PLoS ONE: højdosis intravenøs C-vitamin Kombineret med cytotoksisk kemoterapi hos patienter med fremskreden kræft: Et fase I-II klinisk studie

Abstrakt

Baggrund

Biologisk og nogle kliniske beviser tyder på, at C højdosis intravenøs vitamin (IVC) kunne øge effektiviteten af ​​kræft kemoterapi. IVC er meget brugt af integrativ og komplementære kræft terapeuter, men strenge data mangler med hensyn til dets sikkerhed og som kræft og kemoterapi ville være den mest lovende at undersøge i detaljer.

Metoder og Resultater

Vi har gennemført et fase i-II sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og effekt forsøg med IVC kombineret med kemoterapi hos patienter, hvis behandling af onkolog vurderet, at standard-of-care eller off-label kemoterapi tilbydes mindre end en 33% sandsynlighed for et meningsfuldt svar . Vi dokumenterede bivirkninger og toksicitet i forbindelse med IVC infusioner, bestemt før og efter kemoterapi C-vitamin og oxalsyre farmakokinetiske profiler, og overvåget objektive kliniske reaktioner, humør og livskvalitet. Fjorten patienter blev inkluderet. IVC var sikkert og generelt veltolereret, selvom nogle patienter oplevede forbigående bivirkninger under eller efter IVC infusioner. Den før og efter kemoterapi farmakokinetiske profiler foreslog, at væv optagelse af C-vitamin stiger efter kemoterapi, med nogen stigning i urin oxalsyre udskillelse. Tre patienter med forskellige typer af kræft oplevet uventet forbigående stabil sygdom, øget energi og funktionel forbedring.

Konklusioner

På trods af IVC biologiske og kliniske plausibilitet, karriere kræft efterforskere øjeblikket ignorere den, mens integrativ kræft terapeuter bruger det er almindeligt, men uden at rapportere den slags kliniske data, der normalt samlet i udvikling cancer drug. Den foreliggende undersøgelse, beviser ikke IVC værdi i kræftbehandling, men det giver praktiske oplysninger, og indikerer en mulig måde at evaluere dette plausibelt, men udokumenterede terapi i et akademisk miljø, der i øjeblikket uinteresserede i det. Hvis udført i tilstrækkeligt antal, kan simple undersøgelser som denne identificere specifikke klynger af kræft type, kemoterapi regime og IVC, hvor usædvanlige reaktioner forekommer hyppigt nok til at retfærdiggøre passende fokuseret kliniske forsøg.

Prøve registrering

ClinicalTrials.gov NCT01050621

Henvisning: Hoffer LJ, Robitaille L, Zakarian R, Melnychuk D, Kavan P, Agulnik J, et al. (2015) højdosis intravenøs C-vitamin Kombineret med cytotoksisk kemoterapi hos patienter med fremskreden kræft: Et fase I-II klinisk studie. PLoS ONE 10 (4): e0120228. doi: 10,1371 /journal.pone.0120228

Academic Redaktør: Robert K. Hills, Cardiff University, England

Modtaget: 16. juli 2014 Accepteret: 27 Januar 2015; Udgivet: April 7, 2015

Copyright: © 2015 Hoffer et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Denne forskning blev støttet af Lotte John Hecht Memorial Foundation, Vancouver, BC, Canada. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Ascorbinsyre til injektion var en ubetinget gave fra Alveda Pharma Canada Ltd Alveda Pharma Canada havde ingen rolle i design, implementering, analyse, fortolkning eller opskrivning af denne undersøgelse. Denne ubetingede gave ikke gjorde det, og påvirker ikke vores tilslutning til alle PLoS ONE politikker om deling af data og materialer. Der er ingen relevante erklæringer om beskæftigelse, rådgivning, patenter eller andre spørgsmål.

