PLoS ONE: Metallothionein – immunhistokemisk Cancer Biomarkør: En Meta-Analysis

Abstrakt

Metallothionein (MT) er blevet grundigt undersøgt som en molekylær markør for forskellige former for kræft. På trods af det faktum, at talrige anmeldelser er offentliggjort i dette område, er blevet udført nogen meta-analytisk fremgangsmåde. Derfor resultaterne af to-date immunhistokemi-baserede undersøgelser blev opsummeret ved hjælp metaanalyse i denne anmeldelse.

Web of Science, PubMed, Embase og centrale databaser blev søgt (op til 30. april 2013) og berettigelse af individuelle undersøgelser og heterogenitet blandt studierne blev vurderet. Tilfældig og faste effekter model meta-analyse blev anvendt afhængig af heterogenitet, og publikationsbias blev evalueret ved hjælp af tragt plots og Egger tests.

I alt 77 studier blev inkluderet med 8,015 vævsprøver (4.631 sager og 3.384 kontroller ). En signifikant positiv sammenhæng mellem MT farvning og tumorer (vs. sundt væv) blev observeret i hoved og hals (odds ratio, OR 9,95; 95% CI 5,82-17,03) og tumorer i æggestokkene (OR 7,83, 1,09 til 56,29), og en negativ foreningen blev konstateret i levertumorer (OR 0,10; 0,03 til 0,30). Ingen signifikante associationer blev identificeret i bryst-, tyktarms-, prostata-, skjoldbruskkirtel, mave, blære, nyre, galdeblære, og livmoder kræft og melanom. Mens ingen associationer blev identificeret mellem MT og tumor iscenesættelse, blev en positiv sammenhæng identificeret med tumoren bedømmelse (OR 1,58; 1,08-2,30). Især blev stærke associationer observeret i bryst, ovarie, livmoderen og prostatakræft. Borderline signifikant association af metastatisk status og MT farvning blev bestemt (OR 1,59, 1,03-2,46), især i kræft i spiserøret. Desuden blev en signifikant sammenhæng mellem patientens prognose og MT farvning også vist (hazard ratio 2,04; 1,47-2,81). Imidlertid blev der observeret en høj grad af inkonsistens i flere tumortyper, herunder colorectal, nyre og prostatacancer.

På trods af tvetydighed i nogle tumortyper, er afgørende resultater tilvejebragt i tumorer i hoved og hals, ovarie og leveren og i relation til tumoren kvalitet og patient overlevelse

Henvisning: Gumulec J, Raudenska M, Adam V, Kizek R, Masarik M (2014) Metallothionein – immunhistokemisk Cancer Biomarkør:. en meta-analyse. PLoS ONE 9 (1): e85346. doi: 10,1371 /journal.pone.0085346

Redaktør: Renato Franco, Istituto dei tumori Fondazione Pascale, Italien

Modtaget: August 23, 2013; Accepteret: December 4, 2013; Udgivet: 8. januar 2014

Copyright: © 2014 Gumulec et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Økonomisk støtte fra Central Europæiske Teknologiske Institut (CEITEC CZ.1.05 /1.1.00 /02.0068) og intern Agency Grant af Sundhedsministeriet i den Tjekkiske Republik (IGA MH NT14337-3 /2013) anerkendes. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

metallothioneiner (MT’er) er cysteinrige lavmolekylær-masse intracellulære proteiner, der forekommer i en lang række forskellige eukaryoter og udgør den væsentligste del af intracellulært protein thioler [1]. MT-genet familien består af fire underfamilier betegnet som MT-1 til at MT-4 i pattedyr. MT’er er involveret i mange fysiologiske og patofysiologiske processer, såsom intracellulær opbevaring, transport og metabolisme af metalioner, mens de regulerer afgørende spor metal homeostase og spille en beskyttende rolle i heavy metal afgiftning reaktioner [2], [3]. De kan beskytte celler mod UV /ionisk stråling [4], [5], samt cytotoksiske alkylerende midler, herunder kemoterapeutiske [6] – [9], modulerer oxygen frie radikaler og nitrogenoxid, og inhiberer apoptose [10] – [12] .

