PLoS ONE: Identifikation af lokalt fremskreden endetarmskræft med lav risiko for lokal Recurrence

Abstrakt

Baggrund

rutinemæssig anvendelse af neoadjuverende kemo- og stråleterapi for T3N0 endetarmskræft stadig kontroversielt. Formålet med denne undersøgelse var at bruge kliniske, magnetisk resonans, og patologiske parametre til at identificere en undergruppe af patienter med lav risiko for lokalt recidiv, der måtte være udelukket fra neoadjuverende kemo- og stråleterapi.

Metoder

Vi retrospektivt revideret en fremadrettet vedligeholdt database på hinanden følgende rektal cancer patienter, som gennemgik helbredende resektion. 166 patologisk bekræftede T3N0 rektal cancer patienter med tumor placeret 5-12cm over den anale randen og præoperativ omkredsen resektion margin 1 mm blev inkluderet i analysen. De primære resultater målt were3- og 5-årige lokalt recidiv satser

Resultater

Lokal recidiv blev demonstreret under opfølgning hos 5 patienter.; de aktuarmæssige overordnede 3- og 5-års lokalt recidiv satser var 2,5% og 3,4%, henholdsvis. Utilstrækkelig prøveudtagning af lymfeknuder (≤12) var associeret med højere lokalt recidiv (P = 0,03) i denne gruppe af patienter.

Konklusion

For øvre og midterste T3N0 endetarmskræft med præoperativ omkredsen resektion margin 1 mm, lokalt recidiv rate efter total mesorectal excision er lav og kirurgi alene kan være nok for denne gruppe patienter

Henvisning: Wang QX, Li SH, Zhang X, Xie L, Cai PQ, An X. et al. (2015) Identifikation af lokalt fremskreden endetarmskræft med lav risiko for lokalt recidiv. PLoS ONE 10 (1): e0117141. doi: 10,1371 /journal.pone.0117141

Academic Redaktør: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, UNITED STATES

Modtaget: 9 oktober, 2014 Accepteret: 15. december 2014 Udgivet: 28 januar 2015

Copyright: © 2015 Wang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Data er tilgængelige fra Sun Yat-søn University Cancer center Institutional data Access /etiske komité for forskere, der opfylder kriterierne for adgang til fortrolige data. Kontaktoplysninger på Sun Yat-søn University Cancer Center Institutional Data Access /etiske komité: 651, Dongfeng Road øst, Guangzhou, 510060. Tlf: 8620 til 87.343.135; Email: [email protected]. Der er et etisk /juridisk begrænsning af datasæt, der forhindrer os i at deponere det offentligt

Finansiering:.. Forfatterne modtaget nogen specifik finansiering til dette arbejde

Konkurrerende interesser: Forfatterne har erklæret at der ikke findes konkurrerende interesser.

Introduktion

Den nuværende standardbehandling for lokalt fremskreden endetarmskræft er neoadjuverende kemostråleterapi (CRT) efterfulgt af total mesorectal excision (TME) [1]. Imidlertid har flere undersøgelser rapporteret, at lokalt recidiv kan velkontrolleret på et relativt lavt niveau (4-8%) ved kirurgi alene hos patienter med T3N0 rektal cancer, hvilket antyder, at neoadjuverende CRT ikke kan være nødvendigt for disse patienter [2-5] . Dog kan ikke alle patienter med T3N0 blive skånet fra neoadjuverende CRT. Risiko for lokalt recidiv er også signifikant associeret med en række andre faktorer som placering af tumor [6] og omkredsen resektion margin (CRM) status [7, 8], som også bør tages i betragtning, når afgøre nødvendigheden af ​​neoadjuverende CRT. Det Europæiske Selskab for Medicinsk Onkologi (ESMO) retningslinje for behandling af endetarmskræft anbefaler en fleksibel strategi for anvendelse af neoadjuverende terapi basere på klinisk iscenesættelse, placering af tumor, og risiko for CRM involvering [9], selv om beviserne er stadig begrænset.

Da neoadjuverende CRT kun reducerer risikoen for lokalt recidiv, men ikke fjernmetastaser [10], og uundgåeligt resulterer i kort- og langsigtede toksicitet [11], nogle undersøgelser spørgsmålstegn ved strategien om rutinemæssig anvendelse af neoadjuverende CRT til patienter med T3N0 endetarmskræft, og foreslog, at kun dem med høj risiko for lokalt recidiv bør behandles med neoadjuverende CRT [2, 12].

i denne undersøgelse anvendte vi klinisk, magnetisk resonans imaging (MRI), og patologiske parametre til at identificere patienter med lav risiko for lokalt recidiv, der måtte være afskåret fra neoadjuverende CRT.

