PLoS ONE: Effekt og sikkerhed af gemcitabin-fluoruracil kombinationsterapi i behandlingen af ​​fremskreden kræft i bugspytkirtlen: En metaanalyse af randomiserede, kontrollerede forsøg

Abstrakt

Baggrund

Gemcitabin (GEM) er den standard første linje kemoterapi, som giver begrænsede kliniske fordele for patienter med lokalt avanceret /metastaserende pancreas adenocarcinom (LA /MPC). Men fluorouracil derivater (CAP og S-1) viser lovende effekt hos disse patienter. Denne undersøgelse sammenlignede effekten og sikkerheden af ​​GEM med GEM plus fluorouracil lægemidler i behandlingen af ​​LA /MPC.

Metoder

Pubmed, EMBASE og Cochrane Library databaserne blev søgt efter relevante randomiserede kontrollerede forsøg offentliggjort januar 2014. eller før The Cochrane Collaboration værktøj blev brugt til at vurdere risikoen for partiskhed i randomiserede forsøg. Det primære endepunkt var samlet overlevelse (OS); de sekundære endepunkter var et års overlevelse, objektiv responsrate (ORR) og toksicitet satser (TRS).

Resultater

I alt 8 randomiserede kontrollerede forsøg med 2.126 patienter blev inkluderet i den systematiske vurdering. Resultaterne viste, at OS var signifikant forbedret (HR 0,83,

P

0,01; HR 0,87,

P

= 0,03, HR 0,80,

P

= 0,01; henholdsvis ) og ORR var signifikant forøget (OR 0,51,

P

0,01, OR 0,66,

P

= 0,03, OR 0,35,

P

0,01; henholdsvis) i GEM + 5-FU /CAP /S-1, GEM + CAP og GEM + S-1 grupper sammenlignet med GEM alene gruppen. Desuden blev den etårige overlevelsesrate signifikant forøget (OR 0,78

P

= 0,01, OR 0,47,

P

= 0,04, henholdsvis) i GEM + 5-FU /CAP /S-1 og GEM + S-1 grupper sammenlignet med GEM alene gruppen. Hyppigheden af ​​grad 3/4 TR’er var højere i GEM + 5-FU /CAP /S-1 gruppe, den betydelige stigning i grad 3/4 neutropeni, trombocytopeni og diarré blev observeret.

Konklusioner

GEM kombineret med fluorouracil narkotika betydeligt forbedret OS og øget et års overlevelse og ORR sammenlignet med GEM alene i LA /MPC patienter. GEM kombineret med fluorouracil lægemidler kan betragtes som et acceptabelt alternativ behandling for LA /MPC patienter

Henvisning:. Li Q, Yan H, Liu W, Zhen H, Yang Y, Cao B (2014) Effekt og sikkerhed af Gemcitabin-fluoruracil kombinationsterapi i behandlingen af ​​fremskreden kræft i bugspytkirtlen: En metaanalyse af randomiserede, kontrollerede forsøg. PLoS ONE 9 (8): e104346. doi: 10,1371 /journal.pone.0104346

Redaktør: Jonathan R. Brody, Thomas Jefferson University, USA

Modtaget: Marts 25, 2014 Accepteret: 7 jul 2014; Udgivet: August 5, 2014

Copyright: © 2014 Li et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af tilskud fra Beijing Municipal Health System højt niveau Sundhed person Foundation Project (nr 2011-3-007 til Bangwei Cao), National Nature Science Foundation of China (nr 81.272.615; No. 81.301.912) og Capital Medical University Sciences- klinisk forskning Samarbejde Foundation (nr 12JL33). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kræft i bugspytkirtlen er den ottende hyppigste årsag til kræft-relaterede dødsfald på verdensplan. Mere end 80% af patienter med kræft i bugspytkirtlen har sene sygdom, når diagnosen. Patienter med lokalt avanceret /metastaserende pancreas adenocarcinom (LA /MPC) har forpasset muligheden for at blive forvaltet kirurgisk [1]. Gemcitabin (GEM) er den standard first-line kemoterapi for patienter med LA /MPC, der tilbyder en statistisk længere overlevelse sammenlignet med 5-fluorouracil (5-FU) [2], [3]. Men prognosen for patienter med LA /MPC forbliver fattige. For at opnå en bedre overlevelse fordel for LA /MPC patienter, GEM kombineret med cytotoksiske lægemidler eller molekylær målrettet agenter er blevet intenst undersøgt.