MT’er udtrykkes sædvanligvis på lave niveauer, men de er inducerbar [13] – [16]. Syntesen af ​​MT blev vist at øges under oxidativ stress [17], [18] for at beskytte cellerne mod cytotoksicitet [19], [20], stråling og DNA-beskadigelse [21] – [23]. Mange undersøgelser har vist en øget ekspression af MT i humane tumorer i bryst, colon, nyre, lever, lunge, nasopharynx, ovarie, prostata, spytkirtel, testikler, skjoldbruskkirtel og urinblære [14]. MT ekspression i tumorvæv er hovedsageligt korreleret med den proliferative kapacitet af tumorceller [24]. Der er imidlertid få undtagelsestilfælde, f.eks nedregulering af MT i hepatocellulært carcinom [25]. Ikke desto mindre giver disse case-kontrol- og kohortestudier os inkonsistente resultater vedrørende deltagelse af MT’er og tumor histologi, iscenesættelse, sortering, prognose og overlevelse. Selv om der er en række gode systematiske reviews [2], [3], [11], [13], [14], [26] – [28], [29,] med særlig interesse i brysttumorer [30] , [31], en meta-analytisk tilgang ikke har været ansat endnu. Således er formålet med denne undersøgelse er at vurdere sammenhængen mellem immunhistokemisk MT farvning og klinisk-patologiske tilstande, tumortype, scene, klasse, prognose og overlevelse ved hjælp af meta-analyse.

Materialer og Metoder

Litteratursøgning

Søg blev udført i Web of Science (Science citation index udvidet 1945 til april 2013), PubMed (Medline 1968 til april 2013) søgemaskiner og bibliografier af citerede referencer. blev brugt med følgende nøgleord: histo * ELLER immunohistokemisk * ELLER IHC; metallothionein; cancer eller tumor eller tumor eller neoplas *; melanom. Datoen for udgivelse og sprog ikke begrænser

Udvælgelseskriterier

Case-kontrol- og kohortestudier om sammenhængen mellem maligne neoplasmer og metallothionein immunhistokemisk farvning blev ransaget. Fuldtekst artikler blev inkluderet alene. Følgende oplysninger blev udvundet fra undersøgelserne: (1) MT-niveau i maligne tumorer og sunde /godartede væv, (2) MT-niveau vedrørende tumor stadie, (3) tumor kvalitet, (4) alder og køn patienter, og (5 ) MT niveau og overlevelse. De følgende dataformater blev accepteret: (1) betyder, standardafvigelse og stikprøvestørrelse, (2) stikprøvestørrelse, midler, P-værdier og type statistisk test type (en- eller to-halet), og (3) stikprøvestørrelse, P-værdier, statistisk test type og effekt retning for kontinuerte data og (1) odds ratio og 95% konfidensintervaller (CI), (2) 2 × 2 borde, og (3) Chi-kvadrerede og effekt retninger for dikotome data. Kontinuerlig og dikotome udfald blev kombineret. Cox proportional hazard model blev anvendt til overlevelse meta-analyse. Univariate model af den samlede overlevelse blev brugt, hazard ratio og 95% CI blev ekstraheret fra undersøgelserne. Undersøgelser med prøvens størrelse 6 deltagere og uden histologisk verifikation af tumor blev ikke inkluderet. Hvis der blev fundet lignende data i mere end én undersøgelse blev studier med mere omfattende datasæt anvendes til analysen. Berettigelse af studierne for meta-analyse blev evalueret af to forfattere (JG og MR).

Kodning af kategoriske variable

Da forskellige skalaer af MT IHC farvning blev brugt på tværs af undersøgelser var følgende regler blev anvendt: (1), når MT farvning blev kodet som positiv /negativ, ingen ændring blev anvendt; (2) når procentdata var inkluderet, farvning 10% blev anset for positiv og omvendt; (3), når ingen procentvise data blev identificeret og data blev kodet af 0-2 eller 0-3 point, blev 0-1 betragtes som negative. Fordi 2 kategorier anvendes i sortering /mellemstationer skalaer blev kvaliteter 2-3 grupperet og sammenlignet med grad 1; trin 3-4 og 1-2 blev grupperet på en lignende måde.

