PLoS ONE: en simpel matematisk model baseret på Cancer Stem Cell hypotese foreslår Kinetic fællestræk i Solid Tumor Growth

Abstrakt

Baggrund

Cancer Stem Cell (CSC) hypotese har vundet troværdighed inden kræftforskning samfund på. Ifølge denne hypotese, en lille subpopulation af celler i kræft væv udviser stilk-celle-lignende egenskaber og er ansvarlig for vedligeholdelse og spredning af kræft.

Metoder /vigtigste resultater

Vi præsenterer et simple kompartment pseudo-kemiske matematisk model for tumorvækst, baseret på CSC hypotese, og beregnes ud fra en “kemisk reaktion” tilgang. Vi definerede tre celle subpopulationer: CSCS, transitlande stamceller og differentierede celler. Hver hændelse med relation til celledeling, differentiering, eller død derefter modelleret som en kemisk reaktion. Den resulterende sæt af ordinære differentialligninger numerisk integreret til at beskrive tidsudviklingen af ​​hver cellesubpopulation og den samlede tumorvækst. Parameteren plads blev udforsket for at identificere kombinationer af parameterværdier, der producerer biologisk gennemførlige og konsistente scenarier.

Konklusioner /Betydning

Visse kinetiske relationer tilsyneladende skal være opfyldt for at opretholde fast tumorvækst og til at opretholde en omtrentlig konstant brøkdel af CSCS i tumoren lavere end 0,01 (som eksperimentelt observeret): (a) antallet af symmetrisk og asymmetrisk CSC fornyelse skal være i samme størrelsesorden; (B) den iboende sats for fornyelse og differentiering af stamceller skal være en halv størrelsesorden højere end de tilsvarende iboende satser for kræft stamceller; (C) satserne for apoptose af CSC, skal transit forstærkende stamfader (P) celler, og terminalt differentierede (D) celler gradvist højere med ca. en størrelsesorden. Simulation resultater var i overensstemmelse med rapporter, der er foreslået, at tilskynde CSC differentiering kunne være et effektivt terapeutisk strategi til bekæmpelse af kræft i tillæg til selektiv drab eller hæmning af symmetrisk opdeling af CSCS

Henvisning:. Molina-Peña R, Álvarez MM (2012) en simpel matematisk model baseret på Cancer Stem Cell hypotese foreslår Kinetic fællestræk i Solid tumorvækst. PLoS ONE 7 (2): e26233. doi: 10,1371 /journal.pone.0026233

Redaktør: Pranela Rameshwar, University of Medicine og Dentistry of New Jersey, USA

Modtaget: Juni 6, 2011; Accepteret: September 22, 2011; Udgivet: 17 februar, 2012 |

Copyright: © 2012 Molina-Peña, Álvarez. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne takker den finansielle støtte fra Tecnológico de Monterrey gennem forskning stol CAT122, af den mexicanske Råd for Videnskab og Teknologi (CONACYT) i form af et stipendium tildelt Rodolfo Molina. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

grundforskning og anvendt klinisk forskning i kræft kunne få stor gavn af matematiske modeller, der bidrager til den grundlæggende forståelse af denne sygdom, at planlægningen af ​​mere effektive terapeutiske strategier, eller til generering af præcise patient prognose. Denne artikel præsenterer en generel, enkel og fleksibel matematisk model, mekanisk baseret på Cancer Stem Cell (CSC) hypotese, der er i stand til at gengive den dynamik observeret under den eksponentielle vækst af en tumor.

For nylig, CSC hypotese har vundet troværdighed inden for kræftforskningen samfund [1] – [5]. I sin enkleste version denne hypotese postulerer, at de fleste tumorer (hvis ikke alle) opstår ved konsekutive genetiske ændringer i et lille subpopulation af celler, der har iboende egenskaber svarende til dem af normale stamceller (SCS) [6] – [9]. Et hurtigt voksende mængde eksperimentelle beviser tyder på, at disse såkaldte cancer stamceller (CSCS) er førere af kræft og er ansvarlige for vedvarende tumorvækst. Selv om der ikke generel enighed endnu ikke er nået på flere centrale aspekter af biologi CSCS er der enighed i nogle af deres særlige kendetegn: (a) selv-fornyelse kapaciteter, (b) potentiale for differentiering i de forskellige celle undertyper af den oprindelige kræft, og (c) steg tumorigenese [9] – [14]