Mange undersøgelser om GEM-baserede kombination ordningen har ikke kunnet påvise en forbedring af samlet overlevelse (OS) [2], [4], [5]. Kun et mindretal af kombinationsbehandlinger såsom GEM plus erlotinib eller GEM plus NAB-paclitaxel viste en signifikant forbedring af OS i forhold til GEM alene i LA /MPC patienter [6], [7]. Tre meta-analyser viste, at GEM kombinationskemoterapi tillagt en betydelig fordel i form af OS eller en beskeden forbedring af et års overlevelse sammenlignet med GEM mono-terapi i LA /MPC patienter. Imidlertid blev disse kombinationsterapier forbundet med forøget toksicitet [8] – [10]. Denne kombination terapi tilbyder nogle levedygtige muligheder for forvaltningen af ​​LA /MPC patienter med god performance status.

De nævnte metaanalyser inkluderet GEM kombineret med biologiske eller cytostatika, men vores undersøgelse med fokus på GEM kombineret med fluoruracil lægemidler sammenlignet med GEM alene. Fluorouracil lægemidler, herunder 5-FU, Capecitabine (CAP) og S-1 har vist sig at være effektiv i LA /MPC behandling. To randomiserede, kontrollerede forsøg (RCT), rapporterede, at de median overlevelse (MST) var 4,2 måneder og 5,1 måneder henholdsvis og etårige overlevelsesrater var 26% og 23% for LA /MPC patienter, der fik langvarige venøs 5-FU-infusion [11 ], [12]. Lignende overlevelsesrater blev opnået ved hjælp af langvarige venøs infusion af 5-FU og GEM, og dette understøttes yderligere udforskning af den rolle, fluorouracil i LA /MPC patienter. CAP er en oral fluoruracil pro-drug, der har selektiv aktivitet mod tumorceller og det udøver en vedvarende antitumorvirkninger hvis den omdannes til 5-FU. Cartwright et al. rapporterede, at behandling med CAP resulterede i en klinisk signifikant fordel, med en MST på 6 måneder i LA /MPC patienter [13]. Dette resultat sammen med sin generelt tolerabel bivirkningsprofil og den ekstra fordel af oral administration danne grundlag for yderligere at vurdere den fælles landbrugspolitik i kombination med GEM i denne patientgruppe. S-1 er en nyudviklet oral 5-FU-derivat, som indeholder tegafur, gimeracil og oteracilkalium. Gimeracil forbedrer S-1 antitumorvirkning ved at forhindre dets nedbrydning og oteracilkalium reducerer fordøjelsesforstyrrelser reaktioner tarmkanalen ved at beskytte den gastrointestinale slimhinde. Effekten af ​​S-1 er allerede blevet påvist på en række faste tumorer [14], [15]. Et fase II studie med S-1 alene i MPC viste en responsrate på 37,5% og en MST op til 9,2 måneder, hvilket langt oversteg effekten af ​​GEM [16].

Fordi fluorouracil lægemidler har vist lovende aktivitet i LA /MPC patienter, har mange rcts er designet til at vurdere, om GEM kombineret med fluorouracil narkotika er overlegen i forhold til GEM alene, men konklusionerne er ikke sammenhængende. Derfor foretog vi en systematisk vurdering af relevante RCTs i denne undersøgelse.