Statistisk analyse

Odds ratio med 95% intervaller blev anvendt som punktestimater undtagen for overlevelse analyse. For overlevelse analyse blev hazard ratio med 95% konfidensintervaller brugt. For at vurdere heterogenitet på tværs af studier, Higgins I

2, der beskriver den procentvise variabilitet i punktestimater blev beregnet [32]. Den tilfældige effekter model meta-analyse ved hjælp af DerSimonian og Laird metode blev anvendt, da en tydelig heterogenitet blev observeret [33] (I

2 mere end 50,0%), ellers en fast model blev brugt. udvælgelse Modellen er baseret på en undersøgelse af Borenstein et al. [34]. I denne undersøgelse, er væsentlige forudsætninger for hver model og matematiske baser forklaret, og forskelle mellem modellerne er skitseret; Derfor vil de ikke blive behandlet i dette dokument. Undergrupper blev kombineret under anvendelse af de faste virkninger. Inden-undergruppe estimater af tau-squared ikke blev samlet. Når antallet af undersøgelser inden for grupperne oversteg 4 blev publikationsbias evalueret ved brug funnel plots og tosidede Egger tests. Funnel plot af undergrupper, hvis Egger test p 0,05, er asymmetrisk. Omfattende Meta-analyse Version 2 software (Biostat, Englewood, NJ) blev anvendt til analysen.

Resultater og Diskussion

Identifikation og karakteristika af relevante

Købet proces undersøgelser er afbildet i fig. 1. I alt 77 artikler blev inkluderet i den endelige analyse efter eliminering artikler utilfredsstillende udvælgelseskriterierne og dubletter. Sættet af 77 studier omfatter 8,015 vævsprøver (4.631 sager og 3.384 kontroller). I gennemsnit 95.2 patienter blev inkluderet pr undersøgelsen blev 1270 sager og kontroller inkluderet i den største undersøgelse [35], og 12 sager og kontroller blev inkluderet i den mindste undersøgelse [36]. Datoen for offentliggørelse varierede fra 1987-2013 med medianen af ​​2002. I alt 51 nordamerikanske og europæiske studier, 20 Asiatisk, 2 sydamerikanske undersøgelser og en afrikansk undersøgelse blev inkluderet.

MT isoform egenskaber

Det monoklonale antistof klon E9 blev anvendt i de fleste undersøgelser; dette antistof viser affinitet for både MT-1 og 2-isoformer. Anti-MT3 antistof blev kun brugt af Sens et al. i blærekræft [37]. Stærke positive sammenslutninger af MT3 farvning med tumoren klasse blev bestemt. Derfor, med undtagelse af Sens et al., Alle følgende analyser vedrører MT-1 og 2 isoformer.

MT og patientkarakteristika

Patientens alder.

Først sammenslutningen af ​​MT immunoreaktivitet og patientens alder blev analyseret. Ingen signifikant association blev bestemt ved anvendelse af faste effekter model meta-analyse (odds ratio, OR = 1,07; 95% konfidensinterval, CI, 0,48 til 0,628). Ingen publikationsbias blev identificeret (Egger s 2-halet test p = 0,12). I alt blev 9 studier med 1.069 patienter inkluderet [25], [38] – [45]. Følgende tumorer blev inkluderet: blære, bryst, kolorektal, hepatocellulær, hoved og hals og mave

Dette er en generelt forventes fund, ingen korrelation mellem MT immunoreaktivitet og alder blev allerede rapporteret i brystkræftpatienter [46. ] – [49]. Ingen sådan aldersbetinget forening er gavnligt fra perspektivet af potentiel diagnostisk brug.

Patient køn.

Derfor rolle køn blev analyseret. Ingen publikationsbias blev observeret (p = 0,61) og ingen signifikant tendens blev opdaget ved hjælp af den faste effekt meta-analyse (OR = 0,99; 95% CI, 0,74-1,34). Analysen blev udført på 9 undersøgelser, der rapporterer køn (944 patienter). Følgende tumortyper blev inkluderet: blære [44], kolorektal [38], [39], [50], hoved og hals [41], [51], hepatocellulært [25], og mave [43]. Tilsvarende som i patienternes alder, blev ingen betydning forventet. Sådanne køn-uafhængighed er fordelagtigt for passende tumor biomarkør.

