for den sidste registrering af de tilgængelige refusion databaser i individer uden kræft hændelse skjoldbruskkirtlen. I mangel på information om den vitale status eller migration af patienterne, kan den sidste refusion rekord tjene som en surrogat, fordi patienter, der dør eller migrerer ud af landet skal trækkes tilbage fra NHI i Taiwan. For ikke-brugere, blev opfølgningen censureret på datoen for metformin initiering eller kræft i skjoldbruskkirtlen diagnose eller den sidste refusion rekord, afhængigt af alt efter hvad der forekommer først. Dette sikrede ingen eksponering til metformin i hele opfølgningsperioden indtil censor i referent gruppen af ​​ikke-brugere.

Cox proportionel risiko regressions blev udført for at estimere hazard ratio for kræft i skjoldbruskkirtlen for-pillebrugere versus aldrig -Brugere, og for de forskellige undergrupper af dosis-respons-parametre. Følgende fuldt justerede modeller blev skabt med hensyntagen til alle kovariater er nævnt ovenfor: 1) Modeller jeg gennemført i hele oprindelige kohorte; 2) Modeller II udført efter udelukke brugere af både metformin og sulfonylurinstof, for at undgå de potentielle skævhed skyldes flere kollinearitet fordi en meget stor andel af metformin brugere var også brugere af sulfonylurea; og 3) Modeller III udført efter udelukke brugere af andre end metformin antidiabetika, for at skabe en “renere” sammenligning for metformin alene versus diabetespatienter uden brug af antidiabetika (dvs., på kun kost kontrol).

Yderligere følsomhedsanalyser blev udført ved at oprette følgende Cox regressionsmodeller til at estimere fuldt justerede hazard ratio for metformin brugere versus ikke-brugere: 1) i undergrupper af mænd, kvinder, alder 50 år og alder ≥ 50 år, henholdsvis; 2) Eksklusive patienter med diagnosen kræft andet end kræft i skjoldbruskkirtlen; 3) Eksklusive brugere af insulin, sulfonylurea, og insulin og /eller sulfonylurinstof, henholdsvis; 4) Yderligere justering for potentielle afsløring undersøgelser, herunder skjoldbruskkirtlen sonografi, skjoldbruskkirtel aspiration og thyreoideafunktion test (tidligere beskrevet [30]), der kunne have ført til differential påvisning af kræft i skjoldbruskkirtlen mellem nogensinde brugere og ikke-brugere af metformin.

Analyser blev udført ved hjælp af SAS statistisk software version 9.3 (SAS Institute, Cary, NC).

P

. 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Blandt patienterne 317.508 (22,4%) var på kost kontrol uden nogen farmakologisk intervention, 907.599 (64,2%) brugte orale antidiabetika kun 179.847 (12,7%) brugte orale antidiabetika plus insulin og 9769 (0,7%) blev kun bruger insulin.

tabel 1 sammenligner baseline karakteristika mellem stadigt og ikke-brugere metformin. Alle variabler afveg betydeligt mellem de to grupper. Ever-brugere er karakteriseret ved ældre aldersfordeling, højere andel med en diabetes varighed . 5 år, en højere andel af alle co-morbiditet, undtagen med en lavere andel af en diagnose med andre kræft, og en højere andel af anden medicin

tabel 2 viser forekomsten af ​​kræft i skjoldbruskkirtlen mellem nogensinde brugere og ikke-brugere af metformin, og blandt de forskellige kategorier af dosis-respons parametre for metformin eksponering. Under opfølgning, udviklet i alt 2.297 (0,16%) patienter kræft i skjoldbruskkirtlen. Blandt dem, 1614 var ikke-brugere og 683 var nogensinde brugere af metformin ved indrejse. Forekomsten sats desto og stadigt brugere af metformin var 87,33 og 24,09 per 100.000 personår hhv.

Tabel 3 viser den fuldt justerede hazard ratio med hensyn til forskellige kategorier af metformin eksponering i modeller I, II og III. I modellerne vurdering af den samlede hazard ratio for-pillebrugere versus ikke-brugere, som alle var hazard ratio viste en signifikant lavere risiko forbundet med metformin brug. I modellerne evaluering eksponering dosis-respons på metfomrin kunne en lavere risiko ses i alle tertiles af dosis-respons-parametre, med betydelig

P

-værdier for tendensen. Dosis-respons effekt i modeller jeg var ikke så bemærkelsesværdig som i model II, hvilket tyder på potentielt biased estimater som følge af høj korrelation mellem brug af metformin og sulfonylurinstof i Modeller I.

