PLoS ONE: oralt tilgængelige Selektiv melanocortin-4-antagonister Stimulere fødeindtagelse og Reducer kræft-induceret Kakeksi i mus

Abstrakt

Baggrund

Kakeksi er blandt de mest invaliderende og livstruende aspekter af kræft. Den repræsenterer en metabolisk syndrom påvirker væsentlige funktionelle kredsløb er involveret i reguleringen af ​​homeostase, og omfatter anoreksi, fedt og muskelvæv spilde. Den anorexigene peptid α-MSH menes at være afgørende involveret i normal og patologisk regulering af fødeindtagelse. Det blev spekuleret, at blokade af sin centrale fysiologiske mål, melanocortin (MC) 4 receptor, kan give en lovende anti-kakeksi behandlingsstrategi. Denne ide understøttes af den kendsgerning, at i dyreforsøg, agouti-relateret protein (AgRP), det endogene inverse agonist ved MC-4-receptoren, viste sig at påvirke to kendetegnende træk ved kakeksi, dvs. øge fødeindtagelse og at reducere energiforbruget udgifter.

Metodologi /vigtigste resultater

SNT207707 og SNT209858 er to nyligt opdagede, ikke peptide, kemisk ubeslægtede, oralt aktive MC-4-receptor-antagonister gennemtrængende blodhjernebarrieren. Begge forbindelser viste sig at tydeligt forøge fødeindtagelsen hos raske mus. Endvidere i mus subkutant implanteret med C26 adenocarcinomceller, gentagen oral administration (startende dagen efter tumorimplantation) af hver af de to forbindelser næsten fuldstændigt forhindret tumor induceret vægttab, og formindsket tab af mager kropsmasse og fedtmasse.

konklusioner /Signifikans

i modsætning til den tidligere rapporterede peptidiske og lille molekyle MC-4-antagonister, forbindelserne beskrevet her arbejde ved den orale administrationsvej. Oralt aktive forbindelser kan tilbyde en betydelig fordel til behandling af kakeksi patienter

Henvisning:. Weyermann P, Dallmann R, Magyar J, Anklin C, Hufschmid M, Dubach-Powell J, et al. (2009) oralt tilgængelig Selektiv melanocortin-4-antagonister Stimulere fødeindtagelse og Reducer kræft-induceret Kakeksi i mus. PLoS ONE 4 (3): e4774. doi: 10,1371 /journal.pone.0004774

Redaktør: Cheng-Xin Gong, New York State Institute for Basic Research, USA

Modtaget: 11. december 2008; Accepteret: 23 januar 2009; Udgivet: 19 Mar 2009

Copyright: © 2009 Weyermann et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ltd. finansieret og godkendt udgivelsen af ​​dette værk

Konkurrerende interesser:. Alle forfatterne er betalt medarbejdere i Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ltd. PW, SN, MH er opfindere på verdensmarkedet patentansøgninger WO2009 /010299A1 og WO2008 /116665A1 indleveret af Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG.

Introduktion

Kakeksi er blandt de mest invaliderende og livstruende aspekter af kræft. Det er forbundet med anoreksi, fedt og muskelvæv spilde, og en progressivt aftagende livskvalitet [1]. Tilstedeværelsen af ​​kakeksi er prædiktor for ringe overlevelse. Op til 80% af patienter med kræft udvikle kakeksi før døden, og i over 20% af alle tilfælde kakeksi er ansvarlig for patientens død [2], [3]. På tidspunktet for diagnosen, omkring 80% af patienter med gastrointestinale cancere og 60% af patienter med lungecancer har væsentligt vægttab. Generelt patienter med solide tumorer (med undtagelse af brystkræft) har en højere frekvens af kakeksi [4]. Kakeksi er prædiktor for dårligt resultat ikke kun for kræftpatienter, men også i forskellige andre kroniske sygdomme [5] – [8].

