PLoS ONE: Meta-analyse af cytochrom P-450 2C9 Polymorfi og Kolorektal Cancer Risk

Abstrakt

Baggrund

CYP2C9 koder et medlem af cytochrom P450-superfamilien af ​​enzymer, der spiller en central rolle i aktivering og afgiftende mange kræftfremkaldende stoffer og endogene forbindelser menes at være involveret i udviklingen af ​​kolorektal cancer (CRC). I det seneste årti har forholdet mellem CYP2C9 fælles polymorfier (R144C og I359L) og CRC blevet rapporteret i forskellige etniske grupper; Imidlertid har disse undersøgelser viste modstridende resultater. For at undersøge denne uoverensstemmelse, vi udførte denne meta-analyse.

Metoder

Databaser herunder Pubmed, EMBASE, Web of Science og Kina Nationalt Videnscenter Infrastructure (CNKI) blev søgt at finde relevante studier. Odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) blev anvendt til at vurdere styrken af ​​foreningen.

Resultater

I alt 13 artikler, der involverer 9,463 tilfælde og 11.416 kontroller blev inkluderet. Samlet set sammenfattende odds ratio på CRC var 0,98 (95% CI: 0,89-1,06) og 0,99 (95% CI: 0,87-1,14) for CYP2C9 144C og 359L alleler hhv. Ingen signifikante resultater blev observeret ved hjælp af dominant eller recessiv genetisk model for disse polymorfier. I de stratificerede analyser efter etnicitet og køn, blev opnået ingen tegn på gen-sygdom forening.

Konklusioner

Denne meta-analyse tyder på, at CYP2C9 ikke kan være forbundet med kolorektal kræft udvikling .

Henvisning: Liang S, Hu J, Cao W, Cai S (2012) metaanalyse af cytochrom P-450 2C9 Polymorfi og Colorectal Cancer Risk. PLoS ONE 7 (11): e49134. doi: 10,1371 /journal.pone.0049134

Redaktør: Pal Bela Szecsi, Gentofte Universitetshospital, Danmark |

Modtaget: Juli 2, 2012; Accepteret: 4 Oktober 2012; Udgivet: November 7, 2012 |

Copyright: © 2012 Liang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Natural Science Foundation of Shanghai (10ZR1425000), Ph.d. fonden af ​​Undervisningsministeriets Kina (20100072120060), centrale projekter i Shanghai Municipal Health Bureau (2010006), Videnskab og Teknologi Kommissionen for Shanghai kommune (0852nm05600, 09411951500), National Science Foundation of China (30971323) og Shanghai Emne Chief Scientist (08XD14034). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kolorektal cancer (CRC), kun overgået af lungekræft, er en væsentlig årsag til kræft dødsfald i den vestlige verden [1]. Trods megen undersøgelse, årsagerne er endnu ikke fuldt forstået. De markerede regionale forskelle i CRC incidensrater implicerer den kombinerede indflydelse af genetisk disposition og lokale miljømæssige faktorer såsom lokal kræftfremkaldende eksponering og kost [2] – [4]

Diverse miljøfremmede-enzymer, der er i stand til at aktivere. carcinogener og mutagener udtrykkes i human intestinal epitel [5], [6]. Blandt dem, cytochrom P450 (CYP) enzymer spiller en central rolle i metabolismen af ​​miljøfremmede stoffer. De CYP2C enzym underfamilie- udgør ca. 20% af de samlede CYP-enzymer i human lever, CYP2C9 er den mest rigelige [7], [8]. CYP2C9 er involveret i både aktiveringen af ​​kosten kræftfremkaldende stoffer og mutagener, lever metabolisme og lokal metabolisme i tarm epitel kan forekomme. Da CRC risiko epidemiologisk knyttet til kostvaner, kan CYP2C9 gen være en god kandidat til genetik undersøgelser af CRC. Flere vigtige single-polymorfismer blevet identificeret i CYP2C9-genet. To kodning-region CYP2C9 varianter (Arg144Cys og Ile359Leu) indkode tre fælles polymorfier: vildtype CYP2C9 * 1 allelen, og to variant * 2 og * 3 allelerne identificeret i kaukasiere [9] – [12]. In vitro analyser har vist betydelig variation i CYP2C9 metaboliske kapacitet med type * 2 og * 3 alleler forbundet med 30% og 80% lavere enzymatisk aktivitet, når det blev sammenlignet med vildtype * 1 allelen [13], [14] .