Materialer og metoder

Patient Selection

patienter blev identificeret fra et prospektivt vedligeholdt database i Sun Yat-sen University Cancer center fra januar 2005 til december 2010. undersøgelsen blev udført efter godkendelse af etik udvalg af Sun Yat-Sen University Cancer center. Vi blev svaret, at det ikke er nødvendigt at få underskrifter fra patienternes informerede samtykke formularer i henhold til de gældende kinesiske medicinske forskrifter. Processen med hele undersøgelsen er retrospektiv, ikke-invasiv, og uden patienternes fordel ondt. Etiske råd godkendte denne godkendelsesproceduren. Inklusionskriterierne var som følger: (1) patologisk bekræftet T3N0 rektal adenocarcinom; (2) tumor placeret 5-12cm over den anale randen; (3) blev komplet helbredende resektion efter principperne i TME; (4) præoperativ CRM 1 mm i MRI; Udelukkelseskriterierne var som følger: (1) patienter fik neoadjuverende terapi; (2) eksistensen af ​​fjernmetastaser; (3) historie af en anden primær malignitet. Opfølgning, primært opnået fra institutionen databasen blev opdateret ved klinisk chart review, læge optegnelser, tålmodig korrespondance, og telefoninterviews.

Behandling Scheme

Præoperativ evaluering inkluderet historie /fysiske, stiv proctoscopy, koloskopi, røntgen-ray eller computertomografi (CT) scanning, CT-scanning af maven, endorectal ultralyd, MR-scanning af bækkenet, og serum carcinoembryonisk antigen (CEA) niveauer. Alle patienter fik radikal anterior resektion efter principperne i TME. Alle patienter blev fulgt ved 3-måneders intervaller i løbet af de første 2 år efter operationen, og hver 6-måneders derefter i en yderligere periode på 3 år. Koloskopi skete et år efter operationen. Ultralydsscanning af leveren blev udført hver 3. måned. CT-scanninger af brystet, maven, og bækken blev udført hvert år i 5 år. Andre undersøgelser blev udført, når klinisk indiceret under opfølgning.

Evaluering af CRM status på MRI

CRM involvering blev evalueret på præoperativ MR [13]. Evalueringen blev foretaget med tilbagevirkende kraft af en radiolog, der var blindet for patologi iscenesættelse. Kun patienter med mesorectal fascia 1 mm blev inkluderet i denne undersøgelse

Statistik

Karakteristik blev beskrevet med hensyn til hyppighed for de kategoriske variabler og medianer for ikke-normalt fordelte kontinuerlig.. Signifikans blev fastsat til P 0,05. Primær undersøgelse endepunkter omfattede 3 og 5-årige lokalt recidiv satser, tilbagefald overlevelse (RFS) og sygdomsspecifikke overlevelse (DSS). Lokalt recidiv blev defineret som tilbagefald i bækkenet, om nydiagnosticerede fjerne metastaser var til stede eller ej. Lokalt recidiv og patient overlevelsesrater blev beregnet under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden (med log-rank test). Statistiske analyser blev udført ved hjælp af statistiske pakke til Social Sciences program (SPSS Inc. Chicago, IL,-version 15,0 til Windows).

Resultater

demografiske og kliniske Patologiske Kendetegn

i alt 166 patienter blev inkluderet. Patient og tumor karakteristika blev anført i tabel 1. Den mediane alder ved diagnose var 60 år (interval, 27 til 86 år). Det mediane antal dissekerede lymfeknuder var 14 (interval 2 til 34). Median afstand fra den kirurgiske margin var 3,0 cm (interval, 1,0 og 7,0 cm).

Opfølgning og overlevelse

Den mediane opfølgning var 55,4 måneder (interval, 11,7 til 100,9 måneder). Lokalt recidiv blev påvist under opfølgning hos 5 patienter; to af dem havde også fjerne metastaser detekteres samtidigt. De aktuarmæssige overordnede 3- og 5-års lokalt recidiv satser var 2,5% og 3,4%, henholdsvis (fig. 1A). Tyve-to patienter udviklede fjernmetastaser, for det meste lungemetastaser eller levermetastaser (tabel 2). De aktuarmæssige 3- og 5-års overordnede tilbagefald satser var 10,5% og 16,5%, henholdsvis (fig. 1B). I alt 16 patienter døde på grund af tilbagevendende sygdom; 1 patient døde af andre årsager. 3- og 5-årige DSS var 95,6% og 90,2%, hhv.