Mange forskere har rapporteret eksistensen af ​​CSC subpopulationer i solide tumorer [15] -. [25]. CSCS er blevet rapporteret til at være mere modstandsdygtige over for normale cancerterapier end er differentierede tumorceller (bulk-tumorceller) [18], [19], [22], [25], [26]. Derfor kunne ordentligt og selektivt målretning CSCS være en af ​​de vigtigste linjer af angreb i en ny bølge af terapeutiske strategier mod kræft [5], [22], [27] – [29].

Selvom tumorvækst har været genstand for intensiv matematisk modellering i de sidste to årtier har begrebet eksistensen af ​​et CSC befolkning inden tumorer blevet først for nylig medtaget som et element i at beskrive tumorvækst [30] – [45]. Blandt disse eksempler, er blevet anvendt forskellige modellering tilgange, lige fra stokastisk [35], [42], [45] til deterministisk modellering [37], [41]. CSC-cancer modellering har ofte fokuseret på udforskning af terapeutiske strategier [36], [37], [41], [43]. For eksempel, Dingli og Michor [36] brugte matematisk modellering til at demonstrere vigtigheden af ​​selektiv målretning af CSCS at forbedre effektiviteten af ​​behandlinger mod kræft. Tilsvarende Ganguly og Puri [39] formuleret en model til evaluering kemoterapeutisk lægemiddel effektivitet til standsning af tumorvækst baseret på cancer stamceller hypotese. Deres resultater tydede på, at det bedste svar på kemoterapi opstår, når et lægemiddel mål unormale stamceller. CSC baserede matematiske modeller er også blevet anvendt til at forudsige virkningen af ​​specifikke terapeutiske midler (og kombinatoriske behandlinger). Adskillige bidrag har udforsket forskellige aspekter af behandling med imatinib [37], [41], [43]. Matematisk modellering er også blevet brugt til at opnå forståelse af grundlæggende spørgsmål bag CSC biologi [31], [32], [40], [42], [44], [45]. Biologi CSCS er ikke fuldt belyst, og mange spørgsmål stadig uløste [16], [45]. Især er nogle af disse usikkerheder relateret til dynamikken i tumorvækst. Som en illustration, er lidt kendt om balancen mellem de mange og komplekse cellulære begivenheder, der opstår i løbet af de tidlige stadier af tumor progression. Et af de centrale mål for dette arbejde er at identificere, hvis nogle fællestræk (eller universelle funktioner) kan eksistere med hensyn til kinetikken af ​​tidlig tumorvækst. Eksperimentelt studere balancen mellem de forskellige cellulære begivenheder involveret i processen af ​​tumorvækst er ikke en bagatel. Mekanistisk baserede matematisk modellering kan være meget nyttigt for at simulere dynamikken i kræft initiering og progression, reaktionen på forskellige behandlinger, og udviklingen af ​​resistens over for lægemidler [30], samt for at få yderligere grundlæggende forståelse af de underliggende dynamik tumorvækst .

i den foreliggende manuskript, præsenterer vi en simpel matematisk model, der er designet til at undersøge den rolle af CSCS i tumorvækst, med henblik på at forstå de kinetiske forhold mellem de forskellige processer, der fører til eksponentiel vækst i faste tumorer og vurdere mulige terapeutiske strategier for kræftbehandling. Vi har forsøgt at indfange de centrale elementer i den kendte biologiske adfærd CSCS i en pseudo-kemisk model, hvor celledeling og død af de tre celle undertyper betragtes er repræsenteret som “kemiske reaktioner.” De iboende satser, hvormed disse reaktioner (cellulære begivenheder ) forekommer er modellens parametre (

k

j

) og er analoge med reaktionshastigheden kinetiske konstanter. Baseret på en udforskning af parameter rummet af disse kinetiske konstanter, udlede vi konklusioner relaterede til deres relative størrelser. Nogle slutninger vedrørende grundlæggende biologi af tumorvækst og effektiviteten af ​​nogle terapeutiske strategier mod kræft diskuteres

