PLoS ONE: Multiple Metabolic Ændringer Exist i Mutant PI3K Kræft, men kun Glucose er afgørende som en næringskilde

Abstrakte

Målretning tumor stofskifte bliver et stort nyt område af farmaceutiske bestræbelse. Derfor en systematisk søgning definere, om der er særlige energikilde afhængigheder i tumorer, og hvordan disse kan være dikteret af opstrøms kørsel genetiske mutationer, er påkrævet. PI3K-AKT-mTOR-signalvejen har en skelsættende rolle i reguleringen af ​​forskellige cellulære processer, herunder celleproliferation og overlevelse, men er også blevet forbundet med metaboliske dysregulering. I denne undersøgelse har vi forsøgt at definere, hvordan mutationer i

PI3KCA

kan påvirke den metaboliske afhængighed af en cancercelle, under anvendelse netop manipuleret isogene cellelinier. Undersøgelser afslørede genekspression signaturer i

PIK3CA

mutant celler indikerer en konsekvent opregulering af glykolyse. Interessant, de gener, op- og nedreguleret varierede mellem isogene modeller tyder på, at den primære knude regulering er ikke det samme mellem modeller. Yderligere genekspression ændringer blev også observeret, hvilket tyder på, at andre end glykolyse metaboliske veje, såsom glutaminolysis, blev også ramt. Næringsstof afhængighed undersøgelser viste, at væksten i

PIK3CA

mutant celler er meget afhængig af glukose, mens glutamin afhængighed er uafhængig af

PIK3CA

status. Derudover glucose afhængighed udvises af

PIK3CA

mutantceller kunne ikke tilsidesættes af supplering med andre næringsstoffer. Denne specifikke afhængighed af glukose for vækst blev yderligere illustreret af studier, der evaluerer effekten af ​​målrettet forstyrrelse af glycolytiske vej ved hjælp af siRNA og viste sig også at være til stede i et større panel af kræft cellelinjer huser endogene

PIK3CA

mutationer. Afslutningsvis har vi fundet, at

PIK3CA

mutationer fører til et skift i retning af en meget glykolytisk fænotype, og at der trods forslag om, at kræftceller er dygtige til at udnytte kilder alternative næringsstoffer,

PIK3CA

mutant celler er ikke i stand til at kompensere for glucose tilbagetrækning. Forståelse af metaboliske afhængigheder af

PIK3CA

mutant kræftformer vil give vigtige oplysninger om udformningen af ​​effektive behandlingsformer og tumor visualisering strategier

Henvisning:. Foster R, Griffin S, Grooby S, Feltell R, Christophersen C, Chang M, et al. (2012) Multiple Metabolisk Ændringer Exist i Mutant PI3K Kræft, men kun Glucose er afgørende som en Nutrient Source. PLoS ONE 7 (9): e45061. doi: 10,1371 /journal.pone.0045061

Redaktør: Jen-Tsan Ashley Chi, Duke University, USA

Modtaget: Februar 17, 2012; Accepteret: 14. august 2012; Udgivet: 13 september, 2012