Introduktion

Intravenøs C-vitamin (IVC) er et meget anvendt alternativ kræftbehandling [1-3], hvis målet for kræft forsinkelse, anholdelse eller regression er understøttet af en stor og ret konsekvent krop af cellulære beviser [4-16], og nogle dyr [17-20] og kliniske beviser [21-23]. USA National Cancer Institute indeholder detaljerede og up-to-date information om den videnskabelige status IVC terapi (https://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/cam/highdosevitaminc/healthprofessional) selvom hjemmesiden Quackwatch fordømmer det som bedrageri (https://www.quackwatch.org/01QuackeryRelatedTopics/Cancer/c.html). Trods fælles benyttelse af IVC af integrative og komplementære praktikere [3], der er en alvorlig mangel på systematisk oplysninger vedrørende IVC sikkerhed og effektivitet i behandlingen af ​​kræft [3,21,22,24-27].

Vi og andre har dokumenteret sikkerhed og mangel på alvorlige bivirkninger af IVC injektioner som eneste behandling for fremskreden kræft [26,28,29]. Trods en vis indikation af fastholdt livskvalitet, når højere doser af vitamin blev infunderet, vi ikke observere anti-cancer effekter, når IVC blev anvendt som den eneste behandling for fremskreden uhelbredelig kræft, der tidligere havde undladt alle andre behandlinger. Den foreliggende undersøgelse blev udført for at indhente oplysninger om sikkerheden og tolerabiliteten af ​​højdosis IVC, når det kombineres med cytotoksisk kemoterapi. Der er biologisk belæg for, at høje ekstracellulære eller væv koncentrationer af C-vitamin (og andre antioxidanter) kan reducere toksiciteten af ​​kemoterapi eller øge dens effektivitet [12,30-33]. Men med den mulige undtagelse af adenocarcinom i pancreas [21,22] eller ovariecancer [23], ingen kliniske oplysninger er til rådighed til at angive, hvilke kræfttyper og kemoterapi kan augmented eller antagoniseres af IVC.

dette kliniske forsøg havde fire mål. Det første mål var at dokumentere bivirkninger, toksicitet og tolerabiliteten af ​​IVC i kombination med cytotoksisk kemoterapi i en konsekutiv serie af patienter administreres en dosis på 1,5 g /kg legemsvægt 2 eller 3 gange om ugen. Det andet formål var at bestemme de farmakokinetiske profiler af vitamin C og oxalsyre før og efter kemoterapi. Kemoterapi og systemisk inflammation forårsager antioxidant udtømning, sænke plasma C-vitamin-koncentrationer [34-37], hvilket potentielt kan øge dannelsen af ​​C-vitamin s opdeling metabolit, oxalsyre og øger risikoen for calciumoxalat nyrestensdannelse. Den tredje mål var at identificere “klynger” af kræft diagnose og kemoterapi er forbundet med en uventet gunstige eller ugunstige kliniske forløb. Endelig blev patienterne fulgt for at vurdere deres livskvalitet og humør, mens de fik IVC og kemoterapi.

Metoder

Kliniske forsøg udpegning og design

Det var en tidlig-fase klinisk forsøg, hvis primære formål var at identificere alvorlige bivirkninger og toksicitet relateret til den kombinerede anvendelse af IVC og kemoterapi. Det primære formål med fase I kliniske forsøg er at identificere en sikker og tolerabel dosis af det undersøgte lægemiddel ved administration stadig større doser til små de næste grupper af frivillige patienter, med sekundære mål for at bestemme farmakologiske og metaboliske parametre og screening for indikationer på klinisk effekt [ ,,,0],38]. Det primære formål med fase II forsøg er at teste for kliniske effektivitet ved hjælp af sikker og tolerabel dosis identificeret i en fase I forsøg [39,40]. Fase IIa forsøg er pilotundersøgelser, der screener for behandling aktivitet, mens fase IIB forsøg enten randomiserede kontrollerede forsøg eller ansætte kun en enkelt behandling arm, som i princippet bør bygge på historiske eller andre oplysninger, som standarden for sammenligning. anbefales Målet antal deltagere, der fastsættes af den forventede reaktion baseret på en sådan forudgående oplysninger. Men nogle publicerede studier, der er udpeget som fase I har brugt kun en enkelt dosis [22], og nogle fase II-forsøg sat toksicitet som deres primære mål [39].