Metoder

En pseudo-kemisk model for tumorvækst:. Underliggende biologiske begreber

tumorer er en heterogen blanding af celler, hvoraf nogle udviser SC-lignende egenskaber [14], [16], [17], [34], [46] – [48]. Det er sandsynligvis mere korrekt at sige, at en tumor besidder en kontinuert spektrum af celletyper, der spænder fra CSCS til mere differentierede celler. I de fleste af de tidligere modelstudier har kompleksiteten af ​​tumorvæv blevet behandlet ved at definere flere cellesubpopulationer (typisk fra to til fire), hvilket fører til rummenes modeller [31], [32], [37], [40]. For at reducere kompleksiteten af ​​den resulterende model, er kun tre undertyper af celler overvejet: CSCS, transit forstærkende progenitorceller (P), og terminalt differentierede celler (D) (fig. 1). Denne antagelse er i overensstemmelse med flere eksperimentelle rapporter, der forenkler celle heterogenitet findes i kræft, hvor tre vigtigste celle undertyper er der identificeres [23], [48] med nogle varianter i nomenklaturen; dvs., holoclones, meroclones og paraclones [49] – [51]

(A) Forskellige cellepopulationer findes i solide tumorer.. For enkelhedens skyld modellen finder kun tre cellegrupper eller differentiering stadier (CSC = cancerstamceller, P = progenitorceller, D = terminalt differentierede celler, og M = døde celler). Alle de mulige forskellige stadier af differentiering af progenitorceller (P1, P2, osv, er klumpet i cellen subtype P. CSC, P, og D-celle undertyper undergå celledød gennem reaktioner R6, R7 og R8 henholdsvis. (B ) celledeling begivenheder, der anses i modellen: symmetrisk selv-fornyelse af cancer stamceller (R1), asymmetrisk fornyelse af kræft stamceller (R2), symmetrisk differentiering af cancer stamceller ind i stamceller (R3), symmetrisk spredning af stamceller ( R4) og symmetrisk differentiering af stamceller i fuldt differentierede celler (R5)

i vores model, hændelser relateret til CSC selvfornyelse, til modning af CSCS i p-celler, til yderligere differentiering til. D-celler, og til døden for alle celle undertyper, er repræsenteret som “kemiske reaktioner” og formidles af specifikke hastighedskonstanter. Disse reaktioner forekommer i et system, der ikke har nogen begrænsninger næringsstoffer i den fase af eksponentiel tumorvækst. Denne antagelse forudsætter, at angiogenese sker med en hastighed, der sikrer tilgængeligheden af ​​næringsstoffer opretholde konstant vækst.

indrammet på denne måde, kan den tid, udviklingen i alle cellulære subpopulationer være repræsenteret af et sæt af ordinære differentialligninger, der har en analytisk løsning. I de følgende afsnit introducerer vi hver af de cellulære begivenheder, der anses for opførelsen af ​​modellen, og deres repræsentation i form af “kemiske reaktioner.”

Udvidelse af SCs kan opnås gennem symmetrisk opdeling [52] , [53], hvorved den ene CSC stammer to CSCS: (

R

1) Alternativt kan en CSC undergå asymmetrisk division (hvorved en CSC giver anledning til en anden CSC og en mere differentieret stamfader (P) celle). Denne P celle besidder mellemliggende egenskaber mellem CSCS og differentierede (D) celler [2], [51], [54] – [56]: (

R

2) Både symmetriske og asymmetriske celledelinger af CSCS har været eksperimentelt dokumenteret ved farvning af nukleart Oct-4 (a stamcellemarkør) [57]. Regulering af forholdet mellem symmetriske og asymmetriske division kunne muligvis være afgørende for udviklingen og progressionen af ​​kræft [44], [52].