Materialer og metoder

Litteratur søgestrategi

Denne meta-analyse blev udført i overensstemmelse med de foretrukne Reporting Elementer til systematiske reviews og meta-analyse (PRISMA) kriterier [17]. PubMed, EMBASE og det centrale sekretariat i kontrollerede forsøg af Cochrane Library blev søgt efter originale artikler skrevet på engelsk og offentliggjort inden den 31. januar, 2014. Abstracts præsenteret på det årlige møde i American Society of Clinical Oncology og Den Europæiske Cancer konference var også søgte. Prospektive undersøgelser blev tilladt i denne vurdering for at minimere risikoen for udvælgelse eller oplysninger bias. Den indledende søgning brugte MeSH termer “Bugspytkirtelkræft neoplasme ELLER Bugspytkirtel neoplasme ELLER Bugspytkirtel kræft eller kræft i bugspytkirtlen eller i bugspytkirtlen Carcinoma” OG “Gemcitabin ELLER Gemzar” OG “fluoruracil eller 5-fluorouracil eller 5-FU; Capecitabine ELLER Xeloda; S-1 OR S1 “

kriterier RCT udvælgelse og udelukkelse

Inklusionskriterierne var som følger:. (1) forsøgene skulle være fremadrettet, korrekt randomiseret og veltilrettelagt, som vi defineret som matchede for alder, køn, tumor scenen og performance status (PS) eller Karnofsky performance status (KPS); (2) emnerne for forsøgene var patienter med LA /MPC, og histologisk eller cytologisk bekræftelse af pancreas adenocarcinom var påkrævet; (3) patienterne modtog GEM monoterapi i kontrolgruppen, mens patienter fik GEM kombineret med 5-FU /CAP /S-1-terapi i eksperimentelle arm; (4) det primære endepunkt var OS, sekundære endepunkter var et års overlevelse, objektiv responsrate (ORR) og toksicitet priser (TRS); (5) den oprindelige artikel havde eksplicit overlevelse oplysningerne som opfølgning censureret eller eksplicitte overlevelseskurver, og opfølgningen sats var mere end 95%; og (6), når forsøg med overlappende patientpopulationer opstod, kun forsøget med den længste opfølgning indgik

De udelukkelseskriterier blev:. (1) forsøg, som inkluderede patienter med store co-morbiditet eller anden tumorer var udelukket; og (2) hvis en retssag inkluderet adjuverende kemoterapi inden for seks måneder eller samtidige indgreb såsom strålebehandling, der afveg systematisk mellem de undersøgte arme, blev det udelukket.

Data indsamling og udvinding

Alle identificerede abstracts blev vurderet uafhængigt af to efterforskere (Qin Li og Yi-fan Yang). Hvis en investigator mente, at en abstrakt var berettiget, blev den fulde ordlyd af artiklen hentes og revideret i detaljer af begge undersøgere. Enhver uoverensstemmelse blev løst ved en dommer (Han Yan) eller ved at kontakte forfatterne til oprindelige undersøgelse. Forskellige variabler, herunder forfatteres navne, journal, udgivelsesår, oprindelige land, prøvestørrelse pr arm, performance status, regimer, linje behandling, median alder af patienter, kønsfordelingen, tumor scene og præ-specificerede resultater af effekt og sikkerhed blev udvindes og evalueret.

Vurdering af metodisk kvalitet

efter Cochrane Handbook for Systematic anmeldelser af Interventioner [18], den metodiske kvalitet af de inkluderede studier blev uafhængigt vurderet to forfattere. Eventuelle uoverensstemmelser blev løst ved diskussion. Den tilsvarende Forfatteren var dommeren, når der ikke enighed kunne opnås. Vi evaluerede risikoen for bias i undersøgelserne ved hjælp af anmeldelse Manager-software (RevMan Version 5.1, Det Nordiske Cochrane Center, Cochrane Collaboration, København, Danmark), som omfattede følgende centrale områder: tilfældig rækkefølge generation (selektionsbias), tildeling fortielse (selektionsbias), blændende af deltagere og personale (ydeevne bias), blændende af resultatet vurdering (afsløring bias), ufuldstændige resultatdata (nedslidning bias), selektiv rapportering (rapportering bias) og andre bias. Publikationen skævhed blev vurderet ved hjælp af tragt plots.