Selvom den nøjagtige beskaffenhed af de underliggende mekanismer forbliver stort set ukendt, er det klart, at kakeksi betegner et metabolisk syndrom forårsaget af et komplekst samspil mellem tumoren og værten. Kakeksi er kendetegnet ved større metaboliske abnormiteter og maladaptations: Mad og derfor energiindtag er reduceret, hvilende energiforbrug er ofte øget og katabolisme accelereres [3]. Den spirende opfattelse er, at kakeksi repræsenterer den kliniske konsekvens af en kronisk, systemisk inflammatorisk respons og mange af de fysiologiske, metaboliske og adfærdsmæssige ændringer af kakeksi har vist sig at være stramt reguleret af cytokiner. For eksempel er der fundet cytokiner at være involveret i nedbrydning af skeletmuskulaturen [9], signalering syntesen af ​​akut-fase proteiner [fx 10], regulering af energiforbrug [f.eks 11], og nedsat fødeindtagelse [fx 12].

En mekanisme, hvorved cytokiner (og andre appetit regulering molekyler såsom leptin) kan inducere anoreksi er via reguleringen af ​​pro-opiomelanocortin (POMC) udtryk [13]. POMC er en precursor molekyle for vigtige endogene peptider, såsom adrenocorticotropin (ACTH), α- og β-melanocytstimulerende hormon (α-MSH og β-MSH), γ-lipotropin og β-Endorphin som er produceret via spaltning ved vævsspecifik enzymer. POMC neuroner er hovedsageligt placeret i den buede kerne i hypothalamus. POMC neuroner anses for at have store reguleringsmæssige funktioner i fødeindtagelse og energiforbrug. Det antages, at disse virkninger overvejende medieres af α-MSH, en 14 aminosyrepeptid med appetit inhiberende virkninger [14]. Salg

Alpha-MSH, det endogene ligand ved MC-4-receptoren, og andre agonister ved MC-4-receptor har vist sig at inhibere fødeindtagelse, forøger energiforbruget og reducere legemsvægt. Omvendt afbrydelse af melanocortin signalering med agouti relateret peptid (AgRP) eller lille molekyle MC-4-receptorantagonist behandling eller sletning af receptoren ført til øget fødeindtagelse og reduceret energiforbrug [15] – [18]. I overensstemmelse hermed i forbindelse med at skabe en behandlingsmulighed for kakeksi patienter blev det spekuleret på, at afbrydelse af denne signalvej i sidste ende kunne reducere udviklingen af ​​kakeksi [19], [20].

SNT207707 og SNT207858 er resultatet af en stor indsats for at finde selektive, potente og oralt aktive MC-4-receptor-antagonister. SNT207707 binder til MC-4-receptoren med en affinitet på 8 nM og viser en mere end 200-fold selektivitet vs. MC-3 og MC-5. SNT207858 er en 22 nM MC-4-antagonist med en 170-gange selektivitet vs. MC-3 og en 40-fold selektivitet versus MC-5 [21], [22]. For at vurdere den potentielle nytte af disse forbindelser til behandling af kakeksi evalueret vi deres akutte virkninger på fodring under lys fase hos raske mus. Desuden har vi undersøgt effekten af ​​gentagne behandlinger på evt klinisk relevante parametre i en musemodel for kræft kakeksi.

Materialer og metoder

Generelt

SNT207707 og SNT207858 blev syntetiseret i den Medicinalkemi afdeling på Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ltd. blev holdt Alle dyr under standard laboratorieforhold (21 ± 1 ° C, 40-60% fugtighed) med 12 timers lys om dagen (5:00 til 17:00 h) og fri adgang til mad (2018S Teklad Global, Harlan, CH) og postevand. Alle forbindelser blev frisk opløst og administreret ved oral gavage i de angivne doser i et volumen på 10 ml /kg 10% hydroxypropyl-β-cyclodextrin (Acros Organics, Geel, BE) i 100 mM saltvandsopløsning medmindre andet er angivet. Syngene C26 colonadenocarcinom celler (CLS Cell linje service, Eppenheim, DE) blev dyrket i serumfrit medium (Quantum 263, PAA Laboratories, Linz, A) før implantation i dyr. Alle eksperimenter dyr blev godkendt af de statslige myndigheder (tilladelse numre BL246, BL356).