CSCS kan også differentiere til P celler ved symmetrisk opdeling [44], [58 ]: (

R

3) P celler kan enten selv forny, med en nedsat kapacitet i forhold til CSCS, eller de kan differentiere til D celler [21], [31], [59], [60] : (

R

4) (

R

5) D-celler ikke har kapacitet til at formere [20], [51], [62], så deres tilsvarende kinetisk konstant skal være meget lille (her anses for ubetydelig). Desuden kan alle cellulære undertyper undergå celledød: (

R

6) (

R

7) (

R

8) For at etablere modellen, vi fulgte en klassisk strategi, der anvendes i reaktionsteknik at beskrive et system af kemiske reaktioner. For hver cellulære begivenhed, en “reaktionshastighed” kan successivt etableres: r

1 =

k

1

CSC; r

2 =

k

2

CSC; r

3 =

k

3

CSC; r

4 =

k

4

P; r

5 =

k

5

P; r

6 =

k

6

CSC; r

7 =

k

7

P; r

8 =

k

8

D.

Forsømmer alle udtryk relateret til transport af celler (til og fra tumor), satsen for akkumulering af en celle undertype ”

j

“,

dj /dt

, svarer til den nettoproduktion af denne celle undertype, givet ved tilsætning af alle reaktionshastigheder, hvor den celle undertype er involveret (dvs. produceres eller forbruges) .

For eksempel celle arter CSC er involveret i cellulære begivenheder R1, R2, R3, og R6. I reaktion R1, er CSC produceret på en sats svarende til 2R

1, og forbruges med en hastighed r

1. I den cellulære begivenhed R2, CSC er produceret med en hastighed r

2, og forbrugt det meget samme sats r

2. I den cellulære begivenhed R3, er CSC forbruges ved en hastighed r

3 på grund af differentiering i P. Ligeledes, i det cellulære begivenhed R6, er CSC forbruges ved en hastighed r

6 på grund af celledød.

den ophobning af CSCS i systemet vil blive givet af Eq. 1: (1) Tilsvarende er akkumuleringen af ​​P- og D-celler i systemet udtrykkes som: (2) og (3) Denne simpelt system af ordinære differentialligninger kan analytisk løses for at opnå de populationer af hver celletype (CSC , P, D) til enhver tid, forudsat at en række indledende cellepopulationer er specificeret (

CSCO

,

Po

D

). (4) (5 ) (6) Hvor (7) (8) (9) (10) (11) det samlede antal tumorceller (

N

) vil være summen af ​​de tre celleundertyper, forudsat at døde celler er reabsorberes: (12) tumor volumen kan beregnes, i betragtning af at den effektivt bidrag volumen af ​​en sfærisk formet celle i en sfærisk tumor er 4,18 × 10

-6 mm

3 /celle [62], som 🙁 13) Denne antagelse indebærer, at tumoren vokser ved konstant cellulære tæthed, som kunne være rimeligt under eksponentiel tumorvækst, når vi har antaget, at der ikke findes begrænsninger transport af næringsstoffer, og pladsbegrænsninger er ikke signifikant [63].

Resultater og diskussion

Betydningen af ​​de parametre og begrænsninger i modellen

modellen har en kinetisk parameter pr cellulær begivenhed (eller “reaktion”). En kort diskussion af den fysiske betydning af disse kinetiske konstanter er relevant her. I en typisk elementær kemisk reaktion, hastigheden for fremkomsten af ​​et kemisk stof er proportional med koncentrationen af ​​reagenserne gennem en proportionalitetskonstant, den specifikke reaktionshastighed. Analogt, for vores cellulære system, “reaktionshastighed” af hver cellulær begivenhed afhænger både af antallet af prækursor celler til denne begivenhed og proportionaliteten konstant

k

j Hoteller, som vil mangedoble dette nummer. For eksempel, satsen for forsvinden CSCS, udelukkende skyldes forekomsten af ​​den cellulære begivenhed R1, er r

1, og formidles af den kinetiske parameter

k

1

. Derfor

k

1

er en iboende reaktionshastighed konstant, der angiver den naturlige disposition af en celle, i dette tilfælde en CSC, at opdele symmetrisk at stamme to CSCS. I vores model definition,

k

j

er ikke lig med vækstraten for en celle undertype, men snarere at den iboende spredning sats forbundet med den frekvens, hvor den pågældende celle undertype generelt deler. For at beregne hastigheden af ​​ophobning af en bestemt cellulære art (eller netto vækst af denne art), alle vilkår, hvor denne art forekommer eller forsvinder bør overvejes. For eksempel, for det særlige tilfælde med CSC, den tilhørende sats for ophobning indebærer r

1, r

3, og r

6 (se ligning 1).