Inden for en retssag, lav risiko for bias for alle vigtige områder angivet en lav risiko for bias, lav eller uklare risiko for bias for alle vigtige områder angivet en uklar risiko for partiskhed og høj risiko for bias for en eller flere centrale områder viste en høj risiko for bias. På tværs forsøg fleste oplysninger fra forsøg ved lav risiko for bias angivet en lav risiko for bias, de fleste oplysninger fra forsøg ved lav eller uklar risiko angivet en uklar risiko for bias, og at andelen af ​​oplysninger fra forsøg med høj risiko for partiskhed var tilstrækkeligt at påvirke fortolkningen af ​​resultater viste en høj risiko for bias.

Statistisk analyse

den systematiske vurdering blev udført ved hjælp anmeldelse manager Version 5.1.7 (https://ims.cochrane.org/revman). Heterogenitet mellem forsøgene blev vurderet til at bestemme, hvilken model skal bruges. Cochrane s

Q

-test blev udført, og

I

blev opnået 2

statistik, med en foruddefineret betydning tærskel på 0,05. En

P

værdi af mere end 0,05 foreslog, at undersøgelserne var homogen, og den poolede estimering af hazard ratio (HR) og odds ratio (OR) for hver undersøgelse blev beregnet ved hjælp af den faste effekter model (FEM). En

P

værdi på mindre end 0,05 for

Q

-test foreslog, at undersøgelserne var heterogene, og tilfældige effekter model (REM) blev anvendt. HR og OR var de vigtigste målinger af effekt og blev præsenteret med 95% konfidensinterval (CI); en

P

værdi på mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Alle indberettede

P

værdier var fra tosidede versioner af de respektive tests. Hvis et forsøg leveres kun en Kaplan-Meier-kurve, blev HR og 95% CI anslået udnytte Engauge Digitizer V4.1 screenshot værktøj og en formel foreslået af Parmar [19], [20]. Den potentielle tilstedeværelse af offentliggørelse partiskhed blev vurderet visuelt ved at inspicere tragt plots og statistisk ved hjælp af Egger test.

Resultater

Valg af forsøgene

inklusion og eksklusion af RCTs for denne systematiske vurdering er vist i et rutediagram (figur 1). I overensstemmelse med vores søgestrategi blev 137 abstracts screenet. Primær screening førte til udelukkelse af 126 abstracts af følgende grunde: 105 abstracts var ubeslægtede undersøgelser og 21 abstracts var kun én arm undersøgelser om GEM kombineret med 5-FU eller CAP eller S-1. De resterende 11 artikler blev hentet for mere detaljeret vurdering. Af disse blev 3 artikler udelukket på grund af ufuldstændig data, gentagne studier eller lille stikprøve. I sidste ende, 8 RCT var berettiget til optagelse i denne meta-analyse. Den PRISMA tjekliste fremgår Tjekliste S1.

Risikoen for skævhed i de inkluderede studier

Fire RCT blev vurderet til at have en uklar risiko for selektionsbias på grund af utilstrækkelig detaljer på tilfældig generation sekvens eller tildeling fortielse. Tre RCTs blev vurderet til at have en høj risiko for ydeevne og afsløring skævhed på grund af åbent i forsøgsdesign. Seks RCTs blev vurderet til at have en uklar risiko for anden skævhed på grund af utilstrækkelige detaljer, såsom mangler en fyldestgørende beskrivelse af patienternes optagelsen af ​​de terapeutiske narkotikaovervågningscentre anbefalinger af læger (figur 2).

