PLoS ONE: etnisk baggrund og Genetic Variation i Evaluering af Cancer Risk: En systematisk Review

Abstrakt

Den kliniske anvendelse af genetisk variation i evalueringen af ​​kræftrisiko er i vækst, og dermed forstå, hvordan determinanter for kræft modtagelighed identificeret i en population kan anvendes til et andet er stigende betydning. Men der er stor debat om relevansen af ​​etnisk baggrund i klinisk genetik, hvilket afspejler både betydningen og kompleksiteten af ​​den genetiske arv. Vi løse dette via en systematisk gennemgang af de indberettede foreninger med kræftrisiko for 82 markører i 68 studier på tværs af seks forskellige typer kræft, sammenligne foreningens resultater mellem etniske grupper og undersøge bindingsuligevægt mellem risiko alleler og nærliggende genetiske loci. Vi finder, at relevansen af ​​etnisk baggrund, afhænger af spørgsmålet. Hvis du bliver spurgt, om sammenslutningen af ​​varianter med risiko for sygdom er bevaret på tværs af etniske grænser, finder vi, at svaret er ja, de fleste markører viser ubetydelig variation i forbindelse med kræftrisiko på tværs af etniske grupper. Men hvis spørgsmålet er, om en signifikant sammenhæng mellem en variant og kræft risiko sandsynligvis gengive, er svaret nej, de fleste markører ikke validere i en anden virksomhed end opdagelsen kohorte s herkomst etniske gruppe. Denne mangel på reproducerbarhed ikke kan tilskrives undersøgelser bliver utilstrækkeligt befolket på grund af lav allel frekvens i andre etniske grupper. I stedet er forskelle i lokal genomisk struktur mellem etniske grupper i forbindelse med styrken af ​​foreningen med risiko kræft og derfor forvirre fortolkning af den implicitte fysiologiske forening spores af sygdommen allel. Dette tyder på, at en biologisk forening for kræft risiko alleler kan være stort set i overensstemmelse på tværs af etniske grænser, men reproduktion af et klinisk studie i en anden etnisk gruppe er ualmindeligt, delvis på grund af confounding genomisk arkitektur. Som kliniske studier i stigende grad udføres globalt dette har stor betydning for, hvordan kræft risiko stratifiers bør undersøges og beskæftiget

Henvisning:. Jing L, Su L, Ring BZ (2014) etnisk baggrund og Genetic Variation i Evaluering af Kræft Risiko: en systematisk gennemgang. PLoS ONE 9 (6): e97522. doi: 10,1371 /journal.pone.0097522

Redaktør: Devin C. Koestler, University of Kansas Medical Center, USA

Modtaget: 17. december, 2013; Accepteret: April 21, 2014; Udgivet: 5 juni 2014

Copyright: © 2014 Jing et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af forskningsbevillinger fra Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi (0124170068). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

incidens, prævalens og mortalitet af mange kræftformer blandt forskellige etniske befolkningsgrupper er ofte meget tydelig [1] – [4]. For eksempel, afrikansk-amerikanske mænd har blandt den højeste forekomst af prostatakræft, mens japanske mænd, der bor i Japan har den laveste forekomst [5]. Stærke etniske forskelle er også blevet observeret i risikoen for brystkræft; Hispanic og indianske kvinder har en markant lavere forekomst af brystkræft sammenlignet med ikke-spansktalende kvinder af europæisk afstamning [6]. Årsagerne til disse forskelle er mangfoldige, herunder iboende forskelle, dvs. genetisk variation og ydre forskelle, som omfatter forskelle i sociale, økonomiske og geografiske miljøer. er afgørende for at skabe forsknings- og sundhedspleje praksis, der kan spænde etniske grænser forståelse af disse forskelle i kræftrisiko og de underliggende årsager til disse forskelle