Tabel 4 viser den fuldt justerede hazard ratio for kræft i skjoldbruskkirtlen i yderligere følsomhedsanalyser. Resultaterne antydede, at den beskyttende effekt af metformin på kræft i skjoldbruskkirtlen ikke var begrænset til en bestemt gruppe af alder eller køn; og blev ikke påvirket ved at udelukke brugere af insulin, sulfonylurinstof og insulin /og eller sulfonylurinstof, henholdsvis ved tidligere diagnosticering af andre kræftformer eller potentielle afsløring undersøgelser.

Diskussion

Observational undersøgelser antydet, at metformin kan være forbundet med en nedsat risiko for nogle cancer, som involverer blæren, brystet, leveren, og colorectum [14] – [16]. Imidlertid, om metformin brug kan være forbundet med en nedsat risiko for kræft i skjoldbruskkirtlen er ikke tidligere blevet undersøgt [16], [29]. Dette er den første observationsstudie, der klart viste en beskyttende effekt af metformin på skjoldbruskkirtlen kræftrisiko hos patienter med type 2-diabetes (tabel 2, 3 og 4).

Flere randomiserede kliniske forsøg bliver udført for at evaluere potentialet nytten af ​​metformin som en adjuvans for andre kemoterapeutiske midler på nogle faste cancere, såsom bryst, endometrie, prostata- og lungekræft [31]. Dog er kliniske forsøg specifikt fokus på effekten af ​​metformin på kræft i skjoldbruskkirtlen stadig mangler. Denne undersøgelse forudsat en vigtig begrundelse for fremtiden tilbundsgående undersøgelse med metformin til forebyggelse og behandling af kræft i skjoldbruskkirtlen.

Et stort antal (

n

= 1.556.791) af patienterne med diagnosen diabetes havde ikke refusion data efter undersøgelsens start og var blevet udelukket fra analyserne. Dette kunne være en hovedkilde til skævhed i undersøgelsen. Det er assumable at denne population af udstødte diabetespatienter måske har hovedsagelig består af patienter bliver på kost kontrol uden nogen farmakologisk intervention. Den gennemgående fund i sammenligningen af ​​metformin-behandlede patienter til patienter om kost kontrol alene gennemført i Modeller III i tabel 3 ville overflødiggøre bekymring af dette potentiale bias.

Den foreliggende undersøgelse foreslået, at en betydeligt lavere risiko for skjoldbruskkirtlen kræft kunne observeres med en kumulativ varighed på 9 måneder eller en kumulativ dosis på 263 tusind mg (tabel 3). Denne gang vindue for en beskyttende effekt af metformin kan understøttes af en lille klinisk forsøg viser, at metformin brug i 6 måneder kan reducere størrelsen af ​​skjoldbruskkirtlen knuder [28], og af en anden undersøgelse, der viser, at den justerede hazard ratio for prostata kræft- dødelighed var 0,76 (95% konfidensinterval: 0,64-0,89). for hver yderligere 6 måneders metformin bruge [32]

Hvis insulinresistens er den underliggende årsag til kræft i skjoldbruskkirtlen som anbefalet af Gursoy [10] og metformin behandling hos patienter med type 2-diabetes vil reducere forekomsten af ​​kræft i skjoldbruskkirtlen (tabel 2, 3 og 4), forventes det, at forekomsten af ​​kræft i skjoldbruskkirtlen bør øges gradvist fra fedme, svækket glucosetolerance gennem den tidlige fase af type 2 diabetes, da de blev sat på diæt kontrol uden farmakologisk intervention, men risikoen vil falde, når metformin blev indledt. Men sådan en tidsmæssig ændring i skjoldbruskkirtlen forekomsten af ​​kræft bliver mere kompliceret, når sygdommen skrider frem til udviklingen af ​​diabeteskomplikationer, når andre kliniske co-morbiditet, der er i, eller når der anvendes flere medikamenter. Fordi de fleste patienter med type 2-diabetes kræver flere antidiabetika for at kontrollere deres blodsukker [33], de fælles virkninger og interaktioner mellem de forskellige antidiabetika er interessante og vigtige. Men disse er ikke omfattet af denne undersøgelse, og afvente fremtidige undersøgelser.