Light Phase fødeindtagelse

Seks uger gamle NMRI mus (RCC Ltd .; Füllinsdorf, CH) var tilfældigt tildelt de forskellige forsøgsgrupper og kontroller køretøjet. De blev holdt i grupper på 3 mus pr bur. Efter mindst én uges akklimatisering i den eksperimentelle rum, blev hvert dyrs vægt bestemmes og forbindelse eller vehikel blev indgivet med passende koncentrationer 5 timer efter lys på. Derefter blev fødeindtag af hvert bur gruppe er konstateret ved vejning af fødevarer tragten over en periode på 4 timer. Fødeindtagelse blev derefter bestemt som forskellen i fødevarer tragt vægt ved begyndelsen og slutningen af ​​de 4 timer efter administration af forbindelsen eller køretøjet. Da mængden af ​​mad overtaget 4 timer ved en enkelt dyr var tæt på detektionsgrænsen, besluttede vi at stole på gennemsnitlige fødevarer, der tages pr bur (det vil sige pr 3 mus), hvor hver behandlingsgruppe bestod af n = 6 bure. De målte værdier fra hvert bur blev normaliseret til 100 g kropsvægt (BW). Tidligere forsøg viste en fremragende korrelation mellem fødeindtagelse og reduktion af mad vægt.

C26 adenocarcinom-induceret cachexia model

Seks uger gamle BALB /c-mus (Harlan, Holland) blev anvendt. Dyrene blev enkelt opstaldet, og efter en uges tilpasning periode randomiseres til de eksperimentelle eller kontrolgrupperne. For tumorimplantation blev musene bedøvet med 200 pi ketamin /xylazin. Ca. 1 x 10

6 C26 celler suspenderet i phosphatpufret saltvand blev derefter implanteret unilateralt i flanken af ​​musene ved subkutan injektion. De ikke-tumor kontroller undergik den samme procedure men modtog PBS injektion (n = 9 pr gruppe). Begyndende på den første dag efter tumorimplantation, forbindelser eller vehikel blev indgivet oralt i 5 ml /kg 1-2 timer før begyndelsen af ​​den mørke fase. Fødeindtagelse og kropsvægt blev registreret dagligt. Lean og fedtmassen i hvert dyr blev bestemt ved MRI relaxometry (EchoMRI-500, Echo Medical Systems, Houston, TX, USA) før tumorinokulation (dag 0) og ved slutningen af ​​forsøget efter fjernelse af tumoren (typisk dag 15).

Hjerne og plasmakoncentrationerne

in vivo

Tolv uger gammel mand CD-1 (Hilltop Lab Animals, PA, USA) mus blev doseret med sonde med enten SNT207707 eller SNT207858 ved 60 mg /kg (n = 9 pr forbindelse). 1, 3, og 6 timer efter dosering blev 3 mus fra hver forbindelsesgruppe aflivet med CO

2. Blod blev opsamlet ved hjertepunktur blev plasma isoleret straks og derefter holdt på tøris indtil analyse. Hjernerne blev fjernet, skyllet med saltopløsning og opbevaret ved -80 ° C indtil analyse. Niveauer af forbindelsen blev bestemt ved HPLC efterfulgt af massespektrometri (MS /MS). Områder under kurven (AUC) af plasma og hjerne niveauer blev beregnet ud fra målte niveauer ved 1, 3 og 6 timer efter dosering. Brain /plasma ratio blev derefter beregnet på grundlag AUC. For at vurdere integriteten af ​​blod-hjerne-barrieren alle dyr blev co-doseret med 10 mg /kg Atenolol. Brain niveauer af Atenolol tæt på eller under detektionsgrænsen indikerede, at blod-hjerne-barrieren var intakt.