Genetisk variation er en vigtig bidragyder af kræftrisiko.; og for nylig genom-dækkende forening undersøgelser (GWAS) i flere kræftformer har belyst roller mange fælles risikokriterier alleler i at påvirke sygdommen modtagelighed. BRCA1 og BRCA2 er de mest kendte gener, hvis mutationer er forbundet med risikoen for brystkræft, og listen over kendte risikofaktorer alleler udvider hurtigt [7] – [10]. Det bliver stadig mere tydeligt, at etnisk baggrund kan spille en vigtig rolle i at bestemme, hvor forskellige alleler er forbundet med risiko for kræft [11], [12]. Desuden flere studier der undersøger faktorer, der bidrager mod kræft modtagelighed på tværs af flere etniske grupper, såsom den multietniske Kohorte (MEC) Study, har vist, at de testede ikke-genetiske faktorer ikke højde for alle forskelle i kræft modtagelighed blandt etniske grupper [13 ]. I en stor prospektivt studie af tyktarmskræft, en MEC undersøgelse viste, at etniske variation i forekomsten af ​​tyktarmskræft ikke var fuldt forklares ved forskelle i forekomsten af ​​de testede ydre risikofaktorer: Japansk amerikanere af begge køn og African American kvinder forblev på øget risiko for kræft i forhold til de af europæisk afstamning efter tegner sig for forskelle i testede risikofaktorer ydre [14]. Ligeledes en anden MEC undersøgelse fundet væsentlige forskelle i sammenhængen mellem rygning og risikoen for lungekræft blandt fem etniske grupper. Resultaterne kunne ikke forklares med forskelle mellem befolkningerne i de testede risikofaktorer, herunder kost, erhverv og socioøkonomisk status [15]. Disse undersøgelser tyder på, at uforklarlige genetiske faktorer kan være vigtige for at forstå forskelle i kræftrisiko mellem etniske grupper

Genetisk variation blandt etniske grupper konsekvenser kræftrisiko i flere måder:. Der kan være forskellige frekvenser for en risiko allel mellem befolkningsgrupper, en allel kan have uens foreninger med risiko i forskellige populationer, og en allel kan interagere med andre genetiske eller miljømæssige faktorer, der varierer blandt befolkningerne. Den HapMap projektet har gjort store fremskridt i at belyse den varierende forekomst af alleler blandt etniske grupper [16]. Men oplysninger om de andre måder, hvorpå forskelle blandt etniske grupper kan påvirke kræft modtagelighed er mindre godt systematisk undersøgt. Mens det multietniske Kohorte er et eksempel på, hvordan denne forskning kan forekomme, og enkelte studier fremhæver betydningen af ​​en forståelse af etnisk variation, er der et presserende behov for flere grundige undersøgelser af samspillet mellem genetik og etnicitet i fastlæggelsen af ​​kræft modtagelighed.