Metallothionein som kræft biomarkør

Derfor sammenslutningen af ​​MT farvning og tumor tilstedeværelse blev analyseret. Der er i alt 31 studier blev inkluderet (2.454 sager og raske personer). En høj grad af heterogenitet blev identificeret (Higgins I

2 = 89,6%), når den meta-analyse blev udført på alle tumortyper sammen (fig. 2, tabel 1). Der blev derfor ikke signifikant sammenhæng mellem MT farvning og tumor tilstedeværelse identificeres ved hjælp af den tilfældige effekter model (OR = 1,19; 95% CI, 0,47-3,01). Ingen publikationsbias blev identificeret. Den høje grad af heterogenitet mellem studierne kræver forklaring. Derfor blev en undergruppe analyse af tumortyper udført.

Resultatet af meta-analyse for bestemte tumortyper vises i stedet for individuelle studier. For mere detaljerede resultater se tabel 1 og 2. Sorteret alfabetisk efter tumortyper. Forrest plot vises som odds ratio og 95% konfidensintervaller. Rød stiplede linje indikerer resultatet for alle tumortyper sammen. OR, odds ratio; CI, konfidensinterval.

Hoved- og halskræft.

hoved og hals tumorer blev analyseret mest omfattende, fem studier blev identificeret (tabel 2). Tumorer i følgende steder blev inkluderet: mundhulen [41], tunge [52], svælg [53], og strubehovedet [54], [55]. . Bortset Sundelin et al, viste alle undersøgelser en væsentlig forøgelse af MT niveauer i tumorform væv (OR = 9,95; 95% CI, 5,82-17,03). Den faste effekter model meta-analyse blev anvendt på grund af lav heterogenitet, jeg

2 = 34,5. Dette er i overensstemmelse med vores undersøgelse baseret på voltametriske MT detektion [56]

Kræft i æggestokkene

I alt fire studier blev identificeret [57] -.. [60]. Alle undersøgelser undtagen Tan et al. rapporterede en signifikant stigning [59]. Brug af tilfældige effekter metaanalyse, var signifikant højere MT farvning identificeret i tumorer sammenlignet med raske væv (OR = 7,83; 95% CI, 1,09-56,30). Disse resultater er i overensstemmelse med Murphy et al. hjælp Hg-bindingsassay og med Germain et al. [61], [62]

Thyroid tumorer

Tre studier blev identificeret [63] -.. [65]. blev analyseret følgende histologiske typer: papillære, follikulært og medullær. Når den histologiske type, ikke blev betragtet som en enhed for analyse, blev der ikke signifikante forskelle bestemt sammenlignet med ikke-maligne væv ved den tilfældige effekter model meta-analyse.

undergruppe metaanalyse af histologiske typer afsløret kilderne til heterogene resultater; signifikant højere MT niveauer blev bestemt i follikulær cancer (OR = 2,27; 95% CI, 1,11 til 4,62) ved anvendelse af de faste virkninger, ingen ændring i papillær kræft og et signifikant fald i medullær cancer (OR = 0,10; 95% CI, 0,03 til 0,39). Imidlertid blev medullær kræft kun behandlet i en undersøgelse [64]. Bortset fra IHC teknik blev modstridende resultater påvist ved mRNA-ekspression analyse, nedsat MT ekspression blev påvist i papillær kræft og ingen ekspression ændring blev demonstreret i follikulær cancer [66].

Prostatacancer.

ingen signifikante associationer mellem MT-farvning og tumor tilstedeværelse blev bestemt under anvendelse af tilfældige effekter model. Resultater observeret i denne tumor var modstridende. Mens den ene undersøgelse viste signifikant lavere MT i tumorvævet [67], den anden identificeret en markant øget MT niveau [68]. Undersøgelsen af ​​Wei et al., Anvendes imidlertid benign prostatahyperplasi som en kontrol i stedet for sunde væv [67].

Mens ændringen af ​​zink-metallothionein metabolisme er et tidligt tegn på prostatacancer progression [69] , godartet væv ikke er en tilstrækkelig biologisk prøve for sådanne analyser. Derudover en undersøgelse baseret på radioimmunoanalysis afslørede en ikke-signifikant nedsat MT niveau i tumorvævet [70]. Selvom prostatakræft er unik med hensyn til zink og MT stofskifte [71], [72], ingen afgørende resultater blev tilvejebragt af denne meta-analyse og er derfor behov for flere undersøgelser.