Statistik

Forskelle mellem grupper blev sammenlignet med (gentaget) variansanalyse (ANOVA) med Dunnetts post hoc test, hvor relevant. Kaplan-Meier-kurver for forekomst af kakeksi blev afbildet med GraphPad Prism og sammenlignet statistisk ved anvendelse af Mantel-Cox test. Alle test blev udført 2-halede med α = 0,05. Alle resultater er angivet som middelværdi ± SEM.

Resultater

Light Phase fødeindtagelse

En enkelt

subkutan

injektion af 20 mg /kg af enten SNT207707 eller SNT207858 tydeligt forøget fødeindtagelse af musene (ANOVA p 0,001). Stigningen var statistisk meget signifikant for begge forbindelser (p 0,01). Mængden af ​​mad taget under fire timer observationsperioden var omtrent 3 gange det beløb, træffes af vehikelbehandlede kontroller. Figur 1 viser resultaterne grafisk.

Der blev afholdt Dyr i grupper på tre. Fødeindtagelse pr bur (n = 6 bure /gruppe) blev registreret over en periode på 4 timer begyndende efter injektion af forbindelse. Hver søjle repræsenterer gennemsnit ± SEM. Statistisk forskel vs. Vehicle ** p. 0,01

I tråd med resultaterne via subkutan administration rute, en enkelt

mundtligt

behandling med sonde med enten SNT207707 eller SNT207858 dosis- hængigt øget fødeindtagelse (ANOVA: SNT207707 p 0,01 og SNT207858 p 0,05). Enkeltdosis sammenligninger afslørede statistisk signifikante stigninger i fødeindtagelse ved 60 og 120 mg /kg for SNT207858 (p 0,01), og 120 mg /kg for SNT207707 (p 0,01). Mængden af ​​mad taget under fire timers efter behandling observationsperiode var nogenlunde op til fire gange det beløb taget af køretøjet kontrolgruppen. Figur 2 er en grafisk repræsentation af de producerede data.

Blev holdt

Dyr i grupper på tre. Fødeindtagelse pr bur (n = 6 bure /dosis) blev registreret over en periode på 4 timer startende efter administration af forbindelse. Hver søjle repræsenterer gennemsnit ± SEM. Statistisk forskel vs. Vehicle ** p 0,01

C26 adenocarcinom-induceret kakeksi model

Når daglig oral administration af både forbindelser SNT207858 og SNT207707 starter dagen efter tumor implantering væsentligt reduceret. tumoren induceret vægttab. Resultaterne af de to eksperimenter var helt sammenlignelige: I begge forsøg, tumoren var håndgribelig omkring dag 4 efter podning. Tilsvarende i begge forsøg vehikelbehandlede tumor kontroller stoppet få vægten omkring dag 11 og begyndte at vise vægttab på dag 13. I begge forsøgsrække, forbindelserne næsten fuldstændig forhindret vægttab, og den gennemsnitlige kropsvægt af tumorbærende forbindelse behandlede grupper var signifikant højere end for Vehicle + Tumor gruppe. Figur 3 (venstre panel) viser de opnåede grafisk

Venstre paneler:. Gennemsnitlig kropsvægt udvikling af maskinens kontrol (åbne firkanter), Vehicle + Tumor kontrol (lukkede firkanter), og 30 mg /kg (A) SNT207707 og (B) SNT207858 (grå trekanter) gruppe (n = 9 hver). Midterste og højre paneler: Forskel i muskelmassen og fedtmasse mellem dag tumor podning (dag 0) og slutningen af ​​forsøget (dag 15). Hver værdi repræsenterer middelværdi ± SEM. Statistisk forskel vs. Vehicle + Tumor * p 0,05, *** p. 0,001