Den anti-cancer effekter af metformin kan sandsynligvis involvere aktivering af AMPK, hæmning af mTOR pathway, og hæmning af insulin- vækstfaktorer [34]. Alle disse er blevet påvist i

in vitro

undersøgelser i kræft i skjoldbruskkirtlen cellelinjer [24], [25], i kvinder med insulinresistens og godartede skjoldbruskkirtlen knuder [28] og hos patienter med type 2-diabetes [ ,,,0],35]. Undertrykkelsen på TSH ved metformin observeret hos mennesker [26], [36], kan også bidrage til lavere risiko for kræft i skjoldbruskkirtlen i metformin-brugere, selv om denne gavnlige virkning ikke kan bekræftes af en anden nylig undersøgelse [27].

leptin, et hormon, der produceres adipocyter og regulerer energibalancen i hjernen, signalerer ekspressionen af ​​thryotropin-frigivende hormon, hvilket fører til forøget sekretion af TSH [37]. Derfor kan en af ​​de mulige mekanismer, der forklarer den inhiberende virkning af metformin på TSH sekretion være gennem dens leptin hæmning [37]. Nylige grundlæggende undersøgelser foreslog også, at metformin kan bevidstgøre skjoldbruskkirtlen cancerceller til oxidativ stress [38], hæmmer kræft i skjoldbruskkirtlen stamceller [25], [39], årsag cellecyklusstop ved G0 /G1 fasen [25], inducere apoptose [25] , inhiberer kolonidannelse [25], inhiberer stimulering af mitogenaktiveret proteinkinase ved insulin [25], og hæmme væksten af ​​doxorubicin-resistente skjoldbruskkirtlen carcinomaceller [25]. Den væksthæmmende virkning af metformin er ikke kun påvist i skjoldbruskkirtlen carcinomceller, en nylig undersøgelse viser også sådan en vækstinhiberende virkning på skjoldbruskmarv celler [24]. Metformin kan have en fordel at inducere vækststandsning specifikt i cancer stamceller gennem hæmning af Akt, som ikke påvirkes i differentierede celler [40], [41].

Der er flere styrker i den foreliggende undersøgelse. Først lavede vi en særlig anmodning til at omfatte alle patienter diagnosticeret som havende diabetes fra NHI databasen dækker hele perioden siden dets tilgængelighed i 1996. En sådan fremgangsmåde undgås muligheden for selektionsbias og utilstrækkelige tilfælde af kræft i skjoldbruskkirtlen for undergruppe analyser. I fravær af en særlig anmodning, den normalt billede NHI database er en 1 million stikprøve af den almindelige befolkning, og antallet af diabetespatienter er afledt af et sådant 1 million prøve sikkert for lille til analyser af sammenhæng mellem brugen af antidiabetiske lægemidler og visse kræftformer. For det andet, analyser konsistensen af ​​en lavere risiko for kræft i skjoldbruskkirtlen i metformin brugere i følsomhed styrket forebyggende rolle af metformin på kræft i skjoldbruskkirtlen. Tredje, databasen indeholdt ambulante patienter og indlagte, og vi medtaget diagnoser fra begge kilder. Brugen af ​​medicinske journaler reducerede også bias relateret til selvrapportering.

De begrænsninger af undersøgelsen kan omfatte en mangel på de histologiske typer af kræft i skjoldbruskkirtlen til analyse. Men fordi skjoldbruskkirtlen papillær kræft udgør 80,5% og 87,1% af kræft i skjoldbruskkirtlen hos mænd og kvinder, henholdsvis i Taiwan [42], resultaterne bør bedre anvendes på skjoldbruskkirtlen papillær kræft. For det andet, selv om nogle tilfælde af kræft i skjoldbruskkirtlen kan være blevet fejlklassificeres, en sådan hændelse var sandsynligvis lav, fordi skal udskrives mærkede diagnoser på alle recepter udleveres til patienter i Taiwan. Fejlmærkning af en kræftdiagnose ville ikke være acceptabelt for patienterne, når de så diagnosen. For det tredje har ioniserende stråling været inddraget som en risikofaktor for kræft i skjoldbruskkirtlen [43]. En confounding effekt på grund af manglen på en sådan dataindsamling ikke kunne udelukkes. For det fjerde, havde vi ikke biokemiske data til evaluering af deres virkninger.

Sammenfattende dette studie understøtter en beskyttende effekt af metformin på udviklingen af ​​kræft i skjoldbruskkirtlen i taiwanske patienter med type 2-diabetes. Brugen af ​​metformin til at vende den stigende tendens i skjoldbruskkirtlen kræfttilfælde i befolkningen og til behandling af kræft i skjoldbruskkirtlen er værdig til yderligere undersøgelse.