Hepatocellulært kræft.

Tre studier blev identificeret. Selvom lavere MT niveauer i tumorvævet blev rapporteret i alle undersøgelser [73] – [75], kun Lu et al. rapporterede en signifikant fald [75]. På trods af dette faktum, den faste model analyse viste signifikant lavere MT niveauer (OR = 0,10; 95% CI, 0,04 til 0,30). Alligevel Lu et al. anvendt specifikt MT1F isoform antistof i stedet for ikke-selektive MT1-2, som blev brugt af et flertal af studiegrupper.

nedsat MT niveau i hepatocellulær tumor er en veletableret fund. Bortset fra immunhistokemi, nedsat ekspression af MT1F [75], MT1G [76], [77] og MT1X [25] blev bestemt. ELISA-baseret detektion viste også et fald [78]. Ingen ændring i MT niveauer blev bestemt i en HPLC-baseret undersøgelse [79]

Mavekræft.

Modstridende resultater var tydelige i tre identificerede studier. Mens to forskergrupper rapporteret forhøjede niveauer i tumorform væv [80], [81], den undersøgelse, som Tuccari et al. viste en signifikant stigning i MT-niveauer [43]. Mens alle grupper brugte E9 antistof klon og omfattede både tidlige og fremskredne tumorer, disse modstridende resultater kræver en yderligere forklaring af en anden undersøgelse. Imidlertid blev modstridende resultater vist ved hjælp af andre metoder. Bortset fra IHC-analyser, er ufyldestgørende leveres også i gen expression- og radioimmunoanalysis-baserede metoder. Elevation af MT1, 2, og 3 mRNA blev bestemt i en RT-PCR-baseret undersøgelse [80], og fald i MT1 og 2-protein blev bestemt i en radioimmunoanalysis-baserede undersøgelse [82].

Blærekræft.

To undersøgelser vedrørende blærekræft blev identificeret [83], [84]. Brug af tilfældige effekter model, blev ingen signifikant forskel identificeret. Modstridende resultater af forsøg blev der, mens en positiv association blev påvist ved Zhou et al. og en negativ udvikling blev rapporteret af Saika et al. Denne modsigelse kan muligvis forklares ved anvendelse af benigne væv som kontroller i stedet for raske individer af Zhou et al. Foruden MT1 og 2-isoformer, Sens et al. demonstrerede MT3 at være betydeligt opreguleret i tumorform væv, og foreslog dens anvendelse som en potentiel biomarkør for blærekræft [37].

Nyrekræft.

Der blev identificeret to undersøgelser [83], [85]. Selvom begge viser et fald, er det signifikansniveau opnået i en undersøgelse kun [85]. Som følge heraf er uden betydning, ved anvendelse af tilfældige effekter model meta-analyse. Mens begge IHC undersøgelser brugte E9 antistof klon, differential affinitet til MT-1 og 2 forventes ikke. Udover IHC beslutsomhed, blev nedreguleret MT1A, 1F, 1H, og 1G og opreguleret MT2A udtryk observeret også i andre undersøgelser [14], [86], [87]. På et protein niveau, faldt MT niveauer blev bestemt i HPLC-baserede undersøgelse [88].

melanom.

MT niveauer i melanom væv blev analyseret i to undersøgelser [89], [90 ]. Af dem, der er en betydelig stigning præsenteret kun af Zelger et al. [90], og så en ikke-signifikant ændring i MT niveauer observeres ved hjælp af tilfældige effekter model.

Andre typer tumor.

I forhold til det foregående kapitel, kun én undersøgelse pr tumortype blev identificeret i adskillige tumortyper. Derfor blev anvendt nogen meta-analytisk tilgang. Dette gjaldt følgende tumortyper:. Bryst, tyktarm og endetarm, galdeblære og uterin corpus

Sammenlignet med ikke-maligne væv, signifikant højere MT farvning blev identificeret i galdeblæren kræft [91], et signifikant fald i colorektal [92] og livmoderhalskræft [93] tumorer og ingen foreninger blev observeret i duktale brysttumorer [94] og glioblastomer [95]. Immunohistokemiske-baserede studier af andre tumorer blev ikke identificeret.