Kinetic parameter gruppering

Den foreslåede kinetiske model har otte uafhængige variable. Vi forenklet analysen af ​​parameteren plads ved at gruppere de otte kinetiske konstanter af modellen i tre grupper. Gruppe I omfatter

k

1

,

k

2

, og

k

3

; kinetiske konstanter forbundet med cellulære begivenheder, der relaterer til CSC proliferation og differentiering. Gruppe II omfatter

k

4

og

k

5

, da de formidler cellulære begivenheder relateret til proliferation eller differentiering af P celler. Endelig

k

6

,

k

7

og

k

8

indgik i gruppe III, som de beskriver celledød af hver celle undertype.

Desuden blev nogle matematiske relationer mellem parameter grupper og kinetiske konstanter defineret. Værdien af ​​k

1, hastighedskonstanten for symmetrisk CSC fornyelse, blev sat lig med en. Dette er praktisk, da alle resten af ​​

k

kan nu defineres j

værdier (eller skaleret) i forhold til

k

1

. Desuden er det nyttigt at definere forholdet mellem de kinetiske parametre, nemlig Φ

2/1, Φ

3/1, Φ

4/1, Φ

5/4, Φ

6/1, Φ

7/1, og Φ

8/1. For eksempel, Φ

4/1 er forholdet mellem

k

4

/

k

1

; biologisk, det afspejler den relative størrelse af den iboende kinetiske konstant regulerer symmetrisk deling af stamceller med hensyn til at relateret til symmetrisk opdeling af cancer stamceller. Tilsvarende Φ

5/4 (

k

5 fotos /

k

4

) angiver den relative størrelse mellem hastighedskonstanterne forbundet til symmetrisk opdeling af stamceller til gøre to progenitorceller (R4) og symmetrisk deling af stamceller til at producere to differentierede celler (R5). På denne måde, en vektor af Φ

i /j-værdier vil definere et komplet sæt af

k

j

værdier, og derfor et biologisk scenario for tumorvækst. Illustrativt engang

k

1

er sat til enheden værdi (

k

1

= 1), vektoren Φ

i /j = [Φ

2/1, Φ

3/1, Φ

4/1, Φ

5/4, Φ

6/1, Φ

7/1, Φ

8 /1] = [1,0, 0,01, 5,35, 0,8, 0,01, 0,1, 1,0] defineres et scenario, hvor

k

1

= 1,

k

2

= 1,0 ,

k

3

= 0,01,

k

4

= 5,35,

k

5

= 4,28,

k

6

= 0,01,

k

7

= 0,1,

k

8

= 1,0.

Selv

a priori

, alle

k

j

værdier er plausible, nogle begrænsninger baseret på biologisk viden kan anvendes. For eksempel i den foreliggende papir, blev den intrinsiske apoptose sats anses for at øge som celler bliver gradvist mere differentieret. Følgelig den største dødeligheden svarer til den mest differentierede fænotype (D). På den anden side, CSCS har en ekstremt lav apoptotisk index [21], [53], [64] – [66]; Derfor vil de næste begrænsninger pålægges for alle simuleringer: (14) Desuden eksperimentelt, er der fundet en minimum brøkdel af CSCS skal opretholdes gennem udviklingen af ​​kræft [20], [61]. Normalt denne fraktion er lavere end 1% af det samlede celleantal [20], [25], [67]. Derfor CSC /N 0,01 og d [CSC /N] /dt≈0 til alle tider. Endelig kan den del af P-celler estimeres ud fra forsøg i litteraturen at være ca. 0,2 [20], [68]. Det er også velkendt, at D-celler udgør størstedelen af ​​tumorceller [7], [20], [37]. Derfor sætter vi følgende udtryk som begrænsninger: (15) biologi CSCS er ikke fuldt belyst, og mange spørgsmål stadig uløste [16], [45]. Især er nogle af disse usikkerheder relateret til dynamikken i tumorvækst. Som en illustration, er lidt kendt om balancen mellem de mange og komplekse cellulære begivenheder, der opstår i løbet af de tidlige stadier af tumor progression. Et af de centrale mål for dette arbejde er at identificere, hvis nogle fællestræk (eller universelle funktioner) kan eksistere med hensyn til kinetikken af ​​tidlig tumorvækst. Eksperimentelt studere balancen mellem de forskellige cellulære begivenheder involveret på processen af ​​tumorvækst er ikke en triviel sag.