Selvom begge forbindelser har i høj grad forbedre symptomer på kakeksi, tumorvækst i begge stofgrupper blev ikke ændret i forhold til Vehicle + Tumor gruppe. Tumor vægt i mus behandlet med SNT207707 (1,03 ± 0,07 g) og SNT207858 (1,11 ± 0,09 g) var ikke anderledes end i de tilsvarende kontrolgrupper (1,17 ± 0,06 g og 1,19 ± 0,05 g, henholdsvis). Det skal bemærkes, at selv om alle inokulerede dyr udviklede en tumor, ikke alle tumorbærende mus blev kakektiske, dvs. mistet mere end 5% af kropsvægten i løbet af forsøget. Ifølge denne definition blev kakeksi ikke observeret i 2 af 9 og 3 af 9 dyr af grupperer Vehicle + Tumor kontrol mens 8 ud af 9 i SNT207707 og 6 ud af 9 mus i SNT207858 behandlede gruppe, henholdsvis ikke udviste kakeksi. Kaplan-Meier-analyse af indtræden af ​​kakeksi afslørede en statistisk forskel mellem SNT207707 + Tumor (p 0,05) og SNT207858 + Tumor (p 0,01). Grupper hver sammenlignet med kontroller respektive Vehicle + tumor (figur 4)

(A) Venstre panel: Kaplan-Meyer plot for Vehicle kontrol (stiplet sort linje), Vehicle + Tumor kontrol (sort linje), og SNT207707 30 mg /kg (grå linie) (n = 9 hver). (B) Højre panel: Kaplan-Meyer plot for Vehicle kontrol (stiplet sort linje), Vehicle + Tumor kontrol (sort linje), og SNT207858 30 mg /kg (grå linie) (n = 9 hver). Bemærk: Statistisk sammenligning mellem Vehicle + Tumor og behandlingsgrupper var signifikant

Begge forbindelser blev fundet at have forskellige effekter på kropssammensætning.. De ikke tumor kontrol køretøjer viste stigninger i fedtmasse og mager kropsmasse mens vehikelbehandlede tumor dyr viste tydelige tab af begge, fedtmasse og muskelmassen. Begge forbindelser delvist modvirket kræft inducerede ændringer, dvs. ingen tab, men selv en lille gevinst på fedt og mager kropsmasse blev observeret. Figur 3 (midterste og højre paneler) viser de opnåede grafisk.

Brain og plasmakoncentrationen in vivo

Efter oral applikation, viste CD-1-mus signifikante niveauer af begge forbindelser i plasma og hjerne ( tabel 1). De beregnede maksimale koncentrationer i hjernen er 580 nM for SNT207707 og 110 nM for SNT207858.

Diskussion

Vores resultater viser en signifikant forøgende effekt af SNT207707 og SNT207858 på fødeindtagelse over en 4 hrs observationsperioden efter oral indgivelse til mus. Disse robuste orexigenic virkninger bekræfter offentliggjorte resultater viser, at endogen peptidisk eller småmolekylære MC-4-receptorantagonister øge fødeindtagelse hos raske dyr [23] – [25]. Betydningen af ​​forbindelsens forbedrer effekter på fødeindtagelse understøttes yderligere af det faktum, at i vores eksperimenter lægemiddel-induceret fodring skete under den inaktive lys fase, hvor, under normale (ikke-stressede) betingelser, fødeindtagelse er lav [26] . Desuden havde dyrene 24 timer fri adgang til foder og vand, det vil sige de ikke blev fastet. Derfor kan narkotika effekter fortolkes i form af en akut appetit-fremmende effekt.

