PLoS ONE: Foreningen mellem TGF-p1 polymorfier og Stråling Lungebetændelse i lungekræft patienter behandlet med Definitive Stråleterapi: en meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

Tidligere studier undersøger sammenhængen mellem TGF-p1 polymorfier og (RP) risiko Stråling Lungebetændelse har givet inkonsistente resultater. Formålet med vores undersøgelse var at vurdere sammenhængen mellem TGF-p1 gener C509T, G915C og T869C polymorfier og risikoen for RP i lungekræftpatienter i behandling med endelig strålebehandling.

Metoder

To efterforskere uafhængigt søgt på Medline, Embase, CNKI, og kinesiske biomedicin databaser for undersøgelser offentliggjort inden september 2013. Resumé odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) for TGF-β1 polymorfier og RP blev beregnet i et fast-effekter model eller en random-effects model, når det er relevant.

Resultater

i sidste ende blev hver 7 undersøgelser fundet at være berettiget til metaanalyser af C509T, G915C og T869C hhv. Vores analyse foreslog, at variant genotyper af T869C var forbundet med en signifikant øget RP risiko i dominerende model (OR = 0,59, 95% CI = 0,45-0,79) og CT vs. TT model (OR = 0,47, 95% CI = 0.32- 0,69). I undergruppen analyser af etnicitet /land, blev der observeret en signifikant øget risiko blandt kaukasiere. For C509T og G915C polymorfi, blev ingen tydelige associationer fundet for alle genetiske modeller.

Konklusion

Denne meta-analyse viser, at T869C polymorfi af TGF-β1 kan være forbundet med RP risiko kun kaukasiere , og der kan være nogen sammenhæng mellem C509T og G915C polymorfi og RP risiko

Henvisning:. Han J, Deng L, Na F, Xue J, Gao H, Lu Y (2014) sammenslutningen mellem TGF-β1 polymorfier og Stråling Lungebetændelse i lungekræft patienter behandlet med Definitive Stråleterapi: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (3): e91100. doi: 10,1371 /journal.pone.0091100

Redaktør: Graham R. Wallace, University of Birmingham, England

Modtaget: November 17, 2013; Accepteret: 7 februar 2014; Udgivet: 18 marts 2014

Copyright: © 2014 Han et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Major Project Kina (2011ZX09302-001-01) og National Natural Science Fund Kina (81.101.698). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

stråling Lungebetændelse (RP) er en betændelse i lungerne på grund af strålebehandling. Denne bivirkning af strålebehandling forekommer i 5 til 15% af folk, der går gennem strålebehandling for lungekræft. Stråling Lungebetændelse (RP) er en dosis-begrænsende faktor for strålebehandling og har stor indflydelse på patient; s prognose og levende kvalitet. Fordi aktuelle parametre til forudsigelse RP er meget begrænset, er der et behov for muligheden for at udvikle hidtil ukendte parametre. Selv om mange faktorer kan påvirke sværhedsgraden af ​​reaktionen til strålebehandling, til en stor del af den individuelle variabilitet attribut til de individuelle forskelle i radiosensitivitet, som blev antaget bestemmes ved genetiske variationer blandt patienter [1]. For nylig har undersøgelser fokuseret på sammenslutningen af ​​fælles polymorfe variationer i kandidatgener og individuelle forskelle i radiosensitivitet [2].

transformerende vækstfaktor beta 1 (TGF-β1) gen kontrol spredning, cellulær differentiering, og andre funktioner i de fleste celler. TGF-β1-signalvejen er involveret i mange cellulære processer i både den voksne organisme og den udviklende embryo, herunder cellevækst, celledifferentiering, apoptose, cellulær homeostase og andre cellulære funktioner. TGF-β1 er et af de mest omfattende undersøgt cytokiner i udviklingen af ​​vævsfibrose som reaktion på bestråling og TGFp1 signalering er en vigtig modulator af den inflammatoriske respons. Adskillige nyere undersøgelser har man undersøgt plasmaniveauer af TGFp1 som prædiktor for RT-induceret lungeskade. Dyre- og humane undersøgelser har vist, at TGF-β1 er et stort regulator af strålingsinduceret lungeskade [3] – [7]. Administration af anti-TGF-p1-antistoffer kan reducere det inflammatoriske respons og reducerer TGF-β1 aktivering flere uger efter strålebehandling, hvilket yderligere antyder, at målretning af TGFp-vejen kan være en nyttig strategi til at forhindre RT-induceret lungeskade [8]. Et fald i plasma TGF-β1 koncentration til den for mindre end værdien forbehandling under strålebehandling hos patienter uden pulmonale komplikationer understøtter brugen af ​​TGF-β1 som en prædiktiv biomarkør [5]. Dog kan forkert håndtering af blodprøver eller utilstrækkelige centrifugeringsbetingelser falsk øge niveauet af cirkulerende TGF-β1, som i alvorlig grad begrænser denne tilgang til risiko forudsigelse.