Den simple model, som vi her foreslåede tillader undersøgelse af virkningen af ​​variationer i forholdet mellem den iboende kinetiske værdier for hver af de cellulære begivenheder som defineret (fra R1 til R8). I vores diskussion, vi lægge særlig vægt på den eksperimentelt dokumenteret, at CSC fraktionen i en tumor er konstant under tumor evolution, der er klare beviser for den afgørende rolle, som CSC reservoir i tumor vækst [20], [22], [ ,,,0],25], [51]. Derfor tvang d [CSC /N] /dt≈0 bliver central for at identificere biologisk sammenhængende og gennemførlige løsninger for modellen.

gennemførlige løsningsmodeller

I princippet ville man forvente, at en utal af kombinationer ville gøre dynamiske adfærd, der ville være i overensstemmelse med eksperimentelle observationer af udviklingen af ​​solide tumorer. Baseret på vores erfaring at teste modellen, de pålagte begrænsninger (nemlig d [CSC /N] /dt≈0; P /N≈0.2;

D

/N≈0.8; CSC /N 0,01) i væsentlig grad begrænser antallet af sæt af parameterværdier, der fører til mulige løsninger.

som en illustration, så lad os overveje særlige løsning, opnås, når vektoren Φ

i /j = [Φ

2/1 , Φ

3/1, Φ

4/1, Φ

5/4, Φ

6/1, Φ

7/1, Φ

8/1] = [1,0, 0,01, 5,35, 0,8, 0,01, 0.1,1.0] anvendes. Dette scenario svarer til en, hvor

k

1

= 1,

k

2

= 1,0,

k

3

= 0,01,

k

4

= 5,35,

k

5

= 4,28,

k

6

= 0,01,

k

7

= 0,1,

k

8

= 1,0. Den tilsvarende løsning udviser eksponentiel vækst, typisk observeret under den første fase af tumorvækst (figur 2A). Efter 30 arbitrære tidsenheder, alle begrænsninger er opfyldt nemlig d [CSC /N] /dt≈0; P /N≈0.1875;

D

/N≈0.8106; CSC /N≈0.0018 (figur 2B). Faktisk mens udforske mulige løsninger, fandt vi CSC /N

vs.

Tiden plot at være særlig nyttig (se figur 2C). F.eks Figur 2C viser afhængigheden af ​​dynamikken i CSC /N med hensyn til værdien af ​​Φ

4/1. I denne illustrative øvelse, resten af ​​Φ

i /j værdier forbliver konstante, mens Φ

4/1 blev gradvis forøget inden for området fra 5,0 til 5,7 enheder. Kun specifik værdi Φ

4/1 = 5,35 opfyldte betingelsen af ​​d [CSC /N] /dt = 0. Omkring løsning defineret af vektor Φ

i /j = [1,0, 0,01, 5,35, 0,8, 0,01, 0,1, 1,0] andre løsninger findes der også tilfredsstille d [CSC /N] /dt = 0; nogle af disse har forskellige CSC /N, P /N, og D /N steady state-værdier. Vi fandt identifikation af disse, der skal støttes ved trial and error undersøgelser af den virkning, at små perturbationer til dette sæt af Φ

I /J-værdier havde på kvaliteten af ​​opløsningerne. Tabel 1 viser resultaterne fra en række simulation eksperimenter, hvor Ø

jeg /j værdier blev varierede omkring dem, der producerede løsningen diskuteret tidligere (Exp 0 i tabel 1).