vigtigste karakteristika for RCTs indgår i den systematiske

vurdering

de vigtigste egenskaber ved alle berettigede RCTs er anført i tabel 1. af de otte forsøg, fire blev randomiseret fase II forsøg, og fire blev randomiseret fase III forsøg. I alt 2.126 patienter blev inkluderet i denne vurdering, hvoraf 1.059 patienter fik GEM + 5-FU /CAP /S-1 terapi og 1.067 patienter fik GEM alene terapi. I undergruppe analyse, 416 patienter fik GEM + 5-FU versus GEM alene terapi, 935 patienter fik GEM + CAP versus GEM alene terapi, og 775 patienter fik GEM + S-1 versus GEM alene terapi. De data om OS, blev ORR og TR udvundet fra otte forsøg samt de oplysninger om etårige overlevelsesrater blev udvundet fra syv forsøg.

Effekt analyse

Fire RCTs, herunder en GEM + CAP versus GEM forsøg og tre GEM + S-1 versus GEM forsøg, forudsat komplette data på OS [HR (95% CI)]. Fire RCTs, herunder to GEM + 5-FU versus GEM forsøg og to GEM + CAP versus GEM forsøg, forudsat kun OS og Kaplan-Meier kurver. Den Engauge Digitizer V4.1 screenshot værktøj og formlen foreslået af Parmar et al blev brugt til at estimere HR (95% CI).

Der var ingen signifikant forskel i heterogeniteten til OS mellem GEM kombination gruppen og GEM alene gruppen (

P

0,05), og derfor FEM blev udvalgt til denne systemiske vurdering. Analysen indikerede en betydelig forbedring OS når GEM + 5-FU /CAP /S-1, GEM + CAP, GEM + S-1, GEM + 5-FU grupper blev sammenlignet med GEM alene gruppen (HR 0,83, 95 % CI: 0,76-0,91,

P

0,01; HR 0,87, 95% CI: 0,76-0,99,

P

= 0,03, HR 0,80, 95% CI: 0,67-0,95,

P

= 0,01; HR 0,81, 95% CI:. 0,68 til 0,96,

P

= 0,02; henholdsvis) (Figur 3)

Der var ingen signifikant forskel i heterogenitet for etårige overlevelsesrater mellem GEM + 5-FU /CAP /S-1, GEM + fælles landbrugspolitik grupper og GEM alene gruppen (

P

0,05), og derfor FEM blev valgt. Men der var en signifikant forskel i heterogenitet for etårige overlevelsesrater mellem GEM + S-1 gruppen og GEM alene gruppen (

P

0,05), så REM blev anvendt. Analysen indikerede en signifikant stigning i etårige overlevelsesrate, når GEM + 5-FU /CAP /S-1 og GEM + S-1 grupper blev sammenlignet med GEM alene gruppen (OR 0,78, 95% CI: 0,64-0,95 ,

P

= 0,01, OR 0,47, 95% CI: 0,23-0,96,

P

= 0,04; henholdsvis) (Figur 4). Der var imidlertid ingen signifikant forskel i etårige overlevelsesrate, når GEM + CAP gruppe blev sammenlignet med GEM alene gruppen (OR 0,95, 95% CI: 0,71-1,27,

P

= 0,72) (figur . 4)

Der var ingen signifikant forskel i heterogenitet for ORR mellem GEM kombination grupper og GEM alene gruppen (

P

0,05), og derfor FEM blev anvendt . Analysen viste en signifikant stigning i ORR når GEM + 5-FU /CAP /S-1, GEM + CAP og GEM + S-1 grupper blev sammenlignet med GEM alene gruppen (OR 0,51, 95% CI: 0,39 til 0,65 ,