Som den potentielle kliniske anvendelighed af risikofaktorer alleler for patient lagdeling i stigende grad betragtes [17] – [19], at det er nødvendigt at forstå, hvordan disse variationer kan forskelligt påvirke medlemmer af forskellige etniske grupper er stigende. Samtidig er de nøjagtig oversættelse af kliniske studier fra én etnisk gruppe til en anden bliver mere vigtigt som økonomiske faktorer drive et stigende antal kliniske studier, der skal udføres som tværregionale forsøg med globale resultater anvendes til støtte for ansøgninger i den arrangerende land [20], [21]. Til dato, godt befolkede undersøgelser til identifikation af associationer mellem genvarianter, og valideringen af ​​disse foreninger, er foregået primært i populationer af europæisk afstamning; men anvendelsen af ​​disse resultater i andre populationer er ikke ligetil. En undersøgelse foretaget af Ioannidis et al., Som undersøgte offentliggjort metaanalyser af gen-associationsstudier involverer flere komplekse sygdomme (herunder fire kræfttyper), hvori polymorfi blev set at være betydelig i mindst én etnisk gruppe, fundet lav heterogenitet blandt etniske grupper i størstedelen af ​​den undersøgte loci [22]. Denne undersøgelse, der fokuserede på valideringsundersøgelser af kandidat markører, muligvis indeholdt mange sygdomsfremkaldende genetiske varianter, og foreslår, at grundlæggende biologi er bevaret på tværs af etniske skel. Men er blevet identificeret, mange påviselige forskelle mellem de etniske befolkningsgrupper i hvordan alleler er forbundet med risiko cancer (for eksempler, tabel S2-S7). Et beslægtet undersøgelse undersøgelse af Ioannidis et al 2004. viste, at når loci identificeret fra genom forbindelsesundersøgelser af flere komplekse sygdomme blev vurderet størstedelen af ​​undersøgte loci viste ikke konsistens sygdom association tværs etnisk baggrund [23]. Denne anden undersøgelse, der fokuserer på GWAS nomineret varianter, sandsynligvis omfatter mange markører kun i koblings-uligevægt med den sygdomsfremkaldende variant. Tilsvarende vil en undersøgelse af flere GWAS identificeret risikoen for prostatacancer loci viste, at hovedparten af ​​den vurderede loci ikke replikere i en japansk population [24]. Resultaterne af disse studier tyder på, at GWAS identificerede loci, sammenlignet med dem identificeret fra familiens undersøgelser (såsom BRCA1) eller kandidat gen tilgange, er mindre tilbøjelige til at blive tæt knyttet til den sande funktionelle loci, hvilket fører til relativt svagere styrker foreningen. er behov for yderligere afklaring af den rolle, etnisk baggrund i at påvirke sammenslutning af varianter med risiko kræft. Som kræftrisiko profilering bliver mere og mere almindeligt, og da et stigende antal behandling beslutninger er knyttet til genotypebestemmelse resultater, f.eks, erlotinib anvendes til behandling af patienter med lungecancer med EGFR-mutationer [25], eller cetuximab terapi for kolon patienter mangler KRAS-mutationer [ ,,,0],26] belyse rollerne etniske forskelle har i den kliniske behandling af kræft, vil medføre en bedre forståelse af forholdet mellem etnicitet og prædiktive markører.

Her præsenterer vi en undersøgelse og systematisk analyse af associationsstudier udført i flere etniske grupper for de primære kendte risikofaktorer alleler i lunge, mave, lever, colon, bryst- og prostatakræft. Disse kræftformer blev valgt baseret på incidensrater; lunge, mave, lever, tyktarm og brystkræft er årsag til de fleste cancerrelaterede dødsfald hvert år i begge køn, og hos mænd den næsthyppigste årsag til cancer-dødelighed er prostatacancer [27]. Vi finder, at de fleste af de associationer mellem genvarianter og kræftrisiko, som vi undersøgte ikke validere i nye etniske befolkningsgrupper, i overensstemmelse med andre undersøgelser, der har undersøgt reproducerbarheden af ​​komplekse risiko for sygdom varianter. Som lav prævalens af de risikofaktorer alleler i nogle populationer kan føre til undersøgelser bliver tilstrækkelig befolket at validere foreninger fundet at være signifikant i en anden population, kan nogle af de forskellige foreninger blandt etniske grupper kunne tilskrives blot at lave drevne studier. Vi fandt imidlertid, at selvom mange undersøgelser utilstrækkeligt drevet, har lav allel frekvens ikke forklare den manglende evne til at reproducere signifikante fund mellem etniske grupper. I stedet viser vi, at forskelle i koblingsuligevægt synes at være forbundet med forskelle i odds ratio (OR) mellem etniske grupper. På trods af den sjældne validering af signifikante sammenhænge, ​​finder vi, at variabilitet i odds ratioer for de undersøgte varianter blandt etniske grupper er normalt ikke signifikant. Dette tyder på, at den grundlæggende biologiske rolle, eller i hvert fald deres forening, af genetiske varianter er stort set i overensstemmelse på tværs af etniske grænser, men at de fleste vel studeret risiko loci kan være dårligt knyttet til den sandsynlige sande funktionelle loci i mange populationer. Derfor skal stor opmærksomhed, når de forsøger at oversætte kræftrisiko associationer mellem etniske grupper. Identifikation af mere stramt forbundet risikomarkører er vigtig, samt validering inden for etniske gruppe pågældende, for at forstå den potentielle rolle, etnisk baggrund i at påvirke kræft modtagelighed og tillade en hensigtsmæssig udnyttelse af potentielt klinisk relevante resultater mellem etniske grupper.