(A) Modellen estimerer tidsudvikling af hver af cellesubpopulationer overvejes, fuldt differentierede celler (D, blå linje); progenitorceller (p; rød linje); og cancer stamceller (CSC, grøn linje). (B) ved at plotte celle fraktioner for hver celle population (D /N, blå linje), (P /N; rød linje), og (CSC /N; grøn linje), er det muligt at søge efter mulige og biologisk sammenhængende opløsninger (dvs. d [CSC /N] /dt = 0; C /N 0,01). (C) Kun en forholdsvis lille sæt af parameter kombinationer resulterer i opløsninger, der opfylder den begrænsning d [CSC /N] /dt = 0. Opløsningen defineret af vektoren Φ

i /j = [1,0, 0,01, 5,35, 0,8, 0,01, 0,1, 1,0] tilfredsstille d [CSC /N] /dt = 0, hvis da den specifikke værdi Φ

4/1 = 5,35 blev anvendt (grøn linje). Værdier på Φ

4/1 =

k

4

/

k

1

3,5 (lilla og lyseblå linje) årsag d [CSC /N] /dt 0; og værdier for Φ

4/1 =

k

4

/

k

1

3,5 (rød og mørkeblå linje) årsag d [CSC /N ] /dt . 0

Nogle løsninger, selv tilfredsstille d [CSC /N] /dt = 0, adskiller vigtigere i form af deres resulterende cellulære fraktioner ved steady state. For eksempel opløsning af Exp. 7 (tabel 1) er befordrende for en stabil tilstand, hvor de cellulære fraktioner CSC /N, P /N, og D /N er 0,0459, 0,1703, og 0,7836 hhv. I dette særlige tilfælde, ændringen bestod i at øge værdien af ​​Φ

5/4 (eller

k

5 fotos /

k

4

) 0,80 til 0,85 . Dette indebærer en stigning på kun 6,25% i værdien af ​​den indre reaktion hastighedskonstanten af ​​differentiering versus selvfornyelse af subpopulationen af ​​stamceller. Ikke intuitivt, den del af cancer stamceller stiger som følge, på grund af den nu højere dødelighed af differentierede celler induceret af deres højere celletal (r

8 =

k

8

[D ] r

7 =

k

7

[P] . r

6 =

k

6

[CSC])

Andre sæt producere løsninger med stationære tilstande svarende til dem af vores reference sag tidligere nævnt (Φ

i /j = [1,0, 0,01, 5,35, 0,8, 0,01, 0,1, 1,0] eksperiment 0 i tabel 1 ). For eksempel er sættet Φ

i /j = [1,5, 0,005, 5,35, 0,8, 0,01, 0,1, 1,0] producerer også en løsning, der tilfredsstiller d [CSC /N] /dt = 0, med en stabil tilstand karakteriseret af de cellulære fraktioner P /N≈0.1878;

D

/N≈0.8102; CSC /N≈0.0018 (figur 3A, Exp. 15 i tabel 1). Vi fandt flere løsninger (se Exp. 15, 16, og 17 i tabel 1), med steady state-værdier i nærheden af ​​P /N≈0.18,

D

/N≈0.81, og CSC /N≈ 0,0018, ved at ændre værdien af ​​to af parametrene Φ

i /j i forhold til værdierne for referencen sæt (Exp. 0 i tabel 1). For at gøre dette, valgte vi forskydninger (ΔΦ

i /j) med modsatte virkninger på steady state P /N eller CSC /N værdier (i henhold til kolonne No. 10 i tabel 1). For eksempel, i Exp. 15, en stigning på 50% af værdien af ​​Φ

2/1 blev kompenseret med en proportional reduktion (50%) af værdien Φ

3/1. Det var et forventet resultat: en stigning i antallet af asymmetrisk differentiering (r

2) skal opvejes af en nedgang i antallet af symmetrisk differentiering (r

3). Ligeledes bør det modsatte udsagn hold. Et fald på 20% i den iboende sats for asymmetrisk differentiering blev opvejet af en stigning i antallet af symmetrisk differentiering (Exp. 16 i tabel 1) 20%. Mindre intuitivt, i Exp. 17 (se figur 3B), en stigning i Φ

2/1 værdi blev afbalanceret af et fald på Φ

4/1. I dette tilfælde er en stigning i antallet af asymmetriske differentiering 50% i ligevægt med et mindre fald (0,5%) i indre sats for både symmetrisk spredning (r

4) og differentiering af stamceller (r

5 ). Bemærk, at både værdien af ​​

k

4

og

k

5

påvirkes af Φ

4/1, idet værdien af ​​Φ

5 /4 blev efterladt umodificeret.