Dosis af IVC anvendt i denne undersøgelse var blevet bestemt i vores tidligere fase i klinisk forsøg med IVC alene [26]. Vi sætter toksicitet og tolerabilitet som det primære mål på trods af sin post af tolerabilitet i passende screenet mennesker, fordi der er en mangel på streng oplysninger om sine interaktioner med standard kræftlægemidler. Den heterogenitet i kræftdiagnoser og kemoterapi og manglen på nyttige historiske oplysninger i denne indstilling udelukket ved hjælp af en statistisk model til at forudsige det mindste antal patienter til at tilmelde til at detektere en klinisk fordel ved et forudbestemt niveau for statistisk signifikans. Vi udpeger denne undersøgelse som en fase I-II klinisk forsøg, men det kunne også beskrives som en enkelt dosis fase IIA pilotundersøgelse [39]. Målet indskrivning af 24 deltagere blev valgt som det maksimale antal patienter forventes at blive optaget inden for de begrænsninger af tid og disponible midler [40], der ligner vores tidligere, tilsvarende finansieret fase I forsøg [26].

forud for påbegyndelse af behandlingen protokol og efter hver to kemoterapi behandlingscykli (eller hver anden måned for kontinuerlig behandling, alt efter hvad var længere) alle deltagerne blev evalueret af edb tomografisk billeddannelse (CT) af brystet, maven og bækken for mulige reaktion på behandling , ved hjælp af svar evalueringskriterier i solide kræftsvulster (RECIST 1.0) kriterier [41]. Bivirkninger blev evalueret ved hjælp af National Cancer Institute kliniske kriterier 3.0 [42].

Det kliniske forsøg blev udført blandt patienter der deltager i et stort medicinsk skole-tilknyttet cancer center med en vedhæftet klinisk forskningsenhed, der har specialiseret sig i tidlig fase kliniske forsøg med nye kræftbehandlinger. Kriterierne for støtteberettigelse inkluderet god funktionel status (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) klasse 0 eller 1, normal erythrocyt

glucose-6-fosfat dehydrogenase

aktivitet, en serumkreatininkoncentration ikke er større end 175 mmol /l, og den bedømmelse af den behandlende onkolog at standard-of-care eller off-label cytotoksisk kemoterapi, mens det er muligt, tilbydes mindre end en 33% sandsynlighed for en objektiv klinisk respons. de vigtigste kriterier for afbrydelse var uacceptable IVC toksicitet eller sygdomsprogression efter mindst to kemoterapi behandlingscykli [41]. patienternes primære onkologer ordineret kemoterapi, de betragtes som den mest rationelle i denne situation og overvåges sin administration i kræftbehandlingen enhed. IVC blev administreret i nærheden klinisk forskningsenhed. forsøget blev godkendt af Health Canada og Forskning etiske komité i den jødiske General Hospital. det mål, procedurer og potentielle negative virkninger af undersøgelsen blev forklaret mundtligt til hver støtteberettigede og interesserede patient, som derefter studerede informeret samtykke dokument, forudsat verbale og skriftlige samtykke, og bevaret en personlig kopi af dokumentet for reference. Efter den første patient blev succesfuldt tilmeldt, og det var tydeligt, at protokollen var muligt, blev undersøgelsen formelt registreret på clinicaltrials.gov den 11. januar 2010 (NCT01050621). Den første deltager blev indskrevet 13 marts 2009, den anden den 8. januar 2010, og den endelige deltager afsluttet protokollen den 18. februar, 2013. Tilmelding i undersøgelsen stoppes, når forskningsmidler, der gjorde det blev brugt. Der er ikke andre beslægtede eller igangværende kliniske undersøgelser på dette center. Den fulde protokol for dette forsøg og støtte TREND tjekliste er tilgængelige som underbyggende oplysninger; se S1 TREND Tjekliste og S1-protokollen