P

0,01, OR 0,66, 95% CI: 0,45-0,96,

P

= 0,03, OR 0,35, 95% CI: 0,23-0,52,

P

0,01;. henholdsvis) (figur 5)

effekt analyse af fase III forsøg

effekten af ​​fire fase III-forsøg, herunder en GEM + 5-FU versus GEM forsøg, to GEM + CAP versus GEM forsøg og en GEM + S-1 versus GEM retssagen, blev analyseret. Analysen viste en signifikant forbedring i OS (HR 0,86, 95% CI: 0,78-0,94,

P

0,01) og en betydelig stigning i ORR (OR 1,91, 95% CI: 1,43-2,54,

P

. 0,01), når GEM + 5-FU /CAP /S-1 gruppe blev sammenlignet med GEM alene gruppen (figur 6)

grad 3-4 toksicitet analyse

grad 3-4 hæmatologiske bivirkninger, gastrointestinale reaktioner og andre toksiciteter blev udvundet fra de otte RCTs. Der var ingen signifikant forskel i heterogenitet for TRs (

P

0,01), grad 3-4 trombocytopeni (OR 1,62, 95% CI: 1,20 -2,18,

P

0,01) og grad 3-4 diarré (OR 2,04, 95% CI: 1,28-3,26,

P

0,01), men signifikant stigning i grad 3 -4 anæmi, kvalme og opkastning blev ikke observeret, når GEM + 5-FU /CAP /S-1 gruppe blev sammenlignet med GEM alene gruppen (tabel 2, figur 7). De frafald grundet toksicitet var 0-7,1% i GEM alene gruppen og 0,6-8,9% i GEM + 5-FU /CAP /S-1 gruppe. Men der var ingen signifikante forskelle i frafald mellem de to grupper.

Diskussion

GEM er en terapi hjørnesten for patienter med LA /MPC. Imidlertid LA /MPC patienter, der fik GEM terapi har en MST på kun 5,65 måneder [3]. For at forbedre overlevelsen fordel for LA /MPC patienter, mange rcts evaluerede effekten af ​​GEM kombineret med 5-FU /CAP /S-1. I denne undersøgelse, vi sammenlignede effekten og sikkerhedsprofilen for GEM kombineret med 5-FU /CAP /S-1 versus GEM alene LA /MPC patienter.

Berlins fase III studie rapporterede, at den mediane OS var 6,7 måneder for GEM kombineret med 5-FU og 5,4 måneder for GEM alene (

P

= 0,09) [21]. Di Costanzo s fase II undersøgelse rapporterede, at behandling med GEM kombineret med 5-FU opnået en median OS af 31 uger og 30 uger i GEM alene. Men vores undergruppe meta-analyse opnået en meningsfuld konklusion, at GEM kombineret med 5-FU væsentligt forbedret OS og ORR sammenlignet med GEM alene [23], [29]. Denne konklusion understøtter, at tilsætning af 5-FU til GEM måske erstatte GEM i forvaltningen af ​​LA /MPC patienter.

CAP, en oral tumor-selektive fluoropyrimidin, er blevet bekræftet så effektiv som kontinuerlig infusion 5- FU [30]. Både enkelt-arm undersøgelser om GEM kombineret med CAP rapporterede, at den mediane OS var 8,7 og 10,0 måneder i henholdsvis LA /MPC patienter [31], [32]. Fase II og III sammenligning undersøgelser bekræftede, at kombinationsbehandlingen af ​​GEM og CAP resulterede i en forbedret OS forhold til GEM monoterapi (9,5 vs 8,2 måneder, 8,4 vs 7,2 måneder, 7,1 vs 6,2 måneder, henholdsvis) i LA /MPC patienter [22] , [24], [25]. Desuden Herrmann analyse hos patienter med gode KPS (90 til 100) viste en signifikant forlængelse af median OS i armen GEM-CAP forhold til GEM arm (10,1 vs 7,4 måneder,

P

= 0,014) [24 ]. I vores undergruppe metaanalyse, var der en signifikant forbedring i OS (HR 0,87,

P

= 0,03) og en betydelig stigning i ORR (OR 0,66,

P

= 0,03), men der var ingen signifikant forskel i etårige overlevelsesrater mellem de to grupper. Dette indikerer, at GEM kombineret med CAP måske betragtes som et alternativ til GEM alene, og der er behov for yderligere lagdeling undersøgelser.