Inden for udforskes parameter plads, når en gennemførlig steady state løsning er fundet, andre kan findes på nærheden af ​​en specifik vektor Φ

i /j. (A) Løsning for vektoren Φ

i /j = [1,5, 0,005, 5,35, 0,8, 0,01, 0.1,1.0]. (B) Løsning for vektoren Φ

i /j = [1,5, 0,01, 5,325, 0,8, 0,01, 0,1, 1,0].

Kinetic fællestræk under eksponentiel vækst

Mens flere sæt Φ

i /j kunne producere resultater i overensstemmelse med den foreslåede sæt af begrænsninger, skal disse apparater overholde nogle generelle karakteristika. For eksempel, som vist før, parametrene Φ

2/1 og Φ

3/1 (og dermed

k

2

og

k

3 fotos ) er omvendt proportionale. For at holde den samlede brøkdel af cancer stamceller CSC /N konstant over tid, en stigning på værdien af ​​

k

2

skal afvejes med en proportionel nedgang på

k

3

og

omvendt

.

Denne observation tyder på en fin feedback-biokemisk kontrol, og ikke nødvendigvis et fast forhold

k

2

/

k

3 fotos. Dette resultat er relevant, da den eksperimentelle bestemmelse af den relative sandsynlighed for forekomst af symmetrisk og asymmetrisk CSC division er vanskelig. Forslaget om, at reguleringen af ​​forholdet mellem symmetrisk og asymmetrisk opdeling kan være afgørende for udviklingen og progressionen af ​​kræft vises gentagne i litteraturen [33], [46], [52], [54], [55]. For eksempel, Boman et al. [31], ved hjælp af en kompartment model, konkluderede, at den eneste mekanisme, der kan forklare, hvordan CSC subpopulationer kan stige eksponentielt i løbet af kolorektal kræft udvikling indebærer en stigning i symmetrisk SC celledeling. Dette fund tyder på, at systemiske behandlinger til effektiv behandling af kræft skal handle for at styre eller eliminere symmetrisk kræft SC division i tumorer, mens minimalt påvirker normal SC division i ikke-tumorvæv. I denne henseende Turner et al. [45] har konsekvent konkluderet, at symmetriske division satser er nøglen i dikterer hjernesvulst sammensætning. Deres resultater foreslog også betydningen af ​​at udvikle nye behandlingsstrategier som specifikt rettet mod CSC delpopulation i hjernetumorer.

Andre kinetiske relationer synes at være strengere. Vores resultater tyder på, at forholdet

k

4-service /

k

1

skal opretholdes i en meget snævert bånd for at opretholde eksponentiel tumorvækst med konstant CSC /N , P /N, og D /N fraktioner. For eksempel i vores model for det tilfælde, hvor CSC /N≈0.0018, P /N≈0.18, og D /N≈0.81, forholdet

k

4-service /

k

1

skal holdes på ≈5.35. Variationer på mindre end 2,5% omkring denne værdi skal kompenseres, for eksempel ved vigtige ændringer af værdien af ​​

k

2

(eller mere generelt angivet Φ

2/1, se figur 4A ) eller alternativt

k

3

(eller mere generelt angivet Ø

3/1;. figur 4B)

Visse lineære relationer mellem CSC selvfornyelse og differentiering kinetiske parametre tillade identifikation af familier af mulige løsninger: (a) Ved at øge Φ

2/1 mens proportionalt faldende Φ

4/1 en familie af mulige løsningsmodeller kan findes. Ligeledes (B) Φ

3/1 og Φ

4/1 er lineært relateret.

Vi observerede lignende situationer for stationære tilstande (d [CSC /N] /dt = 0) er defineret af forskellige CSC /N, P /N, og D /N fraktioner.