IVC infusion protokol

IVC infusion protokol blev beskrevet tidligere [26].; den er baseret på en velkendt protokol udviklet af Riordan et al [43,44]. C-vitamin infusater blev fremstillet under anvendelse af ascorbinsyre 500 mg /ml til injektion USP (leveres som engangsbrug 50 ml glas ampuller) som en gave fra Alveda Pharma Canada, Ltd. Stamopløsningen blev fortyndet i sterilt vand for at opnå en osmolaritet på ca. 900 mOsm /l. Eventuelle luftbobler dannet under forberedelse blev straks evakueret. Opløsningerne blev leveret til klinisk forskning enhed dækket af en uigennemsigtig pose, fik lov til at komme til omgivelsernes temperatur, og infunderes ved kalibreret infusionspumpe inden for en time fra fremstilling. Vand og andre drikkevarer (helst sukker-fri) blev leveret og patienterne opfordres til at forbruge dem frit, før, under og efter IVC infusioner. Den dosis af vitamin C var 1,5 g /kg legemsvægt, når body mass index (BMI) var 30 kg /m

2 eller mindre, og normaliseret til legemsvægt svarende til BMI 24 kg /m

2 for patienter med et BMI 30. vitamin blev infunderet med en konstant hastighed i løbet af en periode på 90 minutter for doser på op til 90 g, og over en periode 120 minutter for doser 90 g. IVC blev infunderet tre gange (mindst én dag fra hinanden) på hverdage i løbet af ugen, når kemoterapi blev administreret (men ikke på samme dag som intravenøs kemoterapi) og to dage mindst én dag fra hinanden under disse uger ikke kemoterapi blev givet.

Farmakokinetiske undersøgelser

Mindre end 7 dage før den første kemoterapi dosis, blev deltagerne administreret en sub-maksimal dosis af C-vitamin (0,6 g /kg ascorbinsyre) ved kontinuerlig infusion over en periode på 90 minutter. Plasma vitamin C-koncentrationer og C-vitamin og oxalsyre urinudskillelse blev målt under infusionen og i løbet af de følgende 4 timer som beskrevet tidligere [26,45]. Den samme undersøgelse blev gentaget ca. 3 dage efter indgift af kemoterapi. Disse undersøgelser blev gennemført i 12 af de 14 deltagere. Dosis af 0,6 g /kg blev valgt til at tillade følsom påvisning af en eventuel reduktion i peak C-vitamin koncentration eller reduceret urinudskillelse, som ville indikere en stigning i C-vitamin cellulær optagelse eller øget katabolisme forårsaget af det kemoterapeutiske middel.

Overvågning

ved undersøgelsens start og ved begyndelsen af ​​hver fire uger cyklus, patienterne gennemgik en fysisk undersøgelse og laboratorieundersøgelser, der omfattede en komplet blodtælling, serum kemi, koagulering profil, betændelse markør C-reaktivt protein (CRP), og de følgende tumormarkører omstændighederne: carcinoembryonisk antigen (CEA), cancerantigen 125 (CA-125), cancer antigen 15-3 (CA-15-3). CT-undersøgelser blev udført for mellemstationer og tumorrespons inden for 4 uger før den første IVC infusion og efter ca. hver anden kemoterapi-cyklus. Deltagerne gennemførte FACT-G livskvalitet (Functional Assessment of Cancer Therapy-General) spørgeskema, hvor scores går fra 0 til 108 [26]. Den samlede humør forstyrrelse (TMD) score af Profil af Mood States-B spørgeskema [37] blev anvendt til at vurdere humør tilstand (scoringer spænder fra -20 til 100; højere værdier indikerer større humør forstyrrelse). Disse spørgeskemaer blev administreret ved baseline, efter 2 uger på protokol og ca. månedligt derefter. Toksicitet vurderinger blev udført kontinuerligt, mens om retssagen. Hver patient blev efterfulgt af hans eller hendes egen onkolog, sygeplejerskerne i den onkologiske behandling enhed, sygeplejerskerne i den kliniske forskningsenhed, og efterforskerne. Varigheden af ​​kendte stabil sygdom blev defineret som antallet af dage fra den første IVC infusion til den sidste CT-scanning, der dokumenterede stabil sygdom.

