PLoS ONE: Interaktioner mellem paraoxonase 1 Genetiske polymorfier og rygning og deres indvirkning på oxidativ stress og risiko for lungekræft i en koreansk Population

Abstrakt

Baggrund

Kun få studier i epidemiologi har vurderet effekterne af gen-miljø interaktion på oxidativ stress, selvom denne interaktion er en vigtig ætiologisk faktor i lunge carcinogenese. Vi undersøgte effekten af ​​de genetiske polymorfier af paraoxonase 1 (PON1), rygning, og samspillet mellem de to på risikoen for lungekræft og oxidativ stress.

Metoder

Denne undersøgelsens emner bestod af 416 nydiagnosticerede lungekræftpatienter og et tilsvarende antal af matchede kontroller. Den GoldenGate assay blev anvendt til genotypiske analyser af

PON1

gen. Urinary 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) og thiobarbitursyrereaktive stoffer niveauer blev målt som indikatorer for oxidativt stress.

Resultater

PON1

rs662 AA genotypen viste en signifikant lavere risiko for lungekræft end GG-genotypen (OR = 0,60, 95% CI: 0,36 til 0,99). Den beskyttende effekt af

PON1

rs662 AA genotypen på risikoen lungekræft var begrænset til ikke-rygere. Lungekræft patienter, som havde de rs662 A-allelen viste en dosisafhængig sammenhæng mellem rygning status og oxidativ stress markører. Blandt ikke-ryger lungekræftpatienter, urin 8-OHdG niveauer var signifikant lavere hos personer med rs662 GA og AA genotyper end i dem med GG genotype. Desuden fandt vi en signifikant interaktion effekt mellem

PON1

rs662 og rygning status på urin 8-OHdG niveauer hos patienter med lungecancer.

Konklusioner

Vores resultater tyder på, at den beskyttende effekt af

PON1

rs662 SNP mod lunge carcinogenese og induktion af oxidativt stress kan moduleres af interaktionen mellem

PON1

genetiske polymorfier og tobaksrygning

Henvisning:. Eom SY , Yim DH, Lee CH, Choe KH, An JY, Lee KY, et al. (2015) Interaktioner mellem

Paraoxonase 1

Genetiske polymorfier og rygning og deres virkning på oxidativ stress og risiko for lungekræft i en koreansk Befolkning. PLoS ONE 10 (3): e0119100. doi: 10,1371 /journal.pone.0119100

Academic Redaktør: Nancy Lan Guo, West Virginia University, UNITED STATES

Modtaget: Indtil 30. juni, 2014, Accepteret: 28 januar 2015; Udgivet: 5 Marts 2015

Copyright: © 2015 Eom et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af en bevilling fra National R Velfærd, Republikken Korea (1120330)

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Af alle former for kræft, lungekræft har. den højeste forekomst og dødelighed på verdensplan [1]. I Korea, lungekræft er den hyppigste årsag til kræft-relaterede dødsfald, der tegner sig for ca. en fjerdedel af alle cancer-associerede dødsfald [2]. Tobaksrygning er den vigtigste risikofaktor for lungekræft, da det er den mest sandsynlige årsag til omkring 90% af lungekræfttilfælde [3,4]. Dog kun en lille del af rygere (mindre end 15%) diagnosticeret med lungekræft i deres levetid [3], og ca. 30% af patienter med lungecancer i Korea er livslang ikke-rygere [5]. Selv om tobaksrygning er en vigtig faktor for lungekræft, er det ikke tilstrækkeligt til at forårsage kræft i fravær af yderligere faktorer, såsom genetisk modtagelighed og eksponering for andre kræftfremkaldende stoffer (dvs. asbest, nikkel, krom, arsen eller radon) . Den kræftfremkaldende effekt af rygning er et resultat af en interaktion med andre faktorer, især genetiske faktorer [3,4].

Tobaksrygning inducerer oxidativt stress, som kan forårsage alvorlige skader på cellulære makromolekyler (dvs. DNA, proteiner og lipider) og er en central kræftfremkaldende mekanisme forbundet med forskellige sygdomme, herunder lungecancer [6,7]. Oxidativ stress er dæmpet af exogene og endogene antioxidanter og antioxidant-forsvar enzymer (dvs. superoxiddismutase, katalase, glutathionperoxidase osv) [8]. Genetiske polymorfier af antioxidant enzymer har en indvirkning på den inter-individuel variation i antioxidant forsvar, som også er forbundet med modtagelighed for forskellige kræftformer [9].

Paraoxonase 1 (PON1), en af ​​de antioxidant enzymer, der handler i blodet, spiller en central rolle i forebyggelsen af ​​virkningerne af systemisk oxidativt stress [10-13]. Desuden er PON1 kendt for afgiftende aktivitet oxons, som er toksiske metabolitter af organofosfatpesticider [11]. PON1 overvejende syntetiseres i leveren og udskilles i blodstrømmen efter binding til lipoproteiner med høj densitet (HDL) [11]. Den PON1 protein hos mennesker findes i forskellige typer af væv, herunder lungevæv [14], og PON1 i lungevæv er primært lokaliseret i Clara-celler, endotelceller, og type I celler af den alveolære epitel [15]. Disse celler, der ligger i det respiratoriske del af lungen, kan blive udsat for tobaksrøg og reaktive oxygen stoffer frigives af giftige stoffer i miljøet [15]. PON1 aktivitet moduleres af forskellige faktorer, såsom genetiske polymorfier, miljømæssige kemikalier, farmaceutiske forbindelser, rygning, alkoholforbrug og kostfaktorer [12]. Det er kendt, at den afgørende faktor for serum PON1 aktivitet er

PON1

polymorfi [16]. Vores tidligere undersøgelse viste, at ca. 54% af variansen af ​​serum PON1 aktivitet blev reguleret af

PON1

Arg192Glu (R192Q, rs662) polymorfi i en koreansk befolkning [17].