Materialer og metoder

søgestrategi

Vi systematisk søgte PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) og Web of Science elektroniske databaser (http : //apps.webofknowledge.com) for publicerede før til december 2013 meta-analyser, der rapporteres sammenhængen mellem alleler og kræft risici inden etniske grupper i seks cancertyper: lunge-, mave, lever, tyktarm, bryst og prostata. Vi søgte også for SNPs øjeblikket anvendes af de store populære genom profilering tjenester til risikoen lagdeling af de seks kræftformer, herunder 23 Me (https://www.23andme.com/), Navigenics (https://www.navigenics.com /), og United Gene (https://www.ugi.hk/), for disse alleler vi udvidet søgningen til enhver undersøgelse (ikke begrænset til meta-analyse), der gav oplysninger om etnisk baggrund. Dette var for at sikre, at variationer allerede anvendes i kommercielle assays blev i denne undersøgelse; dog posterne findes i disse specifikke søgninger blev alle identificeret ved søgningerne åbne for alle varianter. Når flere rapporter var tilgængelige for en enkelt undersøgelse, blev kun den seneste rapport inkluderet

Inklusionskriterier

For inklusion, undersøgelserne skal have opfyldt alle de følgende kriterier:. (1) omfattede oplysninger i mindst to etniske grupper; (2) var meta-analyser af case-kontrol eller kohortestudier, der havde originale data fra en kvantitativ vurdering af forholdet mellem ét gen eller SNP og risiko for en af ​​de seks specificerede kræft; (3) Resultaterne blev udtrykt som en odds ratio; og (4) med en 95% konfidensinterval (CI) for OR. Desuden varianter inkluderet i kommercielle personlige genomforskning analyser, der tilbydes af 23 Me, Navigenics, og United Gene at estimere risikoen for de seks kræftformer blev brugt som søgekriterier, blev kravet om undersøgelsen er en meta-analyse ikke anvendes til disse varianter

udelukkelseskriterier

følgende udelukkelseskriterier blev anvendt:. (1) case-kun undersøgelser, case rapporter, ledere og abstracts; (2) undersøgelser, der manglede case og kontrol tal eller en OR; og (3) studerer rapportering kun resultater i kun én etnisk gruppe. Der blev ikke indført sprog eller udgivelsesdatoen restriktioner.

Statistisk analyse

Data fra alle medtaget papirer blev tabuleret (tabel S1-S7). Når data for flere genetiske modeller præsenteres, blev modellen med den største befolkning, der havde en signifikant sammenhæng mellem allel og risiko udvalgt til yderligere analyse. Hvis der ikke signifikant sammenhæng eksisterede derefter modellen med den største samlede befolkning blev valgt. I tabulating alle parvise sammenligninger mellem etniske grupper for hver SNP, blev den etniske gruppe med den største befolkning giver et væsentligt resultat valgt som reference population. Når signifikans ikke blev fundet for nogen etik gruppe den største befolkning blev brugt som reference. For alleler, hvor den ene etniske gruppe udviste en signifikant sammenhæng med kræft forekomst og en anden gruppe ikke blev udført en magt analyse for ikke-signifikante undersøgelser ved hjælp af Genetic Power Calculator [28], er baseret på forekomsten af ​​kræft er i de relevante etniske grupper, antallet af sager og kontroller, og en skønnet relativ risiko. Udbredelse blev afledt fra WHO statistik (https://globocan.iarc.fr/)[29]. Relativ risiko blev estimeret ved hjælp af magt lommeregner ved hjælp af den kendte forekomst og givet odds ratio som et første tilnærmelse af den relative risiko. For denne undersøgelse, “godt drevet” er en magt større end eller lig med 80%. For at vurdere heterogenitet blandt etniske grupper for de foreninger med risiko en Breslow-dages test med Tarone tilpasning [30] blev ansat, som implementeret i R Metafor pakke [31]. Loci blev udelukket, hvis ufuldstændige case og kontrol numre for hver etnisk gruppe ikke blev rapporteret. Parvis bindingsuligevægt blev målt under anvendelse Haploview 4.2 software [32]. Alle r