på trods af den biologiske sandsynlighed CYP2C9 funktionelle polymorfier som modulator af CRC modtagelighed, tidligere inkonsistente resultater er dukket op i litteraturen. Offentliggjorte undersøgelser har generelt været begrænset med hensyn til stikprøvestørrelse og etniske mangfoldighed, og de enkelte undersøgelser kan have tilstrækkelig magt til at opnå en omfattende og pålidelig konklusion. Vi udførte derfor en meta-analyse af de offentliggjorte undersøgelser at klarlægge denne inkonsekvens og at etablere et omfattende billede af forholdet mellem CYP2C9 og CRC.

Materialer og metoder

Litteratur Søg Strategi

Genetiske associationsstudier offentliggjort inden udgangen af ​​april 2012 om CRC og polymorfier inden CYP2C9 gen blev identificeret via en søgning på PubMed, Web of Science, EMBASE og CNKI (kinesisk Nationalt Videnscenter Infrastructure) uden sproglige begrænsninger. Søg sigt kombinationer var nøgleord i forbindelse med CYP2C9-genet (f.eks “cytochrom P450 2C9”, “cytochrom p450 IIC9” og “CYP2C9”) i kombination med ord relateret til CRC (fx “kolorektal”, “kolon”, “rektal “kombineret med” kræft “eller” karcinom “eller” tumor “eller” neoplasmer “), og polymorfi eller variation. Søgningen blev suppleret af anmeldelser af referencelister for alle relevante undersøgelser og oversigtsartikler. store Inklusionskriterierne var (a) originale papirer, der indeholder uafhængige data, (b) case-kontrol eller kohortestudier og (c) genotype fordeling oplysninger eller odds ratio (OR) med sine 95% konfidensinterval (CI) og P-værdi. De vigtigste årsager til udelukkelse af studier var (a) overlappende data og (b) case-only studier, familie-baserede undersøgelser og oversigtsartikler.

Data Extraction

For hver undersøgelse, følgende data blev udtrukket uafhængigt af to forfattere: første forfatters efternavn, udgivelsesår, diagnose kriterium, alder, køn, etnicitet, Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) status, genotype metode, kilde af kontrol, samlede antal sager og kontroller og genotype frekvens i tilfælde og kontroller. Resultaterne blev sammenlignet, og uoverensstemmelser blev diskuteret blandt alle forfattere og løses med konsensus.

statistiske metoder

Odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) blev anvendt til at vurdere styrken af forbindelse mellem CYP2C9 genpolymorfisme og CRC risiko. Den per-allel ELLER risikoen allel af disse polymorfier ovennævnte blev sammenlignet mellem cases og kontroller. Yderligere poolede skøn fik også med tilsvarende resultater under dominante og recessive genetiske modeller. Cochran s chi-square-baserede Q statistik test blev udført for at vurdere mulige heterogenitet mellem de enkelte studier og dermed at sikre, at hver gruppe af studier var egnet til meta-analyse. Yderste periferi blev samlet i overensstemmelse med fremgangsmåden af ​​DerSimonian og Laird, der tager hensyn til variationen mellem studier, og 95% CI blev konstrueret ved anvendelse Woolf metode [15], [16]. Z-testen blev anvendt til at bestemme betydningen af ​​den poolede OR. Følsomhed analyser blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne, nemlig en enkelt undersøgelse i meta-analyse blev slettet hver gang for at afspejle indflydelsen af ​​de individuelle datasæt til den samlede OR. Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved hjælp af Egger test [17] og Begg s tragt plots [18]. Alle P-værdier er to-sidet, og P 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Statistiske analyser blev udført med Stata (version 10.0).