(A) Akkumuleret lokalt recidiv rate. (B) Akkumuleret samlede gentagelse sats.

prognostiske faktorer

Nærmere oplysninger om disse fem patienter, som udviklede lokalt recidiv blev leveret i tabel 3. De fleste tilbagefald forekom hos mandlige patienter ( 4/5), med antallet af lymfeknuder hentet ≤12 (4/5). Lokalt recidiv og fjernmetastaser satser var ikke signifikant forskellig i køn (mand vs. kvinde), præoperativ CEA niveauer (≤5ng /ml vs. 5 mg /ml), histologi (grad I vs grad II vs. grad III), og mucinproduktion (mucinøs adenocarcinom vs adenocarcinom ikke andet er angivet). Der var heller ingen signifikant forskel mellem patienter med og uden adjuverende kemoterapi i lokalt recidiv satser (P = 0,91), RFS (P = 0,88), og DSS (P = 0,78).

Utilstrækkelig prøveudtagning af lymfeknuder (≤12) var forbundet med højere lokalt recidiv rate (P = 0,03, fig. 2). Forholdet mellem antallet af lymfeknuder hentes og RFS var marginalt signifikant (P = 0,05, Fig. 3). De 3-årige RFS var 84,5% (95% CI: 79,7-89,3) og 92,4% (95% CI: 89,8-95,0) for patienter med ≤12 og 12 lymfeknude sampling henholdsvis

.

diskussion

i den aktuelle undersøgelse, identificerer vi en gruppe af lokalt fremskreden endetarmskræft med lav risiko for lokalt recidiv af tumor placering, præoperativ MR vurdering af CRM, og TNM mellemstationer. For T3N0 endetarmskræft med tumor beliggende 5 cm over den anale randen, og uden CRM involvering, den lokale recidiv sats er kun 3,4%, hvilket kan være lav nok til at udelukke disse patienter fra neoadjuverende CRT.

Lokal recidiv blev når en af ​​de mest almindelige typer af behandlingssvigt i lokalt fremskreden endetarmskræft før standardisering af TME kirurgi [14] og anvendelse af neoadjuverende CRT [15]. Selvom neoadjuverende CRT faldt betydeligt risikoen for lokalt recidiv i lokalt fremskreden endetarmskræft, kunne fordelen i lokal kontrol ikke omsættes til overlevelse [10,16]. I mellemtiden er den absolutte fald i lokalt recidiv er moderat, hvilket rejser spørgsmålet om, hvorvidt vi er over-behandling af disse patienter. I en hollandsk forsøg [17], blev 10-årige lokalt recidiv reduceret fra 11% til 5% af præoperativ kortvarig strålebehandling. Med andre ord, kun 6% af patienterne nydt godt af neoadjuverende strålebehandling, hvilket betyder, at modtagelsen af ​​strålebehandling af alle patienter ville have resulteret i mere end behandling i 94% af patienterne. I mellemtiden, strålebehandling eller CRT uundgåeligt bringer kortsigtede og langsigtede bivirkninger, herunder hæmatologiske effekter, dermatologiske effekter, strikturer på anastomotiske sted [15], sent lille tarmobstruktion [18], og en væsentlig stigning i tarm frekvens og inkontinens [ ,,,0],19], hvilket yderligere spørgsmål den selektive anvendelse af neoadjuverende CRT til alle lokalt fremskreden endetarmskræft. Som et resultat, er det vigtigt at identificere de patienter med lav risiko for lokalt recidiv og udelukker dem fra unødvendige neoadjuverende CRT.

En række undersøgelser har vist, at patienter gennemgik resektion af pT3N0 endetarmskræft erfaring en lav sats af lokale fejl efter kirurgi alene. I en gruppe på 108 T3N0 rektal kræftpatienter behandlet med TME uden adjuverende behandling, Picon et al rapporterede, at den 5-årige lokalt recidiv var 8% [5]. Nissan et al rapporterede en lokalt recidiv på 4,1% i en gruppe af patienter med pT3N0 behandlet med radikal kirurgi alene [4]. Lignende resultat blev også opnået ved Enker viser lokale fejl på 4% [3]. Disse undersøgelser antydet, at neoadjuverende CRT kan være for stor for patienter med T3N0 endetarmskræft. Dog kan ikke alle patienter med T3N0 blive skånet fra neoadjuverende CRT. Placering af tumor og CRM-status er også tæt forbundet med risiko for lokalt recidiv. Som det fremgår af ESMO retningslinje for behandling af endetarmskræft, anbefales en fleksibel strategi for anvendelse af neoadjuverende strålebehandling /CRT basere på ikke kun klinisk iscenesættelse, men også placeringen af ​​tumor og risiko for CRM involvering.