2 værdier for SNP par med den vurderede variant inden for en region 50 kilobase på hver side af locus af interesse blev evalueret med en envejs-permutation test baseret på Monte Carlo resampling (gentagelser = 10.000) at sammenligne LD mønstre mellem etniske grupper, som implementeret i R mønten pakke [33]. Kun SNP’er som havde mindst 20 SNP par rådighed for LD analyse i denne region blev vurderet. Aftale mellem odds ratio blev sammenlignet med en z-test på forskellen af ​​de odds ratioer kun odds ratioer for hvilke foreningen undersøgelsen var signifikant eller var mindst 80% strøm for at validere den betydelige fund i referencepopulationen blev evalueret. En blandet model med SNP som en gruppering variabel og kræft type som en tilfældig effekt blev anvendt til at evaluere betydningen af ​​den sammenslutning af aftale i LD mellem etniske grupper med betydningen af ​​forskellen i OR. Potentiel udgivelse skævhed blev vurderet ved hjælp af tragt plots og Egger regression test [34]. Resultaterne blev betragtet som signifikante for p-værdier (to tailed) mindre end 0,05.

Resultater

Genetisk Variant Selection

Vi søgte efter undersøgelser, der sammenligner sammenslutning af kræftrisiko med allelvariationer i bryst-, tyktarms-, lunge-, lever-, mave- og prostatacancer i forskellige etniske grupper. Denne analyse var åben enhver genetisk variant påvirker seks cancertyper, men vi specifikt omfattede også SNPs øjeblikket anvendes af de store populære genom profilering tjenester til risikoen lagdeling af de seks kræftformer. Baseret på denne strategi, 68 publikationer opfyldt vores inklusionskriterier til yderligere analyse (figur 1A). Vi opnåede data i 96 vurderede sammenhænge mellem kræftrisiko og genetiske varianter på tværs af de seks kræftformer (82 unikke varianter) (tabel S1) fra disse papirer. I alt blev 50 loci forbundet med brystcancer blev de øvrige SNP’er fordelt som: kolon: 23 SNP’er, lever: 8 SNP’er, gastrisk: 4 SNP’er, lunge: 6 SNP’er og prostata 5 SNPs. Den fædrene allel og hyppigheden af ​​nedarvede allel er sammenfattet (se Methods, tabel S1). Undersøgelse proces er vist i figur 1B. En vurdering af potentiel publikationsbias for de inkluderede studier (ved hjælp af tragt plots og Egger regression test) viste ingen signifikant bias for alle kræftformer undtagen bryst (figur S3). Når vurderes inden for hver etnisk gruppe, blev observeret ingen bias i de inkluderede brystkræft studier enten.

B) Foreninger mellem markører og kræftrisiko blev sammenlignet mellem etniske grupper. Blandt de 86 SNPs vurderet i denne undersøgelse blev 123 parvise sammenligninger af foreningens resultater mellem etniske grupper lavet. Foreningen resultater blev vurderet til at afgøre, om hver etnisk gruppe tilstrækkeligt var befolket at finde signifikante resultater fundet i andre grupper. Hvor der blev fundet forskelle mellem grupper blev udført bindingsuligevægt analyse. Den Breslow-Day test for heterogenitet med Tarone tilpasning blev brugt på alle undersøgelser med tilstrækkelige data. * Begge grupper havde betydelige resultater, men med modsat fortegn.