Mens El Sharkarvy beskrevet ikke-signifikante ændringer i brystkræft væv, andre undersøgelser vedrørende brystkræft beskrevet intensiv farvning i duktalt type, mens små eller ingen farvning blev observeret i luftrør og papillær kræft [14], [46], [96]. Der er antallet af anmeldelser af MT udtryk i tumor-væv. Pedersen, for eksempel, peger på spørgsmålet om uoverensstemmelse mellem MT udtryk i forskellige tumorer og manglen på samlede enighed om den præcise rolle MT i humane neoplasmer [26]. Ifølge disse forskere, er den forøgede ekspression er forbundet med den hurtige proliferation eller regeneration af normale celler og selv med aggressivitet og lægemiddelresistens af neoplasmer [26]. Dette gælder for følgende tumorer: nyre, bryst, lunge, nasopharynx, spytkirtel, æggestok, testikler, urinblære, leukæmi og non-Hodgkins lymfom [14], [27], [97]. Men denne meta-analyse viser, kun en aftale i æggestokkene og nasopharyngeal kræft, mens resten af ​​tumorer ikke udviste nogen ændringer af MT niveauer. På den anden side er faldet i MT-ekspression er forbundet med dårlig prognose nemlig af prostata, lever-, skjoldbruskkirtel, hjerne og testikeltumorer [14], [25],. En aftale er fundet i hepatisk cancer kun af denne analyse.

Udover forskelle mellem de enkelte tumortyper, modstridende resultater blev fundet selv inden for bestemte histologiske typer. Ifølge den meta-analyse blev sådanne modsætninger observeret i prostata, melanom, og mave tumorer. Mens den høje MT niveauer er forbundet med hurtig proliferation og lægemiddelresistens og de lave niveauer er forbundet med dårlig prognose, er det sandsynligt, at MT-niveauer ændres under tumorprogression. Det er kendt, at zink og metallothionein metabolisme bliver ændret i de tidlige stadier af tumorigenese i prostatacancer, [69], [103], [104]; en lignende tendens forventes i andre histologiske typer. En omhyggelig udvælgelse af kontroller er således af afgørende betydning; godartede kontrol er derfor ikke en optimal biologisk materiale til at demonstrere ændringer i MT /zink niveauer. Desuden blev det rapporteret, at sundt væv støder op til en tumor variere markant i forhold til de raske væv (dvs. patienters væv uden tumorer) vedrørende zink og MT niveauer. I betragtning af, at MT stramt er relateret til oxidativt stress buffering [11], at stigningen i oxidativ stress påvirker MT ekspression. Derfor må stråling, cytostatisk lægemiddelterapi, eller langvarig stress skal tages i betragtning ved vurderingen af ​​MT niveauer.

Tumor etape

Selv om der er skitserer, at dårlig prognose er forbundet med højere MT udtryk i nogle tumorer, for eksempel brysttumorer [30], [40], [49], blev der ingen signifikante associationer bestemt af denne meta-analyse (OR = 1,15; 95% CI, 0,74-1,77). Ingen publikationsbias blev observeret (Egger s 2-tailed p = 0,99), og et stort flertal af undersøgelser viste ingen signifikante tendenser. I alt blev 1.237 prøver analyseret (fig. 3).

Tilfældige effekter model, der anvendes til både resultater, Relativ vægt af individuelle undersøgelser vises i%. * Viser undersøgelser under anvendelse Dukes staging system. For mere detaljerede resultater se tabel 1 og 2. Sorteret alfabetisk efter tumortyper. Forrest plot vises som odds ratio og 95% konfidensintervaller. Rød stiplet linje angiver resultatet for alle undersøgelser sammen. OR, odds ratio; CI, konfidensinterval.