S-1 er en mundtlig 5-FU derivat med høj effektivitet og lav toksicitet. En enkelt-arm fase II studie rapporterede, at MST var 12,5 måneder og et års overlevelse var 54% i LA /MPC patienter, der får GEM kombineret med S-1-behandling [16]. Fase II og III sammenligning studier rapporterede, at GEM kombineret med S-1 ikke signifikant bedre OS sammenlignet med GEM alene (13,5 vs 8,8 måneder,

P

= 0,102; 10.1 vs 8,8 måneder,

P

= 0,15, henholdsvis) [26], [28]. Men i Ozaka s fase II studie, OS af patienterne i GEM kombineret med S-1 gruppe var signifikant længere end den GEM alene gruppen (13,7 vs 8,0 måneder,

P

= 0,035) [27] . Men to af de tre undersøgelser, der er nævnt ovenfor, er åbne studier, hvilket kan resultere i potentiel skævhed til den konklusion. Vores undergruppe meta-analyse afslørede, at der var en signifikant forbedring i OS og en betydelig stigning i både etårige overlevelsesrate og ORR når GEM kombineret med S-1 gruppe blev sammenlignet med GEM gruppen. På baggrund af disse lovende og overraskende resultater, at kombinationen af ​​GEM og S-1 kan blive et værdifuldt og acceptabelt alternativ behandling for LA /MPC patienter.

GEM kombineret med fluorouracil narkotika bringer betydelige kliniske fordele for LA /MPC patienter. Hvorvidt kombinationsbehandling fører til flere bivirkninger er også en bekymring for clinican. Selv om denne systematisk vurdering viste en signifikant stigning af grad 3-4 neutropeni, thrombocytopeni og diarré hos GEM kombinationsgruppen, disse TRs var generelt tolerabel og reversibel. 3 RCT (2 GEM + CAP versus GEM forsøg; 1 GEM + S-1 versus GEM studie) rapporterede, at tilsætning af CAP /S-1 til GEM ikke på kompromis patienternes livskvalitet eller kvalitetsjusterede leveår [22 ], [25], [28].

GEM-baseret kombinationsbehandling forbedret overlevelse fordel i LA /MPC patienter. Ikke-GEM-baserede kombination ordninger, f.eks kombinationen af ​​oxaliplatin, irinotecan, fluoruracil og leucovorin (FOLFIRINOX), også signifikant forbedret OS og PFS sammenlignet med GEM alene [33]. Der har været nogle positive resultater bekræftet af fase III forsøg, og vores undersøgelse tyder ikke på, at GEM kombineret med fluorouracil narkotika overgår andre behandlingsmuligheder ordninger i visse patienter [7], [33]. Der er behov for kliniske Streng fase III-forsøg til yderligere at udforske de potentielle fordele ved GEM kombineret med fluorouracil narkotika i LA /MPC patienter.

Denne undersøgelse viste en signifikant forbedring i OS og en betydelig stigning i ORR når GEM kombineret med 5 -FU /CAP /S-1 eller 5-FU eller CAP eller S-1 blev sammenlignet med GEM alene i LA /MPC patienter. Der var en signifikant stigning i den etårige overlevelsesrate, når GEM kombineret med 5-FU /CAP /S-1 eller S-1 blev sammenlignet med GEM alene. Grad 3-4 neutropeni, trombocytopeni og diarré blev øget væsentligt i GEM kombineret med 5-FU /CAP /S-1 gruppe. Kombinationen af ​​GEM og fluorouracil lægemidler kan betragtes som et værdifuldt og acceptabelt alternativ behandling for lægeligt synspunkt egnede patienter med LA /MPC.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0104346.s001

(DOC)