Resultaterne af tumor-induceret kakeksi eksperimenter er lige så klart. SNT207858 og SNT207707 viste tydelige anti-kakektiske effekter ved den anvendte dosis, dvs. begge forbindelser næsten fuldstændig blokeret tumoren induceret tab af kropsvægt, og havde også en positiv effekt på kropssammensætning. Begge, tab af mager kropsmasse og tab af fedtmasse blev reduceret. Disse anti-kakektiske effekter ikke skyldtes nogen antitumorvirkninger siden bestemmelse af tumorvækst og vægt ikke vise alle virkninger af forbindelserne på tumoren. Selvom alle de tumor implanterede mus gjorde udvikle en tumor, og alle tumorer udviklet fra en enkelt batch af tumorceller, der var enlige dyr i bilen + Tumor gruppe viser ingen kakeksi. Årsagen til den manglende kakeksi er ikke kendt, men det må antages, at der kan have været dyr, der ikke viser kakeksi i narkotika behandlede grupper. Ikke desto mindre er antallet af ikke-kakektiske mus i køretøjet + Tumor gruppe er signifikant mindre end i de grupper for begge forbindelser (figur 4) behandling, som yderligere understøtter en gavnlig effekt af behandlingen. I mangel af enhver nyttig markør til at skelne mellem spontan og narkotikarelateret fravær af kakeksi og for ikke at bias resultatet af forsøget alle dyr blev inkluderet i den statistiske evaluering, når man sammenligner midler til kropsvægt eller kropssammensætning.

de observerede effekter af SNT207858 og SNT207707 i C26 kræft kakeksi model er i overensstemmelse med tidligere resultater fra os og andre grupper rapportering virkninger af MC4-R-antagonisme i dyr med kræft induceret anoreksi. For eksempel, MC-4-receptor blokade gennem den centrale administration af AgRP eller MC-3/4-antagonist SHU-9119 øget fødeindtagelse i modeller for kræft-induceret anoreksi [20], [27]. Tidligere resultater viste, at subkutan administration af det lille molekyle MC-4R antagonist ML00253764 var effektiv til reduktion af cachexia hos dyr implanteret med enten en colorektal tumor [28] eller Lewis lungecarcinom [23]. I overensstemmelse med disse resultater, intraperitoneal administration af NBI-12i, en anden MC-4R antagonist, lindres kakeksi hos mus med implanterede Lewis lungekræft og uræmi. Denne lille molekyle antagonist ikke kun reducere tumor induceret anoreksi men også øget muskelmassen [24]. Endelig er der en nylig sammenfattende rapport om en hel række forbindelser fra neurokrine Biosciences beskrevet at have positive virkninger efter peritoneal intra-administration i cancer kakeksi modeller [29].

I lyset af den

en priori

hypotese et vigtigt spørgsmål vedrører inddragelsen af ​​centrale neurale kredsløb i den observerede appetit styrke effekter, eller med andre ord: er hjernen niveauer opnået med forbindelserne høje nok til at være kausalt involveret i effekterne? SNT207707 har en IC50 på 8 nM (binding) og 5 nM (funktion) på MC-4-receptor [21]. Koncentrationen Den omtrentlige hjerne i musen blev beregnet til 580 nM (tabel 1). Følgelig fra koncentrationen synspunkt intet taler imod en central virkning. Det samme gælder for SNT207858, dvs. den maksimale hjerne koncentrationen ca. 110 nM [22], og således, at der IC50’er af 22 nM (bindende) og 11 nM (funktion), ved koncentrationer kræves til centrale virkninger (tabel 1) .

Facing de klare effekter på fødeindtagelse det næste spørgsmål er, hvor langt disse effekter