Radiogenomics med genotype-analyse af SNP’er i TGFp1 og TGFp1 pathway gener kan muliggøre identifikation af genotyper udsat for RP. Tidligere undersøgelser har vist, at de TGFp1 alleler hovedsageligt er grupperet i tre fylogenetiske grupper baseret på den fælles funktionel SNPs C509T, G915C og T869C, hvilket tyder på tre fænotypiske grupper [9]. De C509T, G915C og T869C polymorfismer af TGF-β1 fører til aminosyresubstitutioner i TGF-β1, der kan ændre TGF-β1 funktion. Denne ændring i protein biokemi fører til den antagelse, at variant alleler kan mindske reparation kinetik og dermed påvirke modtageligheden for sundhedsskadelige virkninger [10]. Da de funktioner af TGF-β1 C509T, G915C og T869C gener gør dem kandidater til sammen med RP, blev en række case-control studier udført for at undersøge sammenhængen mellem TGF-β1 C509T, G915C og T869C polymorfier og risiko for RP eller andre normale væv komplikationer [11] – [19]. Men disse undersøgelser rapporteret modstridende resultater. Forskellige metoder er blevet anvendt, men især nogle af de undersøgelser benyttede en lille prøvestørrelse og det er derfor ikke overraskende, at der har været en mangel på replikation i de forskellige undersøgelser. Ved at bruge alle de tilgængelige publicerede data for at øge statistisk styrke, blev det en hypotese, at en metaanalyse kunne give plausible kandidatgener der skal udelukkes og forårsagende gener at blive identificeret med pålidelighed. Vi har derfor taget en meta-analyse, hvor alle de offentliggjorte case-kontrol studier behandles for at bekræfte, om C509T, G915C og T869C polymorfi af TGF-β1-gen promotoren øgede risikoen for RP.

Materialer og metoder

Litteratur søgestrategi

PubMed, Embase, kæmpe Navigator (https://www.hugenavigator.net) og China National Knowledge Infrastructure (CNKI) vi forsket at hente alle papirer til rådighed fra starten til nov 5, 2013, ved hjælp af både gratis ord og indeks termer er specifikke for hver søgning platform (MeSH i PubMed og EMTREE i Embase). De søgestrategier var baseret på kombinationer af de centrale ord ( “TGF-β1” eller “TGFbeta”) og ( “polymorfi” eller “genotype” eller “genetisk”) og ( “Radiation Lungebetændelse” eller “Strålepneumonit” eller “Stråling induceret lungetoksicitet «). Henvisningerne i undersøgelser blev gennemgået for at identificere yderligere undersøgelser, der ikke er blevet indekseret af PubMed, Embase, Kæmpe Navigator, og CNKI. Alle offentliggjorte papirer i engelsk og kinesisk sprog med tilgængelige fuldtekst matcher de støtteberettigede kriterier blev hentet. Derudover har vi også kontrolleres referencerne for relevante anmeldelser og støtteberettigede artikler, som vores søgen hentet. Hvis mere end én artikel blev udgivet af samme forfatter ved hjælp af den samme sag serie, valgte vi den undersøgelse, hvor de fleste individer blev undersøgt.

Udvælgelseskriterier og identifikation af undersøgelser

Til optagelse i denne meta-analyse, de identificerede genstande skulle give oplysninger om følgende: (i) udforskning af TGF-β1 C509T, G915C eller T869C polymorfier og risiko for RP, (ii) ved hjælp af en case-kontrol design; (Iii) tilstrækkelige data til behandlingen af ​​en odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI); (Iv) den seneste og /eller den største undersøgelse med ekstraherbare data skal medtages om undersøgelser med overlappende patienter og kontrollerne. Større grunde til udelukkelse af undersøgelser var følgende: (i) duplikere data, (ii) abstrakt, kommentar, revision og redaktionelle og (iii) ingen tilstrækkelige data blev rapporteret

Dataudtræk

Ifølge inklusionskriterierne og eksklusionskriterier, ekstraktion fra hver undersøgelse blev gennemført uafhængigt af to forfattere (JH og FN) og konsensus blev opnået for alle data. Følgende oplysninger blev ekstraheret: den første forfatterens navn, udgivelsesår, land, etnicitet, antal sager /patienter og kontrolpersoner, og distribution af genotyper i sagen og kontrolgrupper. For undersøgelser med utilstrækkelig information, blev forfatterne af disse undersøgelser kontaktes for yderligere oplysninger via e-mail, hvis det er muligt.