Resultater Salg

Ud over de tilfælde, der er beskrevet nedenfor, 17 patienter blev bragt til vores opmærksomhed som interesserede og potentielt berettigede, men i sidste ende blev ikke formelt evalueret eller indskrevet, fordi deres kliniske tilstand forværredes, de valgte at deltage i en anden klinisk forsøg, besluttede, at deltagelse ville være for tidskrævende, eller af andre grunde. Ingen yderligere oplysninger blev opnået om disse patienter, da de ikke havde deltaget i det kliniske forsøg. Som vist i flowdiagrammet (Fig 1) to patienter blev formelt indskrevet i protokollen, men deres tilstand forværredes før IVC terapi kunne få i gang. Som følge heraf blev opnået nogen relevante kliniske oplysninger om disse patienter. De fjorten patienter, der deltog i protokollen er omfattet af denne rapport (figur 1). Deres egenskaber er vist i tabel 1, og de oplysninger om deres behandling er vist i tabel 2. heterogenitet diagnoser, behandlinger, og kliniske kurser var for stor til at lave en simpel oversigt over svarene meningsfulde.

Bivirkninger og toksicitet

IVC var ugiftige for alle deltagere. Tørst og øget urin flow var forudsigelige og fælles mindre symptomer under alle IVC infusioner. Tre patienter oplevede især ubehagelige bivirkninger: kvalme og lejlighedsvis opkastning under IVC infusion (patient 4); tørst og en ubehagelig flagrende fornemmelse i den øvre del af maven under IVC infusion og en mentalt diset følelse dagen efter det (patient 7); kulderystelser, tørst, hovedpine og en rumlende fornemmelse under IVC infusion, samt øget ben ødem for et par dage efter hver infusion (patient 10).

Farmakokinetik Salg

Som vist i tabel 2, kun to patienter i dette studie (patienter 2 og 6) havde hypovitaminose C-vitamin, da de kom ind i studiet. Præ- og post-kemoterapi plasma og urin vitamin C og urinveje oxalsyre farmakokinetiske profiler blev opnået i 12 af de 14 deltagere (se figur 1 og tabel 3). Den C-vitamin koncentration-tid-profil blev ikke påvirket af kemoterapi (figur 2), men urinudskillelse profiler foreslået mindst kortsigtet væv tilbageholdelse af vitamin efter kemoterapi med ingen forhøjelse af urin oxalsyre udskillelse. Urinary oxalsyre udskillelse udgjorde en ubetydelig andel af det infunderede dosis både før og efter kemoterapi. De individuelle værdier for C-vitamin og oxalsyre koncentrationer og C-vitamin tid-træningsprofiler er tilgængelige som underbyggende oplysninger; se S1 tekst.

AUC (områder under kurven) ikke var signifikant forskellige (p = 0,146, parret t-test).

Analyse af de individuelle data bekræftet nøjagtigheden af ​​en tidligere empirisk udviklet formel [26] til at forudsige peak plasma C-vitamin koncentration efter infusion i en patient med normal nyrefunktion, nemlig plasma C-vitamin koncentration (g /L) = 3,75 D /W, hvor D er ascorbinsyren dosis ig, og W er legemsvægt i kg. (For at konvertere g /L til mmol /l, ganges med 5,7. For eksempel kan en patient med kropsvægt 70 kg infunderes 105 g C-vitamin har en peak plasma C-vitamin koncentration på 5,6 g /L = 32,0 mmol /l.)

Klinisk respons

To patienter, der deltog i undersøgelsen forværret sig så hurtigt, på måder, der ikke med rimelighed kunne henføres til IVC terapi, at ingen konklusion om dens gavn eller skade var muligt (patienter 8 og 14). Seks patienter oplevede hverken objektiv eller subjektive fordel som følge af deres deltagelse i det kliniske forsøg (patienter 2, 3, 4, 5, 9, 12). Fire af dem havde fremskreden kolorektal cancer (patienter 2, 3, 4, 5); de andre havde kræft i æggestokkene (9) og bryst (12). Seks patienter oplevede enten forbigående stabil sygdom (patienter 1, 6, 7) eller længerevarende men forgængelig stabil sygdom (10, 11, 13).