I nuværende undersøgelse, patienter med lavere endetarmskræft ( 5 cm fra anal randen) blev udelukket fra undersøgelsen i flere bekymringer. Først og fremmest, tumor placering er en vigtig indikator for neoadjuverende CRT. Det er godt accepteret, at lavere lokalisering tumor er forbundet med højere risiko for lokalt recidiv [6]. I mellemtiden er tumor involverer forreste væg i lavere rektum også forbundet med højere lokalt recidiv. Som følge heraf anbefales neoadjuverende strålebehandling /CRT selv når mellemstationen er kun T2 uanset N mellemstation hvis tumor involverer forreste væg i lav rektum i ESMO retningslinje for behandling af rektal cancer [9]. Derfor er strategien behandling for lavere endetarmskræft er mere kompliceret og bør ikke behandles lige som de mellemste og øverste endetarmskræft. For det andet, tidligere undersøgelser [20, 21] viste, at neoadjuverende CRT kan lette sphincter-besparende kirurgi for lavere endetarmskræft. Som et resultat, bør også tages sphincter-besparende effekt anlagt af neoadjuverende CRT i betragtning.

Ligeledes præoperativ CRM (eller mesorectal fascia) involvering er en anden afgørende faktor, der bør tages i betragtning, når identificere patienter med lav risiko for tilbagefald. CRM er en veletableret indikator af lokalt recidiv [8]. Undersøgelser viste, at CRM kan forudsiges ved MRI med stor nøjagtighed og konsistens [22, 23], så præoperativ identifikation af patienter med risiko for tilbagefald, som vil drage fordel af neoadjuverende CRT, eller patienter med lav risiko for tilbagefald, der måtte blive skånet fra neoadjuverende CRT . I en undersøgelse af 152 patienter med endetarmskræft klinisk iscenesat som T3 eller T2N +, CRM ved præoperativ stadieinddeling var det eneste uafhængige præoperativ faktor, der forudsagde en højere risiko for lokalt recidiv. Det 5-års lokalt recidiv for patienter med en gratis præoperativ CRM var 5,4% [2]. Den seneste ESMO retningslinje for behandling for endetarmskræft understreger også underkategori af T3 tumor ved MRI. Som følge heraf bør underkategori af T3N0 tumor ved MRI overvejes, når identificere patienter med lav risiko for tilbagefald.

Af note, i den aktuelle undersøgelse, vi også fundet, at utilstrækkelig prøveudtagning af lymfeknuder var forbundet med højere risiko for lokalt recidiv. Konstateringen er i overensstemmelse med tidligere rapporter, som påviste, at utilstrækkelig prøvetagning af lymfeknuder var forbundet med negativ resultat [24]. Dette kunne forklares ved forkert iscenesættelse skyldes utilstrækkelig lymfeknude prøvetagning og den lave kvalitet af kirurgi. I denne undersøgelse, hentet kun antal lymfeknuder korreleret med lokalt recidiv. I 106 patienter med tilstrækkelig lymfeknude prøvetagning, var der kun ét tilfælde af lokalt recidiv.

I denne undersøgelse, vi definerede en undergruppe af lokalt fremskreden endetarmskræft med lav risiko for lokalt recidiv. Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse for at stratificere risikoen for lokal recidiv med en multi-faktor model, som består af præoperative CRM status, tumor placering og TNM stadieinddeling. Den relativt lave forekomst af lokalt recidiv argumenterer mod rutinemæssig anvendelse af neoadjuverende CRT til denne population.

Den aktuelle undersøgelse er subjektive til flere begrænsninger. For det første er en retrospektiv analyse, og var derfor begrænset af den skævhed forbundet med denne type analyse. For det andet omfattede patienter med patologisk bekræftet fase; om patienter med klinisk iscenesættelse af T3N0 har det samme resultat afhænger af nøjagtigheden af ​​præoperativ stadieinddeling.

Konklusion

Som konklusion vores data tyder på, at lokalt recidiv sats efter TME for øvre og midterste T3N0 rektal cancer med præoperativ CRM 1 mm er lav og kirurgi alene kan være nok for denne gruppe patienter. Store prospektive randomiserede kontrollerede forsøg skal udføres for yderligere at undersøge dette problem.

Tak

Forfatterne står i gæld til alle de kirurger, der har udført den endetarmskræft kirurgi i departementet kolorektal kirurgi hos Sun Yat-sen University Cancer center. De er også taknemmelig for alle de patologer, der undersøgte de prøver.