PLoS ONE: XRCC1 Arg194Trp og Arg280His Polymorphisms Stigning Blærekræft Risiko i asiatiske Befolkning: Beviser fra en Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

En masse studier har undersøgt sammenhængen mellem x- ray krydse supplerer gruppe 1 (XRCC1) polymorfier og blære kræftrisiko, men resultaterne i asiatiske befolkning var stadig usikkert. Vi har foretaget en meta-analyse for at fastslå sammenslutning af XRCC1 Arg194Trp, Arg280His og Arg399Gln polymorfier med blærekræft risiko i asiatiske befolkning.

Metode /Principal fund

Foreningen styrke blev målt med odds ratio (yderste periferi) og 95% konfidensintervaller (95% CIS). I alt 9 støtteberettigede undersøgelser, udført i Kina, Indien og Japan, blev identificeret. Vi observerede en signifikant øget risiko for blærekræft i dominerende model (OR = 1,199, 95% CI: 1.021,1.408, P

heterogenitet = 0,372), allel sammenligning (OR = 1,200, 95% CI: 1.057,1.362, P

heterogenitet = 0,107) i Arg194Trp, heterozygote sammenligning (OR = 1,869, 95% CI: 1.205,2.898, P

heterogenitet = 0,011) og dominerende model (OR = 1,748, 95% CI: 1.054,2.900, P

heterogenitet = 0,01) af Arg280His. Poolede resultater anslået fra justerede yderste periferi yderligere valideret disse resultater. Ingen publikationsbias blev opdaget. Undergruppe analyser viste, at signifikant øget risiko kun blev fundet blandt lokalsamfundet undersøgelser ikke hospitals-baserede undersøgelser. Der var ingen tegn på offentliggørelse bias.

Konklusion

Dette er den første meta-analyse gennemført i asiatiske undersøge sammenhængen mellem XRCC1 polymorfier og modtagelighed for blærekræft. Vores meta-analyse viser, at XRCC1 Arg194Trp og Arg280His polymorfier er forbundet med en signifikant øget risiko for blærekræft i asiatiske befolkning

Henvisning:. Fang Z, Chen F, Wang X, Yi S, Chen W, Ye G (2013) XRCC1 Arg194Trp og Arg280His Polymorphisms Stigning Blærekræft Risiko i asiatiske Befolkning: Beviser fra en meta-analyse. PLoS ONE 8 (5): e64001. doi: 10,1371 /journal.pone.0064001

Redaktør: Xiao-Ping Miao, MOE Key Laboratory for Miljø og Sundhed, Institut for Folkesundhed, Tongji Medical College, Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi, Kina

modtaget: 14. marts 2013; Accepteret: April 7, 2013; Udgivet: 21 maj, 2013 |

Copyright: © 2013 Fang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (81200500) og Natural Science Foundation projekt af CQ-CSTC (nr 2009BB5154, CSTC). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Urinary blærekræft er den sjette mest almindelige kræftform, der tegner sig for 14880 tilfælde i USA i 2012 [1], og den tiende i Kina [2]. Tobaksrygning og erhvervsmæssig eksponering for visse kemiske carcinogener er blevet etableret som de største risikofaktorer for blærekræft [3]. Disse kræftfremkaldende stoffer kan forårsage DNA-beskadigelse [4], og unrepaired DNA skader vil føre til mutationer og i sidste ende cancere [5]. Således kan svækket DNA reparationskapacitet ændre modtagelighed for cancere [6]. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at funktionelle enkelt nukleotid polymorfier (SNP) forekom i DNA-reparation gener er forbundet med risiko kræft [7], [8].

Polymorphisms af røntgen cross supplere gruppe 1 (XRCC1), en gen involveret i DNA basen excision reparation (BER) pathway, er mistænkt med blærekræft risiko i årtier. Til dato har hundredvis af SNPs af XRCC1 blevet valideret og tre af dem blev mest grundigt undersøgt: Arg194Trp i Exon 6 (rs1799782), Arg280His i exon 9 (rs25489), og Arg399Gln i Exon 10 (rs25487). Talrige genetiske associationsstudier har undersøgt sammenhængen mellem XRCC1 polymorfier og blærekræft risiko Men resultaterne var ufyldestgørende eller endda modstridende. I 2008, to meta-analyser [9], [10] blev udført for at bestemme foreningen, men ikke signifikant sammenhæng blev fundet. Især de fleste undersøgelser indgår i de to meta-analyse var om kaukasiere, og kun én undersøgelse [11] af asiater indgik i Lao s meta-analyse [9] og ingen i Wangs metaanalyse [10]. Derfor kan resultaterne af de to meta-analyser ikke bare oversætte til asiatiske befolkning. Desuden flere nyere genetiske associationsstudier [12] – [14] baseret på asiatiske befolkning viste betydelig sammenslutning af XRCC1 Arg194Trp og Arg280His polymorfier med risiko blærekræft. Selvom prøvens størrelse af disse undersøgelser var små, de viste, at sammenhængen mellem XRCC1 polymorfier og blære kræftrisiko i asiatiske kunne være anderledes end i kaukasisk. Og en meta-analyse [15] foreslog også, at XRCC1 Arg194Trp polymorfi er en kræft modtagelig faktor blandt kinesisk.