Association med Cancer Risk blandt etniske grupper

For at estimere betydningen af ​​genetiske bidrag blandt etniske grupper i evalueringen af ​​kræftrisiko vi undersøgte OR er primært i populationer af europæiske, asiatiske og afrikanske afstamning. For at reducere mængden af ​​heterogenitet inden nordamerikanske undersøgelser (hvor befolkningsgrupper kan have forskelligartet aner), hvis den etniske baggrund ikke blev sagt så deltagerne ikke antages at have europæiske kulturarv. Odds ratio værdier og antal undersøgelser blev indsamlet antal tilfælde og kontroller for hver model, og den type testede genetiske modeller (tabel S2-S7). For at klarlægge de mulige årsager til de forskelle i OR observeret mellem etniske grupper, vi beregnet magt alle undersøgelser inden for hver etnisk gruppe, der gav ikke-signifikante resultater, hvor en anden etnisk gruppe havde en signifikant association til samme allel i samme undersøgelse. Resultaterne er tabuleret i tabel 1 for alle parvise sammenligninger mellem etniske grupper i hver SNP; de tilgængelige data for de 82 unikke varianter vurderes i denne analyse tilladt 123 parvise sammenligninger. Uenighed mellem befolkningerne på tilstedeværelsen af ​​en signifikant sammenhæng er potentielt grund af den ikke-signifikant undersøgelse bliver underdimensioneret. Faktisk indenfor 80 sammenligninger mellem etniske grupper, hvor en signifikant association blev fundet i mindst én population, 39 sammenligninger (49%) var underdimensioneret at validere signifikant resultat. Men i de 41 sammenligninger mellem etniske grupper, der var tilstrækkeligt strøm til at validere signifikant resultat, kun 12% (5/41) af allel foreninger replikeret, 85% af sammenligninger i godt drevne studier (35/41) viste ingen betydning for foreningen i valideringen befolkning. Resultaterne var ens på tværs af alle undersøgte kræftformer og mellem etniske grupper. Generelt sammenslutningen af ​​genetiske loci med kræftrisiko normalt ikke formere sig i forskellige etniske grupper

Meget forskellige Association med kræft Forekomst blandt etniske grupper

Selvom de fleste af de associationer mellem genetiske varianter og kræftrisiko, der blev vurderet i denne undersøgelse ikke replikere mellem etniske grupper, er dette ikke fastslå, at der ikke er nogen sammenhæng i forening for disse varianter tværs etniske grupper. Faktisk en undersøgelse af de odds ratio og konfidensintervaller i den undersøgte loci tyder på, at effekten på kræft risiko forbundet med de undersøgte alleler ofte kan være ensartet på tværs af etniske grænser (figur 2, lunge, mave, lever, og prostatakræft;. Fig . S1, brystkræft,. figur S2, colorectal carcinom). Selvom betydelig variation fremgår blandt de etniske grupper, er retningen af ​​foreningen ofte bevaret. Til mere stringent evaluere dette, blev forskellene i odds ratio mellem etniske grupper vurderet ved hjælp af Breslow-dages test med Tarone tilpasning [30] for at afgøre, om der var en betydelig heterogenitet blandt etniske grupper. Den Breslow-Day test vurderer homogeniteten af ​​odds ratio på tværs kontingenstabeller og har en omtrentlig chi-squared fordeling. Loci blev udelukket, hvis ufuldstændige case og kontrol numre for hver etnisk gruppe ikke blev rapporteret. Kun et mindretal af loci viste signifikant heterogenitet blandt etniske grupper (25%, 15/60 SNP’er, tabel 2). Der var nogle forskelle mellem de typer kræft med to ud af de fire testede loci i gastrisk cancer viser signifikant heterogenitet, men antallet af loci er for lille til statistisk afgøre, om der er en meningsfuld forskel i heterogenitet mellem de forskellige kræftformer. Eksklusive mavekræft, loci udviser betydelig heterogenitet var i mindretal, der spænder fra 8% (tyktarmskræft) til 40% (prostatakræft). Hvis analysen er begrænset til kun at omfatte data fra befolkningsgrupper, hvor et signifikant resultat blev fundet eller undersøgelsen var godt drevet, er lignende resultater fundet, med 67% (28/42) af loci viser ikke-signifikant heterogenitet blandt etniske grupper (data ikke vist). Som opdagelser af væsentlige risikoområder foreninger i små bestande kan forvrænge resultaterne, blev analysen også udført eksklusive opdagelse befolkninger, hvis samlede antal deltagere var mindre end 10

percentil af hele denne undersøgelse (N 548). Resultaterne blev ikke mærkbart ændret, fem SNP’er blev berørt, og antallet af loci, der viser signifikant heterogenitet var 26%. Derfor, ved denne foranstaltning, forening med risiko kræft er stort set i overensstemmelse på tværs af etniske grænser; en konstatering af en forening med risiko i en population forudsiger retningen af ​​denne risiko forening i en anden etnisk gruppe. Men som vores resultater i tabel 1 demonstrerer, betyder det ikke, at man skal forvente en signifikant sammenhæng i én etnisk gruppe til at føre til en betydelig resultat i en anden etnisk gruppe.