Tre patienter (patienter 10, 11, 13) havde usædvanligt gunstige oplevelser, der blev anset højst usandsynligt at skyldes kemoterapi alene (sandsynlighed meget mindre end 33%). En patient havde forbigående stabil sygdom med øget energi og stærk funktionel forbedring med en markant reduktion i tumor-relaterede ben ødem selvom hendes kemoterapi bestod blot af sjældne infusioner af et stof, der tidligere havde vist sig at være ineffektive, når det gives langt hyppigere (patient 10). En anden patient oplevede stabil sygdom i ca. 14 måneder trods kræft i ampulla af Vater, en kemoterapi-resistent kræft, tidligere havde udviklet under empirisk kemoterapi (patient 11). Den tredje patient oplevede stabil sygdom og forbedret velvære selvom kemoterapi var blevet anset for højst usandsynligt at være gavnligt (patient 13). For at skildre hele kliniske resultat af dette forsøg, er oplevelsen af ​​hver deltager opsummeret i de følgende afsnit. Nærmere enkelt tilfælde oplysninger er tilgængelige som underbyggende oplysninger; se S2 tekst.

Case 1. I en alder af 73 dette tidligere rask kvinde blev fundet at have asymptomatisk fase IV adenocarcinom i lungerne. Hun modtog IVC plus standard first-line kemoterapi (carboplatin og docetaxel i 3-ugers serier). Stabil sygdom blev dokumenteret efter den anden behandlingscyklus. Efter den fjerde cyklus forblev de oprindelige target-læsioner stabil, men en ny knude af ukendt størrelse blev detekteret i den bageste spids i højre lunge. Den onkolog fastslået, at dette nye læsion var bevis på kræft progression og protokollen blev afsluttet. Bortset fra bivirkninger af hendes kemoterapi, patienten forblev godt med normal livskvalitet. Hun oplevede ingen bivirkninger, der kan tilskrives vitamin C. Hendes CRP-niveau forblev normal og konstant. I den periode, IVC infusion FACT-G score var konstant. Den TMD score forbedret fra -6 til -14. Varighed stabil sygdom: 46 dage. IVC varighed:. 85 dage (28 infusioner)

Denne patient med fremskreden lungekræft havde stabil sygdom efter 2 cyklusser af kemoterapi, men efter 2 flere cykler var der tegn på progression i form af en lille ny lunge masse . Patienter med stadie IV lungekræft normalt oplever progressiv sygdom efter første linje kemoterapi. Denne patients kort periode af stabil sygdom kunne have været på grund af hendes kemoterapi, kombinationen af ​​kemoterapi og IVC, eller den naturlige historie af hendes sygdom.

Case 2. I en alder af 54 denne mand viste sig at have tyktarmskræft med spredning til hans mave og bækken lymfeknuder, lever og lunger. Efter resektion af den primære læsion modtog han adjuvans kemoterapi efterfulgt af flere forskellige kemoterapiregimer, herunder irinotecan, men ingen af ​​dem standset canceren progression. Han indskrevet i IVC forsøg og blev behandlet med irinotecan, fluoruracil, folinsyre og bevacizumab med 2 ugers intervaller. Efter 6 ugers behandling bilateral hævede ben udviklet og en CT-scanning viste sygdomsprogression. Protokollen blev afbrudt. Hans serum CRP koncentration, som markant forøget ved indgangen forsøg (148 mg /l), faldt moderat under behandling på protokollen. FACT-G var konstant og TMD score forbedret fra 22 til 16. IVC varighed:.. 34 dage (15 infusioner)

IVC og kemoterapi blev administreret i 34 dage uden toksicitet, bivirkninger eller fordel

Case 3. på alder 68 denne mand viste sig at have en invasiv veldifferentieret adenocarcinom i colon med spredning til regionale lymfeknuder. En ret hemicolectomy blev udført. Kræften skred trods 3 års kemoterapi. Han indskrevet i protokollen, som omfattede to-ugers cyklusser af irinotecan, fluoruracil og folinsyre. Efter den femte cyklus en CT-scanning angivet progression af alle de intraabdominale implantater. Protokollen blev afbrudt. CEA serum, der var ca. 130 ng /mL ved protokolpost, forøget til ca. 200 ng /ml ved kombineret kemoterapi og IVC. CRP-koncentrationen var normalt på posten forsøg og forblev så. FACT-G score var konstant. Den TMD score forbedret fra 2 til -8. IVC varighed:. 72 dage (26 infusioner)