Det er derfor nødvendigt at foretage en kvantitativ metaanalyse at besvare spørgsmålet om, hvorvidt XRCC1 polymorfier er forbundet med blærekræft risiko i asiatiske. Den foreliggende undersøgelse er den første meta-analyse har til formål at fastslå sammenhængen mellem XRCC1 polymorfier (Arg194Trp, Arg280His, og Arg399Gln) og modtagelighed for blærekræft i asiatiske befolkning.

Metoder

Søgning Strategi

De relevante undersøgelser blev identificeret ved at søge databaser over PubMed, EMBASE, og China National Knowledge Infrastructure (CNKI). Nøgleordene bruges til at søge var som følger: “X-ray reparation cross komplementerende gruppe 1”, “single nukleotid polymorfisme”, og “urinblære kræft”. Alternative stavemåder for disse centrale ord var også brugt, og der var ingen begrænsning på sprog eller publikation tid. Den sidste søgning blev udført den 14. december, 2012. Referencer fra tidligere metaanalyser var også manuel søgte at hente flere undersøgelser

inklusion og eksklusion kriterier

Undersøgelser mødte følgende kriterier blev inkluderet.: 1) en case-kontrol undersøgelse design; 2) undersøge XRCC1 polymorfier (Arg194Trp, Arg280His, og Arg399Gln) og blærekræft risiko 3) fuld-tekst offentliggjorte artikler; 4) detaljeret genotype data 5) asiatiske befolkning. For rapporter fra samme undersøgelse eller center, den seneste eller den med flest deltagere var inkluderet. To forfattere (Fang og Chen) udvalgte støtteberettigede undersøgelser efter inklusionskriterierne og nåede til enighed om hver post.

Data Extraction

To forfattere (Fang og Chen) udtrukne data af støtteberettigede undersøgelser selvstændigt med en pre-designet dataindsamling formular. Følgende data blev indsamlet: navnet på den første forfatter, udgivelsesår, land, kilde til kontrol, SNPs undersøgt, antallet af sager og kontroller, genotype frekvens i sager og kontroller, justeret odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller ( 95% CI). Ifølge kilde af kontrol, blev støtteberettigede undersøgelser kategoriseret som hospital-baseret (HB) og community-baserede (CB). De to forfattere nåede til enighed om hvert enkelt punkt.

Metodologisk Quality Assessment

Metodologisk kvalitet af støtteberettigede studier blev vurderet ved hjælp af en kvalitet skala (se tabel S2 vurdering skala Metodologisk kvalitet) modificeret fra tidligere undersøgelser [16 ], [17]. Kvaliteten skala består af seks punkter, nemlig, repræsentativitet tilfælde kilde til kontrol, konstatering af kræft, stikprøvestørrelse, kvalitetskontrol af genotypning, og Hardy-Winberg ligevægt (HWE). Kvaliteten score går fra 0 til 10, og en høj score indikerer god kvalitet.

Statistisk analyse

Foreningen styrke XRCC1 polymorfi med risiko blærekræft blev målt med yderste periferi og 95% CIs, og 95% CI, uden en for eller angivet en øget eller nedsat risiko for blærekræft. De samlede yderste periferi blev beregnet med faste effekter model (Mantel-Haenszel-metoden) eller tilfældige effekter model (DerSimonian-Laird metoden). I mangel af en betydelig heterogenitet, blev Mantel-Haenszel metode faste effekter model, der anvendes; ellers blev random-effects model, der anvendes. Heterogenitet mellem studier blev testet ved chi-square baserede Q test og en P-værdi mindre end 0,1 indikeret eksistensen af ​​betydelige heterogenitet. Fire sammenligning modeller blev beregnet for hver polymorfi: M1 (homozygot sammenligning AA vs. aa), M2 (heterozygot sammenligning Aa vs. aa), M3 (dominant model, AA + AA vs. aa), M4 (recessiv model, AA vs aa + aa) og M5 (allel sammenligning: a vs. a) (a: mutant allel, a: wild alleler 194Trp, 280His og 399Gln blev betragtet som de muterede alleler). I undersøgelsen rapporteret af Wen et al [18], kun M3 blev beregnet, at kombineret genotype frekvens blev leveret. Justeret yderste periferi og cis af M1, M2, og M3 udvundet af støtteberettigede undersøgelser blev også samlet. HWE i kontrollen af ​​hver undersøgelse blev testet ved chi-square test for goodness of fit og en P-værdi mindre end 0,05 angivne uligevægt af HWE.