Resultater

Karakteristik af Studies

Den kombinerede søgning gav 93 referencer. Undersøgelse udvælgelsesprocessen blev vist i figur 1. Endelig blev i alt 14 undersøgelser fra 13 artikler til sidst følger med 9,463 patienter og 11.416 kontroller [19] – [31]. For R144C polymorfi (rs1799853), 13 studier var til rådighed, herunder i alt 9,154 tilfælde og 10.900 kontroller. For I359L polymorfi (rs1057910), 13 studier omfattede i alt 7,701 tilfælde og 9.287 kontroller. Disse tre polymorfier viste sig at forekomme ved frekvenser i overensstemmelse med HWE i kontrolgrupperne populationer af langt størstedelen af ​​de offentliggjorte undersøgelser. Af de sager, 96% var hvide, 4% var anden etnisk herkomst. De detaljerede karakteristika for de undersøgelser, der indgår i denne meta-analyse er vist i tabel 1.

Foreningen af ​​R144C Polymorfi med CRC

Samlet set var der ingen tegn på en associering mellem den øgede risiko for CRC og R144C variant i forskellige genetiske modeller, når alle berettigede undersøgelser blev samlet i meta-analysen. Brug random effekt model, per-allel samlet OR af C variant til CRC var 0,98 [95% CI: 0,89-1,06;

P Hotel (Z) = 0,58;

P Hotel (Q) = 0,04], med tilsvarende resultater under dominante og recessive genetiske modeller af 0,94 [95% CI: 0.85-1.04;

P Hotel (Z) = 0,21;

P Hotel (Q) = 0,05, figur 2] og 1,22 [95% CI: 1,00-1,47;

P Hotel (Z) = 0,05;

P Hotel (Q) = 0,46], hhv.

Analyse begrænset til de 12 undersøgelser i kaukasisk population (i alt, 9077 tilfælde og 10822 kontroller), gav en pr-allel OR for C variant af 0,98 [95% CI: 0,90-1,07;

P Hotel (Z) = 0,16;

P Hotel (Q) = 0,09]. Lignende resultater blev også fundet ved hjælp dominerende [OR = 0,94, 95% CI: 0,86-1,04;

P Hotel (Z) = 0,25;

P Hotel (Q) = 0,04] ​​eller recessive [OR = 1,24, 95% CI: 1,00-1,52;

P Hotel (Z) = 0,05;

P Hotel (Q) = 0,39] genetisk model. Den polymorfi viste sig at forekomme i frekvenser i overensstemmelse med HWE i kontrolpopulationer for disse undersøgelser.

De data om genotyper af polymorfi blandt sager stratificeret efter køn var til rådighed i 5 studier. Den per-allelen ELLER var 1,06 [95% CI: 0,75-1,50;

P Hotel (Z) = 0,73;

P Hotel (Q) = 0,02] i kvinden i forhold til 0,91 [95% CI: 0,71-1,17;

P Hotel (Z) = 0,45;

P Hotel (Q) = 0,15] hos mænd. Heller ingen statistisk blev observeret signifikante resultater under dominante og recessive genetiske modeller.

Foreningen af ​​I359L Polymorfi med CRC

Samlet set pr-allelen OR af I359L polymorfi for CRC var 0,99 [95 % CI: 0,87-1,14;

P Hotel (Z) = 0,94;

P Hotel (Q) = 0,03], med tilsvarende resultater under dominante og recessive genetiske modeller af 1,00 [95% CI: 0.86-1.16;

P Hotel (Z) = 0,97;

P Hotel (Q) = 0,02, figur 3] og 0,87 [95% CI: 0,41-1,88;

P Hotel (Z) = 0,73;

P Hotel (Q) = 0,21], hhv. En undersøgelse grundlagt for at fraviges HWE, negative resultater stadig opretholdes efter udelukke det [L allel: OR = 1,02, 95% CI = 0,90-1,16,

P Hotel (Z) = 0,75,

P

(Q) = 0,07; dominerende model: OR = 1,03, 95% CI = 0,89-1,18,

P Hotel (Z) = 0,70,

P Hotel (Q) = 0,05; recessiv model:. OR = 0,87, 95% CI = 0,40-1,88,

P Hotel (Z) = 0,73,

P Hotel (Q) = 0,21]