per se

kan redegøre for de observerede anti kakeksi effekter. Overvejer enhver potentiel fortolkning af vores virkninger i form af en appetit forstærkende virkning straks fører til en sammenligning af det aktive dosisområde i den lette fase fødeindtagelse og i cancer kakeksi model. Derfor blev registreret en signifikant gavnlig effekt i kræft induceret kakeksi eksperimentet på 30 mg /kg peroralt (Figur 3). Denne effekt omfatter reduktion af vægttab, og de positive virkninger på muskelmassen og fedtmasse. I det samme dosis, i den lette fase fødeindtagelse eksperiment, kun en svag tendens (hvis noget) kunne detekteres i retning af øget fødeindtagelse (figur 2). Til støtte for en appetit baseret tolkning mange aspekter, der bidrager til en mulig uoverensstemmelse dosis kan bringes op. For det første har let fase fødeindtagelse eksperimenter blevet udført med vores standard laboratoriestamme (NMRI) henviser, på grund af behovet for en syngen tumor og mus linje, har BALB /c-mus blevet anvendt til de cancer kakeksi eksperimenter. Endvidere er reguleringen af ​​fødeindtagelse baseret på en yderst kompliceret, stærkt tværbundet netværk involverer hjernen, autonome nervesystem, mave-tarmkanalen, og fedtvæv involverer en række neurotransmittere, hormoner og peptider [30] – [32 ]. Kakeksi er et resultat af en dybtgående funktionsforstyrrelse af disse netværk; formodentlig ved pro-inflammatoriske cytokiner (se ovenfor). Følgelig er narkotika effekter oven på en fundamentalt anderledes baggrund aktivitet og dermed endnu mere dybtgående ændringer, ikke begrænset til forskydninger i følsomhed over for forbindelser, man kunne have forventet.

Et vigtigt aspekt, taler imod en fortolkning udelukkende form af en appetit ekstraudstyr er det faktum, at målinger af fødeindtagelse i vores cancer kakeksi eksperimenter leveres ikke entydige resultater, dvs. fødevareforbrug var yderst variabel mellem dage af forsøget, og ingen klar effekt i retning af øget fødeindtagelse kunne identificeres (data ikke vist) . Desuden er der ingen tvivl om, at fysiologiske ændringer i kakeksi ikke blot indebærer en manglende appetit. Den kakektiske patient er tydeligt anderledes med hensyn til metaboliske tilpasninger. Hos raske forsøgspersoner, kaloriefattige afsavn inducerer fysiologiske tilpasninger at spare energi og beskytte væv. I modsætning hertil kræftpatienter viser utilpasset reaktioner resulterer i uhensigtsmæssig høj energi udgifter trods lav kalorieindtag [3]. Derfor er terapeutiske tiltag, der sigter mod begge, stigende fødeindtagelse og reducere energi udgifter forventes at være terapeutisk overlegen i forhold til tilgange alene tager sigte på fødeindtagelse. Denne særlige aspekt kan gøre MC-4-receptorantagonist tilgang terapeutisk mest lovende, idet der forventes virkningerne af en interaktion med melanocortin signalvej at have konsekvenser bredere end blot en graduering af appetit. Som tidligere nævnt blev α-MSH, den endogene agonistisk ligand på denne receptor sig at have en dobbelt virkning, dvs. at nedsætte fødeindtagelsen [14] og også for at øge energi udgifter [33]. Til gengæld agouti beslægtet protein, blev den endogene invers agonist til denne receptor observeret at blokere MC-4-receptoren og, omvendt for indvirkningen af ​​α-MSH, øge fødeindtagelse og reducere energiforbruget [34]. Derfor via MC-4-receptoren, to centrale aspekter af kakeksi kan muligvis blive behandlet, og de anti-kakektiske virkninger af vore forbindelser i C26 kræft model kan være baseret på sådanne kombinationseffekter. Således i fremtidige eksperimenter, virkninger på energiforbrug har til at blive vist eksperimentelt, fx ved indirekte kalorimetri

Selvom vores resultater er helt i tråd med litteraturen er der én væsentlig forskel:. I modsætning til den ovennævnte sidstnaevnte eksperimenter med peptidiske og små molekyler MC-4-antagonister, der er beskrevet her forbindelser virker ved den orale administrationsvej. I lyset af patientpleje, oralt aktive forbindelser kan tilbyde en betydelig fordel. Desuden har skal bemærkes, at SNT207707 og SNT207858 repræsenterer to forskellige, kemisk ubeslægtede sammensatte klasser, MC-4-receptor blokade er den eneste fællesnævner.

Tak

Vi takker Absorption Systems (Exton , PA) til bestemmelse af hjerne og plasmaniveauer af vore forbindelser og DL. Marks til at læse og kommentere en tidligere version af manuskriptet.