Undergruppe-analyser blev udført for at undersøge virkningen af ​​kilden af ​​kontrol og prøve størrelse. Følsomhedsanalyse blev også udført ved at slette en undersøgelse hver gang. At udforske kilden til heterogenitet, blev meta-regression udføres, og en P-værdi mindre end 0,05 indikerede en signifikant sammenhæng. Publikationsbias blev påvist med Begg test og Egger test, og en p 0,05 blev betragtet som signifikant [19]. Alle statistiske analyser blev beregnet med STATA software (version 10.0, StataCorp, College Station, Texas USA). Alle P-værdier er to-side

Resultater

Karakteristik af støtteberettigede Studies

En række 9 støtteberettigede undersøgelser [11] -. [14], [18], [ ,,,0],20] – [23], herunder 1931 tilfælde og 2192 kontroller, blev hentet og detaljer processen blev vist i figur 1. Efter screening titler og abstracts, 12 fuldtekstartikler [11] – [14], [18], [ ,,,0],20] – [23] blev yderligere revideret for berettigelse og 3 af dem blev udelukket [24] – [26] (Figur 1). For undersøgelser af Mittal RD som blev gennemført på samme sted (Luchnow, Indien) [12], [24], blev den seneste inkluderet [12]. Støtteberettigede undersøgelser blev udført i Kina, Indien (Lucknow og andre tilstødende byer i det nordlige Indien), og Japan. En række 6 undersøgelser [12], [13], [20] – [23] var ved XRCC1 Arg194Trp polymorfi, 4 undersøgelser om Arg280His [12], [13], [20], [23], og 7 undersøgelser om Arg399Gln [11] -. [14], [18], [20], [23] (tabel 1)

Metodologisk Quality Assessment

Kvalitet af inkluderede studier var acceptabelt med en gennemsnitlig score på 6,6. De fleste undersøgelser havde en lille stikprøve, og kun 2 studier indskrevet mere end 500 deltagere [11], [14]. Afvigelse fra Hardy-Winberg ligevægt i kontrollerne blev observeret i en undersøgelse [22] for Arg194Trp og en undersøgelse [12] for Arg280His.

Meta-analyseresultater

XRCC1 Arg194Trp

i samlet analyse, blev der observeret en signifikant øget risiko for blærekræft i dominerende model (OR = 1,199, 95% CI: 1.021,1.408, P

heterogenitet = 0,372 figur 2A) og allel sammenligning (OR = 1,200, 95 % CI: 1.057,1.362, P

heterogenitet = 0,107 Figur 2B). Ved at samle justerede yderste periferi, fandt vi, at personer med variant Trp194Trp genotype havde en øget risiko sammenlignet med dem med vilde Arg194Arg genotype (OR = 2,193, 95% CI: 1.099,4.376, P

heterogenitet = 0,019, tabel 2). Begge poolede resultater anslået af rå genotype distribution og justerede yderste periferi viste, at bærere af 194Trp allelen var forbundet med høj modtagelighed for blærekræft

A: dominerende model:. ArgTrp + TrpTrp vs. ArgArg; B: allel sammenligning:. Trp vs. Arg

XRCC1 Arg280His

Dominerende model sammenligning foreslog, at bærere af 280His allelen er forbundet med øget risiko (OR = 1,748, 95% CI: 1.054,2.900, P

heterogenitet = 0,01). Varianten heterozygot genotype Arg280His øget blærekræft risiko sammenlignet med vild homozygot (OR = 1,869, 95% CI: 1.205,2.898, P

heterogenitet = 0,011, figur 3A). Denne forening blev yderligere valideret af de poolede resultater anslået fra justerede yderste periferi (Heterozygot sammenligning, OR = 1,981, 95% CI: 1.233,3.185, P

heterogenitet = 0,006, figur 3B) (tabel 2)

Heterozygot sammenligning (ArgHis vs. ArgArg) estimeret med rå genotypefrekvenser (A) og justerede odds ratio (B).