Metaanalysen omfattede 11 studier (7,374 tilfælde og 8.734 kontroller) i kaukasisk population. Q-test af heterogenitet var ikke signifikant i kontrasterne af L versus jeg, dominerende, og recessive genetiske modeller. Ingen statistisk signifikant sammenhæng blev etableret for CYP2C9 I359L polymorfi i kaukasisk population (L allel: OR = 0,95, 95% CI = 0,87-1,05,

P

= 0,33; dominerende model: OR = 0,96, 95% CI . = 0,86-1,06,

P

= 0,40; recessiv model: OR = 0,87, 95% CI = 0,40-1,88,

P

= 0,73)

Når undersøgelser var stratificeret for køn (6 studier), blev der ikke væsentlige risici findes blandt mænd i alle genetiske modeller [L allel: OR = 1,22, 95% CI = 0,66-2,28,

P Hotel (Z) = 0,54; dominerende model: OR = 1,24, 95% CI = 0,64-2,41,

P Hotel (Z) = 0,52; recessiv model: OR = 0,69, 95% CI = 0,11-4,11,

P Hotel (Z) = 0,68]. Lignende resultater blev også fundet i kvindens [L allel: OR = 1,21, 95% CI = 0,94-1,57,

P Hotel (Z) = 0,14; dominerende model: OR = 1,22, 95% CI = 0,92-1,60,

P Hotel (Z) = 0,16; recessiv model:. OR = 2,03, 95% CI = 0,51-8,15,

P Hotel (Z) = 0,32]

Følsomhed Analyser og publikationsbias

En enkelt undersøgelse omfattede i meta-analyse blev slettet hver gang for at afspejle indflydelsen af ​​den individuelle datasæt til de poolede yderste periferi, og de tilsvarende puljede yderste periferi blev ikke kvalitativt ændret (data ikke vist). Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at få adgang til publikationsbias af litteratur. Formen af ​​tragten plots var symmetrisk for de to polymorfier (Figur S1 og S2). De statistiske resultater stadig ikke vise publikationsbias i disse undersøgelser for R144C (Egger test:

P

= 0,86) og I359L. (Egger test:

P

= 0,97)

Discussion

Stor prøve og upartiske epidemiologiske undersøgelser af prædisposition gener polymorfier kunne give indsigt i in vivo forhold mellem kandidatgener og komplekse sygdomme. Inddragelse af CYP2C9 enzymet i metabolismen af ​​miljøfremmede stoffer kunne ligge til grund for den mekanisme, der er ansvarlig for sammenslutningen af ​​CYP2C9 genotype og tarmkræft. Hidtil havde mange undersøgelser fokuseret på associering mellem CYP2C9 polymorfi og CRC, men resultaterne var stadig uklart. Dette er den første omfattende meta-analyse undersøgte to funktionelle polymorfi (R144C og I359L) af CYP2C9 og forholdet til modtagelighed for CRC. Dens styrke er baseret på akkumulering af offentliggjorte data giver større information til at opdage væsentlige forskelle. I alt metaanalysen involveret 14 studier for CRC som forudsat 9,463 tilfælde og 11.416 kontroller.

I denne storstilede metaanalyse, foreslog den kombinerede beviser for, at CYP2C9 * 2 og * 3 polymorfi ikke bidrog til udviklingen af ​​CRC. Men CRC er en kompleks sygdom, og begge miljømæssige og genetiske faktorer er involveret i udviklingen af ​​CRC. Der er nogle mulige årsager til de inkonsistente resultater i tidlige rapporter. For det første kan etniske forskelle tillægge disse forskellige resultater, da de fordelinger af CYP2C9 polymorfi var forskellige mellem forskellige etniske befolkningsgrupper. For eksempel er de frekvenser af CYP2C9 * 2 polymorfi allelen er forskellig fra 0,6% i kinesiske befolkning [32], 11% i britiske befolkning [29], til 18% i kaukasiske-amerikanske [21]. På den anden side kan studiedesign eller lille stikprøvestørrelse eller nogle miljømæssige faktorer påvirke resultaterne. De fleste af disse undersøgelser fandt ikke, de fleste af de vigtigste miljømæssige faktorer. Det er muligt, at variation i dette locus har beskedne virkninger på CRC, men miljømæssige faktorer kan dominere i udviklingen af ​​CRC, og maskere virkningerne af denne variation. Specifikke miljømæssige faktorer som livsstil og cigaretrygning er allerede blevet godt undersøgt i de seneste årtier [21], [26]. De uset faktorer blandet sammen kan dække rolle

CYP2C9

polymorfi. Selv om variationen har en kausal effekt på CRC, kan det tage lang tid, der skal overholdes.