Resultaterne inden lever, mave, lunge og prostatakræft er vist. OR er fra europæiske befolkninger er vist i sort, asiatiske i rød, afrikanske i grøn, og andre grupper i blåt. Selvom betydeligt heterogenitet fremgår, foreningen med risiko for en markør i en etnisk gruppe synes at forudsige retningen af ​​foreningen i de andre etniske grupper, som understøttes af test for heterogenitet. Lignende grunde til bryst- og tyktarmskræft er angivet i figur S1 og S2, hhv.

koblingsuligevægt Analyse

For steder af variation med uenighed mellem etniske grupper (som defineret af betydelige resultater forudsige øget eller nedsat risiko for samme allel, eller væsentlige resultater i en gruppe, men ikke-signifikant endnu drevne analyse i en anden gruppe), koblingsuligevægt (blev udført LD) analyse. LD mønstre mellem etniske grupper i et område 50 kilobase på hver side af locus af interesse blev sammenlignet. Ser man på sager, der havde mindst 20 SNP par rådighed for LD analyse inden for denne region, 62% af loci viste signifikante forskelle i r

2 af SNPs sammenlignet med den testede variant mellem etniske grupper og 23% af loci viste signifikant uenighed mellem etniske grupper i odds ratio, som vurderet af az test på forskellen i odds ratioer (tabel 3). En lineær mixed model for aftalen af ​​disse tests viste signifikant association (p = 0,013). Dette resultat tyder på, at aftalen i OR mellem forskellige etniske grupper er forbundet med den sammenlignende variation i den omgivende genom struktur. Dette afspejler sandsynligvis, at forbindelsen mellem den testede markør og faktiske risiko allel i konserverede områder forbliver stram.

Diskussion

Vores resultater viser, at etnisk baggrund normalt spiller en vigtig rolle i at påvirke associering mellem en formodet risiko markør og kræft risiko. I en undersøgelse af undersøgelser, der omfatter 96 risiko: variant foreninger (82 unikke alleler) på seks kræftformer vurdering sammenhængen mellem kræft modtagelighed og allelvariationer, fandt vi, at et signifikant resultat i én etnisk gruppe var normalt ikke reproducerbar på andre etniske grupper i godt drevne undersøgelser. Dette er i overensstemmelse med andre undersøgelser [23], [24], [35], selv om dette er den første store revision til at fokusere på kræft risiko foreninger. Uanset om kliniske undersøgelser kan forventes at validere har været genstand for interesse sent [36], og der er mange grunde til, at et resultat kan undlader at replikere. En hypotese, vi oprindeligt underholdt var at utilstrækkelige sagsnumre for sjældne alleler vil tegne sig for størstedelen af ​​uensartede resultater. denne hypotese blev imidlertid ikke understøttet, begrænser analyse godt-drevne undersøgelser stadig så, at de fleste associationer mellem varianter og kræftrisiko ikke replikere i forskellige etniske grupper. Men vi så også, at de fleste loci udstillet sammenhæng i deres tilknytning til risiko, havde de fleste loci ikke statistisk signifikant heterogenitet i OR er blandt de undersøgte etniske grupper. Disse resultater er ikke modstridende, men sondringen er vigtig at forstå de komplicerede manerer, at etnisk variation kan påvirke kliniske studier. Testen for heterogenitet tyder på, at den grundlæggende biologisk effekt af et websted af genetisk variation ofte kan deles på tværs af etniske skel. På den anden side, magt analyser antyder, at på trods af dette putativt delt biologi, gengive et resultat fundet i en etnisk gruppe kan være vanskelig at opnå i en anden gruppe. Derfor, selv om en grundlæggende biologisk virkning, kan bevares, de testede alleler bidrag til kræftrisiko ud til at omfatte faktorer uløseligt distinkte mellem etniske grupper. Disse faktorer vil sandsynligvis forvirre indsatsen for at omsætte nytten af ​​en markør fra en etnisk gruppe til en anden, medmindre tilstrækkeligt indkvarteret.