XRCC1 Arg399Gln

Som for

Arg399Gln

polymorfi, vi ikke fundet nogen beviser på signifikant sammenhæng i enhver sammenligning (tabel 2). Især heterogenitet var signifikant i de fleste sammenligning modeller.

Meta-regression og Undergruppe Analyser

At påvise kilden til heterogenitet, meta-regression blev udført for Arg399Gln (alle 7 studier blev inkluderet i denne sammenligning model). Vi fandt, at kilden til kontrol (p = 0,018 i dominerende model) var ansvarlig for heterogenitet, men ikke prøve størrelse (P = 0,886 i dominerende model).

Undergruppe-analyser også bekræftet, at heterogenitet skyldes kilder kontrol i at heterogenitet var kun signifikant i undergruppen af ​​HB undersøgelser, men ikke CB undersøgelser (tabel 3). Grundet begrænset antal undersøgelser, analyser undergruppe blev kun udført for kilder til kontrol. Som tabel 3 viser, blev fundet øget risiko kun blandt CB undersøgelser, men ikke HB studier.

Offentliggørelse Bias og Følsomhed Analyser

Egger test og Begg test blev udført for de tre polymorfier. Kort fortalt blev opdaget ingen tegn på signifikant publikationsbias. For eksempel Begg s tragt plots var nogenlunde symmetrisk for allel sammenligning af XRCC1 Arg194Trp og heterozygot sammenligning af Arg280His (Figur 4) og kvantitative tests viste, at der ikke publikationsbias eksisterede (Arg194Trp: P

Begg = 0,452, P

Egger = 0.710, Arg399Gln: P

Begg = 0,734, P

Egger = 0,921). Følsomhedsanalyser, der vurdere virkningen af ​​individuelle undersøgelse af poolede resultater, viste, at ingen enkelt undersøgelse påvirkede poolede resultater signifikant (data ikke vist). Disse resultater antydede, at resultaterne af vores metaanalyser var pålidelige og robuste.

Diskussion

XRCC1 er et vigtigt medlem af BER vej, hvilke reparationer enkeltstrengede pauser, og XRCC1 er afgørende for integriteten af ​​kromosom. De XRCC1 protein virker som et stillads til andre DNA-reparationsmekanismer proteiner, ligesom polynukleotidkinase, human AP-endonuclease (APE1), DNA-polymerase β, DNA-ligase III og poly (ADP-ribose) polymeraser (PARP) [27]. De tre funktionelle SNP’er (Arg194Trp, Arg280His, og Arg399Gln) kan forårsage aminosyresubstitutioner. Arg194Trp og Arg280His polymorfier finde på linker-regionen forbinder domæner, der interagerer med PARP og DNA-polymerase β, mens Arg399Gln bor i PARP-bindende domæne [28]. Disse funktionstaster SNPs føre til ændret DNA beskadigelse reparation kapacitet. For eksempel blev varianten XRCC1 194Trp allel forbundet med en stigning i DNA-strengbrud efter udsættelse for bleomcyin [29] og XRCC1 Arg399Gln polymorfisme var forbundet med højere søsterkromatid udveksling og DNA-addukter [30]. Således er det rimeligt at konkludere, at funktionelle SNP’er af XRCC1 er forbundet med modtagelighed for blærekræft.

Polymorphisms af XRCC1 og blærecancer risiko er blevet undersøgt af mange undersøgelser, hvoraf de fleste fokuserer på kaukasisk, og ingen signifikant sammenslutning af XRCC1 polymorfier med risiko blærekræft blev fundet. Men beviser i asiatiske befolkning var begrænset, og resultatet var overbevisende. Således udførte vi denne meta-analyse for at fastslå, om XRCC1 polymorfier var forbundet med modtagelighed for blærekræft i asiatiske, og det er første meta-analyse på dette emne.

Forskellige fra tidligere metaanalyser [9], [10], fandt vi, at XRCC1 Arg194Trp og Arg280His polymorfier signifikant øget blære kræftrisiko i asiatiske befolkning. Den Arg194Trp polymorfisme medført en øget risiko i dominerende model og allel sammenligning (tabel 2), hvilket var i overensstemmelse med en tidligere metaanalyse blandt kinesisk [15]. På den anden side, den heterozygote sammenligning og dominerende model viste, at Arg280His polymorfi forøget modtagelighed over for blærekræft (tabel 2). Rygning er en valideret risikofaktor for blærekræft, og vi indsamlede yderste periferi, som blev justeret for rygning vane, fra inkluderede studier. Ved at samle justerede yderste periferi, blev Arg194Trp og Arg280His polymorfier stadig forbundet med øget risiko, hvilket yderligere bekræftet vores resultater. Resultaterne af den foreliggende undersøgelse foreslået, at studiedesign vil påvirke sammenslutning af risikoen blærekræft, da vi fandt, i både sammenligninger af Arg194Trp og Arg280His, at CB undersøgelser viste en øget risiko, men HB undersøgelser antydet ingen signifikant association. Forskellene mellem CB og HB undersøgelser viste, at selektionsbias måske fandtes i HB undersøgelser. Desuden subgruppeanalyser viste, at heterogenitet kun blev fundet blandt HB undersøgelser.