IVC og kemoterapi blev administreret i 72 dage uden toksicitet, bivirkninger eller fordel

Case 4. Denne kvinde blev diagnosticeret med endetarmskræft i en alder. 45 med resterende kræft til stede efter operationen. Hun modtog kemoterapi og strålebehandling. Fem år senere kræft gentog lokalt og i form af en præ-sakral tumor masse med inddragelse af livmoderhalsen. Der var ingen reaktion på to forskellige kemoterapiregimer og lokale brachyterapi. Hun indskrevet i IVC forsøget. Kemoterapi om protokol bestod af to ugers daglig oral capecitabin efterfulgt af en uges pause. Tidligt under behandling patienten meldte, at hun oplevede forøget energi efter IVC infusioner, men senere begyndte at opleve kvalme og lejlighedsvis opkastning nær slutningen af ​​infusioner. Den kvalme var unrelieved enten ved at begrænse sin indtagelse af sukkerholdige drikke i løbet af de infusioner eller reducere IVC dosis og hun måtte trække sig ud af undersøgelsen. En CT-scanning udført 16 dage efter undersøgelse tilbagetrækning viste, at en tidligere identificeret mål knude i højre øvre lap af hendes lunge var vokset i størrelse, tegn på sygdomsprogression. Hendes serum CRP fortsat høj og nogenlunde konstant gennem hele behandlingsforløbet. FACT-G score ændrede sig ikke. Den TMD score forværret fra 9 til 22. IVC varighed:. 41 dage (13 infusioner)

På trods oprindeligt føler øget energi efter IVC infusioner, denne patient i sidste ende trak sig ud af forsøget, fordi de infusioner induceret kvalme og lejlighedsvis opkastning. Der var ingen fordel af IVC og kemoterapi.

Case 5. Denne kvinde viste sig at have endetarmskræft i en alder 56. Hun gennemgik en hemicolectomy efterfulgt af chemoradiation terapi. Sygdommen gentog et år senere og yderligere kirurgi blev udført. Imidlertid blev tre måneder bagefter kræft fundet at have spredt sig til hendes lever og lunger, og det fortsatte med at udvikle sig på trods af to forskellige kemoterapi. Patienten indskrevet i IVC retssagen, tager orale capecitabin tabletter dagligt i 2 uger efterfulgt af en uges pause. På tidspunktet for indskrivning viste CT-scanning leveren og bilaterale pulmonale knuder; serum CEA-koncentrationen var 27 ng /mL. Efter 2 måneder på protokollen viste en CT-scanning en øget størrelse af lunge- og leverknuder; CEA serumkoncentrationen fordoblet. CRP forblev normale. Sygdomsprogression blev diagnosticeret og protokollen blev afbrudt. FACT-G score var konstant. Den TMD score forværret fra -9 til 3. IVC varighed:.. 62 dage (24 infusioner)

Denne patientens endetarmskræft havde udviklet trods mange tidligere kemoterapi, og det fortsatte med at udvikle sig på trods af IVC og kemoterapi

Case 6. Denne mand blev fundet i en alder 53 at have en invasiv, moderat differentieret adenocarcinom i endetarmen med spredning til sin regionale lymfeknuder, lever og lunger, behandles ved hemicolectomy og kemoterapi. Kræften skred trods to forskellige kemoterapi. Patienten indskrevet i IVC protokol med irinotecan indgives med 3 ugers intervaller. Den baseline CT-scanning angivne mange metastatiske læsioner i hans lunger, lever og abdominale lymfeknuder. Koncentrationen af ​​serum CEA var 532 ng /mL. Efter 4 cyklusser af kemoterapi alle læsionerne var vokset i størrelse, men med mindre end 20%, og dermed ikke opfyldte kriterierne for sygdomsprogression. Yderligere CT scanning 6 uger senere afgjort viste progression og identificeret nye hjernemetastaser. Protokollen blev afbrudt. Under behandlingen øget serum CRP koncentrationen fra et udgangspunkt på 30 mg /l til 120 mg /l. CEA koncentration omtrent fordoblet. FACT-G score faldt fra 76 til 66. TMD score forbedret fra 13 til -1. Varigheden af ​​kendte stabil sygdom: 44 dage. IVC varighed:. 114 dage (37 infusioner)