Årsagen til de forskellige forening for en markør blandt etniske grupper kan skyldes enten de risikofaktorer alleler bliver knyttet til den virkelige sygdomsfremkaldende allel med forskellige styrker mellem grupperne, allelen handler på forskellige måder på tværs af etniske grænser i hvordan det påvirker kræftrisiko, eller forskellige interaktioner mellem risikoen allel med miljø- eller andre genetiske elementer, der varierer blandt befolkningerne. Vi præsenterer dokumentation for, at genetisk kobling synes at være en stærk faktor i at forklare den forskellige association mellem markør og risiko for mange af de testede alleler, overensstemmelse med resultater fra andre undersøgelser [23]. Dette betyder ikke, at miljø- og højere niveau genetiske interaktioner ikke bidrager til inter-etnisk mangfoldighed. Disse resultater tyder på, at, når de forsøger at oversætte genetiske forening resultater fra én etnisk gruppe til en anden, validering inden for alle etniske grupper af interesse er af afgørende betydning, og bestræbelser på at identificere kausale genetiske loci og eller tæt forbundet loci vil forbedre bevaring på tværs af etniske skel.

resultaterne rapporteret her tyder på, at forbindelsen mellem almindeligt anvendte eller studeret kræft risici markører ved definerede risikofaktorer loci er ofte dårligt knyttet til den faktiske risiko alleler. Ved hjælp af denne genetiske mangfoldighed blandt befolkningerne kan derfor tillade bedre kortlægning af disse sande risikofaktorer alleler. Som LD struktur har vist sig at variere blandt etniske grupper, kan undersøgelser, der vurderer flere etniske grupper i høj grad støtte disse typer af indsats [37]. Allelvariation i høj LD med en markør koblet til risiko i et studerede population tjener som kandidater af mulige risikofaktorer alleler skal vurderes i indekset etniske gruppe og alligevel uprøvede befolkninger. For eksempel, fin-kortlægning i asiatiske, europæiske og afrikansk-amerikanere i en FGFR2 associeret allel i brystkræft medførte bedre definition af risikoen region [38]. I denne henseende kan de linkage forskelle blandt etniske befolkningsgrupper være nyttige for udnævnelse af SNPs, der er mere tæt forbundet med den sande funktionelle SNP. Derfor SNPs i høj LD til den testede risiko markør i den etniske gruppe med signifikant sammenhæng, men mere løst knyttet i gruppen med en ikke-signifikant sammenhæng kan indikere områder, hvor den sande funktionelle SNP bosat. Som et eksempel i figur 3 viser vi eksempler fra bryst (fig. 3A) og colon (fig. 3B) cancere. I hvert tilfælde blev SNP’er med en mere konsistent sammenhæng med kræft tværs etniske grænser findes i regioner i nærheden den indledende testede markører. Fortsat fine kortlægning af varianter, og øget rapportering af alle resultater fra GWAS (ikke kun de markører, der opfylder de korrigerede signifikansniveauer kræves i identifikation af nye markører) vil i høj grad fremskynde muligheden for at anvende sådanne oplysninger til at identificere risikomarkører der oversætter på tværs etniske grænser.

Sorte trekanter repræsenterer en SNP som udviste signifikant sammenhæng med risiko i en befolkning og ikke-signifikant sammenhæng på en anden etnisk gruppe. Gray trekanter er SNPs, der er tæt knyttet til denne markør i befolkningen med en signifikant sammenhæng, men mere løst forbundet i ikke-signifikant population. Hvide trekanter er SNPs meget tæt på denne nye kandidat-region med en målt association med resultatet.