bør også bemærkes Begrænsning af denne meta-analyse. Først blev vores resultater baseret på undersøgelser med lille stikprøve størrelse, og antallet af undersøgelser for hver polymorfi var også små, hvilket kan føre til en lille undersøgelse effekt. For det andet, for Arg280His kun 4 undersøgelser [12], [13], [20], [23] var til rådighed og en [12] af dem blev fraveget HWE. I betragtning af det begrænsede antal undersøgelser, vi ikke foretage yderligere undergruppe analyser; Men analyser Egger test, Begg test og følsomhed viste denne forening var pålidelig og robust.

Foreningen afsløret af vores meta-analyse er anderledes end i kaukasisk population [9], [10], hvilket tyder på forskellen mellem asiater og kaukasere. Forskellen kan forklares ved genetisk baggrund, forskellige risikofaktorer i livsstil, og eksponeringen for forskellige miljøfaktorer. Ifølge Lao s meta-analyse, den 194Arg allel frekvens var 93,5% i kontrol af kaukasisk, men ifølge vores resultater, at 194Arg frekvens var signifikant lavere i kontrol af asiatisk (77,4%, p 0,01). Dette tyder på, at de forskellige associationer mellem kaukasiske og asiatiske kan være delvist tilskrives forskellig genetisk baggrund. Således kunne resultaterne af genetiske associationsstudier ikke bare oversætte til en anden etnicitet. Vores metaanalyse antyder også, at studiedesign er kritisk vigtigt for genetiske associationsstudier i det signifikant association blev kun fundet blandt CB undersøgelser ikke HB undersøgelser på dette meta-analyse.

I denne meta-analyse, vi også fundet at XRCC1 Arg194Trp markant var forbundet med øget blærekræft risiko, at OR værdier var større end 2 (tabel 2). I betragtning af at den prædiktive værdi af XRCC1 polymorfier på platinbaseret kemoterapi i ikke-småcellet lungekræft allerede er blevet valideret, såsom XRCC1 Arg194Trp [31], er det rimeligt at konkludere, at Arg194Trp kan spille en tilsvarende rolle i blærekræft. Den potentielle værdi som biomarkør for Arg194Trp i blærekræft berettiget yderligere undersøgelser. Desuden er en hidtil ukendt polymorfi i promotorregionen af ​​XRCC1 (-77T C, rs3213245) er blevet identificeret for nylig [32], [33]. Liu og kolleger foreslog, at -77T C polymorfi var forbundet med risikoen for brystkræft [34], men denne polymorfi ikke forudsige kliniske resultater af platinbaseret kemoterapi af patienter med ikke-småcellet lungekræft [35]. Yderligere undersøgelser er berettiget klarlægge den nøjagtige rolle XRCC1 -77T C. Det er blevet påvist, at XRCC1 polymorfier kunne øge risikoen for kræft ved at interagere med andre gen polymorfier i en multiplikativ måde, såsom adenosindiphosphat ribosyltransferase Val762Ala og XRCC1 Arg399Gln polymorfier [36]. Det er således nødvendigt at undersøge virkningen af ​​gen-interaktion i yderligere genetiske forbindelsesundersøgelser.

Sammenfattende er dette den første meta-analyse undersøger sammenhængen mellem XRCC1 polymorfier og blære kræftrisiko i asiatiske og vores resultater tyder på, at XRCC1 Arg194Trp og Arg280His polymorfier er forbundet med øget risiko for blærekræft i asiatiske befolkning. Velkonstruerede studier med stor stikprøvestørrelse er berettiget til at fastlægge den rolle, XRCC1 polymorfier i blærekræft, især for Arg194Trp og Arg280His.

Støtte oplysninger

tabel S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0064001.s001

(DOC)

tabel S2.

Metodologisk skala kvalitetsvurdering

doi:. 10,1371 /journal.pone.0064001.s002

(DOC)