Denne patient med fremskreden rektal karcinom reagerer til forrige kemoterapi fik IVC og kemoterapi uden negative begivenheder, toksicitet eller fordel

Case 7. Denne mand blev. fundet i en alder 56 at have tyktarmskræft med spredning til hans lever og lunger. Trods fire forskellige kemoterapi over de næste 3 år kræften til sidst skred frem. Ved indskrivning i IVC forsøget fik han 3-ugers cyklusser af irinotecan, bevacizumab og capecitabin. Koncentrationen af ​​serum CEA var 359 ng /mL; CRP-koncentrationen var normal. De IVC infusioner produceret epigastrisk ubehag og en flagrende fornemmelse i sin øvre del af maven, lejlighedsvis grænsende til kvalme i løbet af de sidste minutter af enhver infusion. Derudover oplevede han træthed og en diset mental følelse, som varede over dagen efter en infusion. Han oplevede stabil sygdom i 3,5 måneder, på hvilket tidspunkt en CT-scanning indikerede forøget størrelse af én liver masse. Protokollen blev afsluttet. I perioden med stabil sygdom fordoblet CEA serumkoncentrationen. FACT-G score var konstant. TMD score varieres uden en retningsændring. (Denne patient efterfølgende oplevet en vigtig biokemisk og klinisk remission, når de behandles med biologisk middel, panitumumab.) Varighed kendt stabil sygdom: 54 dage. IVC varighed: 115 dage (40 infusioner)

Denne patient med progressiv kemoterapi-resistent tyktarmskræft oplevet ubehagelige, men acceptable bivirkninger under IVC og kemoterapi med forbigående stabil sygdom

Case 8. Denne.. 61 år gammel mand gennemgik en radikal cystektomi med oprettelsen af ​​en ileal urin kanal for høj kvalitet blære karcinom. Ved kirurgi blev han fundet at have direkte forlængelse af cancer ud over blæren med perineural invasion og regional lymfeknude involvering. Han modtog mange forskellige kemoterapi uden gavn, og blev indskrevet i IVC forsøget. På tidspunktet for indskrivning blev han tager ca. 30 g /dag C-vitamin gennem munden, og hans plasma C-vitamin koncentration afspejlede dette (se tabel 2). Den kemoterapi bestod af 3-ugers cyklusser af gemcitabin og cisplatin. Men efter den første dosis kemoterapi og 4 terapeutiske IVC infusioner udviklede han feber, forvirring og hypotension fra gramnegativ sepsis. Kemoterapi og IVC infusioner blev stoppet og protokollen blev afsluttet. IVC varighed:.. 12 dage (6 infusioner)

Ingen konklusion om IVC og kemoterapi kan drages af denne sag

Case 9. I en alder af 65 denne kvinde viste sig at have kræft i venstre æggestok med peritoneal involvering og ascites. Hendes kræft skred trods neo-adjuverende kemoterapi, gentagne kirurgiske indgreb og forskellige kemoterapi. Hun blev indskrevet i IVC-protokollen, som involverede carboplatin infusioner med 3 ugers intervaller. De IVC infusioner forårsagede tørst og kulderystelser, der blev afbødet ved at nedsætte infusionshastigheden. Efter 3 cyklusser af carboplatin hendes store lavere abdominal masse steg i størrelse, en klar klinisk tegn på, at hendes sygdom skred frem. Protokollen blev afsluttet. Der var ingen ændring i livskvalitet. I dette tidsrum CA-125-koncentration omtrent fordoblet. CRP-koncentrationen faldt fra 32 mg /l til ca. 15 mg /l. FACT-G og TMD scoringer blev utilstrækkeligt opnået for denne patient. IVC varighed: 83 dage (24 infusioner)

Denne 67 år gammel kvinde med avanceret kemoterapi-resistent æggestokkræft oplevet milde bivirkninger og ingen fordel af IVC og kemoterapi

Case 10. Dette..