Efterfølgende perspektivet af individuelle tumortyper blev taget i betragtning. En kolorektal cancer pT iscenesættelse af to inkluderede studier viste ikke nogen betydning ved hjælp af meta-analyse [38], [105]; blev dog modstridende resultater bestemt i kolorektal cancer evaluere Dukes iscenesættelse. Mens en negativ sammenhæng (dvs. lavere MT farvning i højere stadier) blev afsløret af en undersøgelse [38], blev en positiv association bestemt af en anden undersøgelse [106] og ikke-signifikant sammenhæng blev bestemt i en anden undersøgelse [39]. Snarere forvirrende var et studie med radioimmunoanalysis med en positiv sammenslutning af MT farvning og Dukes stadie, men ingen sammenhæng til TNM mellemstationer [82].

Brug af meta-analyse blev der ikke observeret nogen sammenslutning af MT farvning og tumor etape i blære [44], [83], [107], endometrie [108], [109], testikelkræft [6], [98], nyre [110], [111], og hoved- og halskræft [41], [ ,,,0],51]. Der er også undersøgelser vedrørende brysttumorer [45], lever [74], og mave [43] viser ikke signifikant sammenhæng mellem MT-farvning, og tumoren fase (tabel 2). Ikke desto mindre blev hver tumor kun repræsenteret ved én undersøgelse og ingen meta-analytisk tilgang blev anvendt. Derfor er der behov for flere undersøgelser.

Tumor størrelse

Foreningen af ​​MT farvning og tumorstørrelse var en yderligere genstand for metaanalysen. Seks studier blev inkluderet (1.962 prøver); ingen sammenhæng blev observeret ved hjælp af tilfældige effekter model og ingen publikationsbias blev bestemt (fig. 3).

Når individuelle tumortyper blev vurderet hver for sig, blev der ikke observeret signifikante tendenser i kolorektal cancer ved hjælp af de faste effekter og i hepatocellulært cancer ved hjælp af tilfældige effekter model. Brystkræft og melanomer blev identificeret i en undersøgelse, med det eneste positive association findes i melanom. Udover IHC, blev ingen korrelation af MT immunopositivitet og tumorstørrelse beskrevet af andre forskere enten [40], [46] – [49], [112]. Således, ifølge vores resultater og tidligere undersøgelser, er MT farvning betragtes tumorstørrelse uafhængig

Tumor klasse

Foreningen af ​​MT farvning med den histologiske klasse blev undersøgt mest omfattende.; blev identificeret i alt 32 studier (2.504 prøver) (fig. 4). Selv om der blev observeret en relativ høj grad af heterogenitet mellem studierne (I

2 = 67,2%), stadig en signifikant positiv association (dvs. højere MT i højere kvalitet tumorer) blev opdaget ved hjælp af den tilfældige effekter model (OR = 1,61; 1,107-2,35). Ingen publikationsbias blev observeret (p = p = 0,74).

Tilfældige effekter anvendte model. Relativ vægt af individuelle undersøgelser, der vises i%. For mere detaljerede resultater se tabel 1 og 2. * indikerer undersøgelser ved hjælp Gleason grading. Sorteret alfabetisk efter tumortyper. Forrest plot vises som odds ratio og 95% konfidensintervaller. Rød stiplet linje angiver resultatet for alle undersøgelser sammen. OR, odds ratio; CI, konfidensinterval.

Derfor blev denne forening analyseret i bestemte tumortyper. Kolorektal cancer blev undersøgt de fleste med seks forsøg, der omfattede [38], [39], [50], [105], [106], [113]. En positiv tendens blev observeret i kun to undersøgelser [106], [113]. Således tilfældige effekter meta-analyse viste ingen sammenhæng mellem IHC farvning af MT og tumor klasse

Modsat blev en stærk positiv sammenhæng bestemt i brysttumorer ved hjælp af den faste effekter model (OR = 1,85;. 95% CI, 1,22-2,82). Der er i alt fem studier af denne tumortype blev fundet [40], [45], [114] – [116], og gennem det etablerede positiv sammenhæng, blev en signifikant tendens i to undersøgelser kun [114], [116] . Disse IHC-baserede resultater er i overensstemmelse med resultater baseret på andre teknikker, blev en tilsvarende positiv association observeret af mange forfattere [46], [47], [49], [112], [117] -. [119]

Fire undersøgelser vedrørende hoved og hals tumorer blev inkluderet [41], [42], [51], [120]. Imidlertid blev en signifikant tendens kun observeret i en undersøgelse [41]. Således blev ingen signifikant association observeret ved hjælp af tilfældige effekter model.