CYP2C9 * 3 koder for et protein med ca. 5-30% af aktiviteten af ​​den fælles reference allel [ ,,,0],33], og det kan derfor antages, at CYP2C9 * 3 allel luftfartsselskaber har reduceret kræftfremkaldende aktiverende evne og således reduceret risiko for sygdom. den øgede CRC risiko forbundet med CYP2C9 * 2 genotype i tidligere undersøgelser tyder dog på, at enzymet kan spille en større rolle i afgiftning af kræftfremkaldende stoffer. Den CYP2C9 * 3 forening data bør derfor betragtes som en hypotese-genererende observation, som kræver replikation i større uafhængige kohorter. Vi anerkender også, at vores undersøgelse ikke er tilstrækkeligt strøm til at undersøge indflydelsen af ​​lavfrekvente alleler såsom CYP2C9 * 3 (få CYP2C9 * 3 /* 3 homozygote var til stede i vores undersøgelse), selv ved at samle alle tilgængelige data sammen. Det er også vigtigt at bemærke, at CYP2C9, ligesom mange andre P450-enzymer er inducerbar ved en række strukturelt forskellige kemikalier, som en del af kroppens adaptive respons på miljømæssige udfordring [34]. Det vil derfor være af interesse i fremtidige studier for at undersøge omfanget af individualitet i CYP2C9 proteinekspression og aktivitet (og udtryk for andre inducerbare narkotika enzymer), for at vurdere, i hvilket omfang CYP2C9 fænotype påvirkninger CRC risiko.

Ved fortolkningen af ​​resultaterne, bør behandles nogle begrænsninger af denne meta-analyse. For det første var vores resultater baseret på ukorrigerede skøn, mens bør gennemføres en mere præcis analyse, hvis alle individuelle rådata var til rådighed, som giver mulighed for justering af andre co-varianter herunder alder, drikke status, cigaretforbrug, og andre livsstil. For det andet undergruppe meta-analyser overvejer sex forskellige mellem CYP2C9 polymorfier og CRC risiko, blev udført på grundlag af en brøkdel af alle de mulige data, der skal poolede, så selektionsbias kan være sket, og vores resultater kan overoppustede. Alligevel er det samlede antal af emner medtaget i denne del af analysen omfatter den største prøvestørrelse hidtil. For det tredje blev kun offentliggjorte undersøgelser inkluderet i denne meta-analyse. Derfor kan publikationsbias være opstået, selv om brugen af ​​en statistisk test ikke vise det.

For at konkludere, vores meta-analyse støttede ikke en forening af R144C og I359L polymorfi af CYP2C9 med CRC. Betydningen af ​​disse polymorfier som prædiktor for risikoen for CRC er sandsynligvis meget lille og screening nytte af denne genetiske variant hos asymptomatiske individer kan ikke være berettiget. Det er også kendt, at patogenesen af ​​CRC er kompleks og polygenetic i langt de fleste af patienterne, med flere gener, hver med en lille til moderat effekt til individuelt, sammen eller i association med vigtige miljømæssige determinanter. Der er behov for større undersøgelser af forskellige etniske befolkningsgrupper, især streng udvælgelse af patienter, godt matchede kontroller, at bekræfte vores resultater.

Støtte Information

Figur S1.

Begg s tragt plot af CYP2C9 R144C polymorfi og kolorektal cancer

doi:. 10,1371 /journal.pone.0049134.s001

(TIF)

Figur S2.

Begg s tragt plot af CYP2C9 I359L polymorfi og kolorektal cancer

doi:. 10,1371 /journal.pone.0049134.s002

(TIF)

Tjekliste S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0049134.s003

(DOC)