blev udført Statistisk analyse

Meta-analyse og rapporteres som beskrevet tidligere. Rå yderste periferi med 95% CIs blev beregnet for at vurdere styrken af ​​korrelationen mellem TGF-p1 polymorfier og modtagelighed for RP. De samlede yderste periferi blev udført for den dominerende model (aa + Aa vs AA) og recessive model (aa vs Aa + AA). Desuden blev de samlede estimater også beregnet for de parvise sammenligninger (allel Aa vs AA, og allel aa vs AA). Ovennævnte A og et repræsenterede de store og de mindre alleler, hhv. Under hensyntagen til mulig mellem-studie heterogenitet blev en statistisk test for heterogenitet udført af x

2 test eller Fishers eksakte test, når det er relevant. P 0,10 eller jeg

2 50% angivet en indlysende af mellem-studiet heterogenitet, og OR (95% CI) blev beregnet ved den tilfældige effekter model ved hjælp af DerSimonian og Laird metode; ellers blev den faste effekter model, der anvendes af Mantel-Haenszel metoden. Subgruppeanalyser blev primært udført på etnicitet (asiatisk, kaukasisk), som blev brugt til at udforske og forklare heterogenitet mellem de forskellige undersøgelser. Følsomhedsanalyser blev udført på stabiliteten af ​​resultaterne, nemlig en case-kontrol undersøgelse udeladt hver tid til at reflektere indflydelsen af ​​de enkelte datasæt på poolede OR. Asymmetri af tragten plot indikerede mulige publikationsbias. Alle analyser blev udført ved hjælp af RevMan 5.2-programmet (Cochrane Library, UK) eller STATA pakkeversion 13,0 program (Stata Corporation, College Station, Texas, USA). Alle P-værdier var tosidet. For at sikre pålideligheden af ​​data, to korrekturlæsere (JH og FN) uafhængigt udført dataanalyse ved hjælp af statistik programmer for de samme resultater.

Resultater

Litteratursøgning og studere udvælgelse

217 studier blev identificeret ved første søgning. Gennem screening titel og læse det abstrakte og det hele artiklen, blev 8 støtteberettigede artikler (6 på engelsk og 2 i kinesisk) inkluderet baseret på søgekriterierne, for RP modtagelighed relateret til TGF-β1 C509T, G915C eller T869C polymorfier. litteratursøgning og udvælgelse undersøgelse procedurerne De er vist i figur 1. Undersøgelse karakteristika blev opsummeret i tabel 1. Der blev udført i Kina, Belgien, Argentina, USA og Saudi-Arabien. Kontrollerne var lungekræftpatienter med sammenlignelige kliniske karakteristika, som ikke udviklede RP.

Kvantitativ syntese

associering mellem TGF-β1 T869C polymorfi og risiko for RP.

7 case-kontrol studier med 341 tilfælde og 712 kontroller blev inkluderet for association mellem TGF-β1 T869C polymorfi og RP risiko. Evalueringerne af sammenslutningen af ​​TGF-β1 T869C polymorfi med RP risiko er vist i tabel 2. Resultaterne af de kombinerede analyser viste, at TGF-β1 T869C polymorfi var forbundet med lavere RP risiko for dominerende model (OR = 0,59, 95% CI = 0,45-0,79) og CT vs. TT model (OR = 0,47, 95% CI = 0,32-0,69). Imidlertid blev TGF-β1 T869C polymorfi ikke forbundet med RP risiko for recessiv model (OR = 0,85, 95% CI = 0,57-1,27) og CC vs. TT model (OR = 0,70, 95% CI = 0,45-1,11) (tabel 2). I undergruppen analyser af etnicitet /land, blev en signifikant association af TGF-β1 T869C med lavere RP risiko observeret blandt kaukasisk (dominerende model: OR = 0,48, 95% CI = 0,29-0,78). Men blandt asiatiske, ingen signifikant blev observeret, øget risiko (dominerende model: OR = 0,80, 95% CI = 0,32-1,25). Den heterogenitet var betydelige i den dominerende model for asiatiske undergruppe (I

2 = 57%, P = 0,10), og den tilfældige effekter model blev udført. Der var imidlertid ingen signifikant heterogenitet til sammenligning af andre genetiske modeller (P 0,1) og den faste virkninger metoden blev udført i vores undersøgelse. Ingen indlysende publikationsbias blev påvist ifølge tragten grunde til den T869C polymorfi i alle de genetiske modeller (figur 2, 3).

(A) Meta-analyse i en rettelse virkninger model for dominant model. (B) Meta-analyse i en rettelse effekter model for recessiv model. (C) Meta-analyse i et fix effekter model for CT vs. CC. (D) Meta-analyse i et fix effekter model for CC vs TT.

(A) Meta-analyse i en rettelse effekter model for dominerende model. (B) Meta-analyse i en rettelse effekter model for recessiv model. (C) Meta-analyse i et fix effekter model for CT vs. CC. (D) Meta-analyse i et fix effekter model for CC vs TT. Hvert punkt repræsenterer en individuel studieplan for den angivne forening.