Prostatakræft er særlig interessant set fra MT immunfarvning. Fire undersøgelser blev inkluderet i alt [67], [121] – [123]. Athanassiadou og Moussa brugte Gleason skala som et mål for tumor grading. Når karakterskalaen ikke blev taget i betragtning, blev der ikke tendens identificeret ved hjælp af den faste effekter model. Men analysen viser, at kun Gleason skala viser ingen sammenhæng; derimod blev tumoren sortering positivt associeret med MT farvning (OR = 4,65; 1,01 til 21,52). ved hjælp af de faste effekter

Brug af faste effekter model, en positiv association med tumoren klasse blev også bestemt i to undersøgelser af æggestokkene (OR = 3,08; 1,38-6,88) [124], [125] og to studier af livmoderkræft (OR = 2,82; 1,17-6,80). Der blev imidlertid ikke MT-grading forening bestemt i ovariecancer hjælp Hg-bindingsassay [61].

På den anden side, en negativ sammenhæng tumor staging blev observeret i hepatocellulær cancer ved anvendelse af de faste virkninger, (OR = 0,43; 0,28 til 0,80). Således er HCC betragtes som den eneste histologiske type, der viser lavere MT farvning i højere tumor kvaliteter. Der blev dog kun to undersøgelser omfattede, og det er grunden til, at konstatering er stadig en begrænset prædiktiv værdi [25], [74].

uoverensstemmende resultater blev observeret i blære og nyre kræft. Mens en ikke-signifikant sammenhæng blev identificeret i begge tumortyper, både positiv [111] og negative [110] sammenslutninger blev bestemt i tilfældet med nyrecancer. I form af blærekræft blev en negativ association demonstreret af Saika et al. [83], mens ikke-signifikante tendenser blev observeret af to andre undersøgelser [44], [107]. Desuden blev en nedsat MT3 genekspression forbundet med højere kvalitet tumorer [37].

Mave [43], lunge [126] og galdeblære [91] tumorer blev repræsenteret af kun én undersøgelse hver, men ikke- signifikante sammenhænge mellem tumor kvalitet og MT farvning blev bestemt i alle disse undersøgelser. Lungetumorer blev undersøgt ved deres histologiske type blev dog ikke signifikante sammenhænge beskrevet enten i adenokarcinomer eller planocellulært karcinom [126]. Andre histologiske typer blev ikke medtaget.

Under hensyntagen til de beskrevne relationer MT immunfarvning med den øgede spredning og cytostatisk modstand [14], [27], [97], er det ikke overraskende, at sammenslutningerne af MT niveauer med tumor grading blev undersøgt til høj grad. Meta-analyseresultater indikerer en positiv sammenhæng. Men resultaterne af denne meta-analyse viser også, at de MT-grading foreninger er tumor specifikke. Mens en positiv association blev bestemt i de fleste tumorer, blev en negativ udvikling bestemmes i leverkræft og inkonsistente resultater blev fundet i kolorektal, blære og nyre tumorer. Mens en mere eller mindre tydeligt mønster er tydelig i alle tumorer, er data stadig mangler at bevise, om den generelle positive sammenslutning af MT-farvning og tumorklassificering kan generaliseres for disse tumortyper. Mens de lave MT niveauer er forbundet med en dårligere prognose og de høje MT niveauer med forøget proliferation [26], MT varierer under deres sygdom. Det er sandsynligt, at den hos nogle tumortyper heterogenitet er en konsekvens af dette fænomen. Derfor er der behov for en præcis forståelse af MT niveau udsving i de enkelte tumortyper under progression af sygdommen. Forståelse af de tidsmæssige ændringer vil give bedre forståelse af cellulære tumor mekanismer og kan forudsige en mulig udvikling af cytostatisk modstand.

Lymfeknude og metastatisk status

Derfor foreningen af ​​metastatisk status og MT farvning blev taget som en genstand for den meta-analyse. Inkluderet var 15 studier, der sammenligner nodal metastaser og 6 studier, der sammenligner fjernmetastaser (fig. 5). Brug af tilfældige effekter model meta-analyse blev en positiv association af metastatisk status og MT farvning observeret (OR = 1,59; 95% CI, 1,03-2,46).