For nylig, en meta-analyse foreslog, at

PON1

R192Q polymorfi er en væsentlig risikofaktor for alle kræftformer, herunder bryst-, hjerne og prostatakræft, især i asiatiske befolkning [18]. På nuværende tidspunkt har kun tre undersøgelser er udført for at undersøge effekten af ​​

PON1

genetisk polymorfisme på risikoen for lungekræft [19-21]. Selvom gen-miljø interaktion kan være et vigtigt ætiologisk faktor i lunge carcinogenese, er der ingen epidemiologiske undersøgelser, der vurderer dette samspil på oxidativ stress.

I denne undersøgelse undersøgte vi effekten af ​​genetiske polymorfier af

PON1

, rygning, og samspillet mellem de to på lunge carcinogenese og oxidativ stress.

Materialer og Metoder

undersøgelse emner

undersøgelsen fag bestod af 416 nydiagnosticerede lunge kræftpatienter og et tilsvarende antal alders- (inden 5 år) og køn-matchede kontroller. Disse patienter blev histologisk bekræftet at have lungekræft fra januar 2001 og oktober 2008 på Chungbuk Rigshospitalet eller på Dankook Universitetshospital i Republikken Korea. Kontrolpersoner, der ikke havde en tidligere diagnose af enhver form for kræft blev udvalgt fra personer, der modtager rutinemæssige lægeundersøgelser på de to sygehuse. Efter skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle fag, uddannede interviewere indsamlede oplysninger om demografiske karakteristika, livsstilsfaktorer og helbredstilstand og arbejdsforhold. Elementer vedrørende rygning på spørgeskemaet inkluderet aktuelle rygning status, gennemsnitlige antal cigaretter røget dagligt, samlet varighed af rygning, alder initiere rygning og alder af rygestop. Kumulativ rygning beløb blev målt i pakke-år (gennemsnitligt antal cigaretter røget dagligt /20 × samlede varighed af rygning i år). Ikke-rygere blev defineret som personer, der aldrig havde røget cigaretter eller som ikke havde røget mere end 100 cigaretter i deres levetid [22]. Perifert blod og urin blev opsamlet fra alle fag og derefter opbevaret ved-80 ° C, indtil forsøget.

Etik Statement

Denne undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Board of Chungbuk Rigshospitalet, Republikken Korea (IRB nr 2011-09-072)

Single nukleotid polymorfier udvælgelse og genotypning analyse

den kandidat SNPs (single-polymorfismer) blev udvalgt fra 3 offentlige databaser:. den Internationale HapMap Project database (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/), det funktionelle element SNP’er database (https://sysbio.kribb.re.kr:8080/fesd/index.jsp) [23], og SNPinfo webserver (https://snpinfo.niehs.nih.gov/). Udvælgelseskriterierne var som følger: (i) haplotype-tagging SNPs med en R-square cutoff på 0,9 og minimum mindre allel frekvens i CHB og JPT befolkning på 0,05; (Ii) SNP’er placeret i funktionelle regioner, såsom promotoren, startcodon, splejsningssted, kodende exon, og stop codon; og (iii) ikke-synonyme SNPs. Endelig valgte vi syv SNPs (rs662, rs13306698, rs854572, rs854573, rs854552, rs854565, og rs854568) i

PON1

gen for genotypebestemmelse.

Genomisk DNA blev isoleret fra perifert blod ved hjælp af QuickGene-810 Nucleic Acid Isolation System (Fujifilm, Tokyo, Japan) og QuickGene DNA Whole Blood Kit i overensstemmelse med producentens protokol; DNA prøver blev opbevaret ved -70 ° C indtil analyse. SNP genotyping blev udført under anvendelse af VeraCode GoldenGate assayet (Illumina, San Diego, CA, USA). Alle SNPs var i Hardy-Weinberg ligevægt i tilfælde og kontroller, og opfordringen sats for de syv SNPs var 100%. S1 Table præsenterer detaljerede oplysninger om de syv SNPs og allelfrekvenserne.

Analyse af biomarkører for oxidativt stress

8-Hydroxydeoxyguanosine. Niveauet af 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) blev målt ved hjælp af en 8-OHdG enzymmaerket (ELISA) kit (8-OHdG Check, Japan Institute for Bekæmpelse af Aging, Fukuroi, Japan). Kort fortalt blev urinprøver centrifugeret, og 50 pi af supernatanten og 50 pi af en alikvot af det primære antistof blev tilsat til en 8-OHdG præcoatet mikroplade og inkuberet ved 37 ° C i 1 time. Pladen blev vasket 3 gange med phosphatbufret saltvand. Peberrodsperoxidase-konjugeret sekundært antistof blev tilsat til hver brønd, inkuberet ved 37 ° C i 1 time, og derefter vasket tre gange. En 100 pi enzym substrat indeholdende 3,3 ‘, 5,5’-tetra-methyl-benzidin blev tilsat, og pladerne blev inkuberet ved stuetemperatur i 15 minutter under mørke forhold. Reaktionen blev afsluttet ved tilsætning af 1 M phosphorsyre, og absorbansen ved 450 nm blev målt under anvendelse af en mikropladelæser (Genios; TECAN, Grödig /Salzburg, Østrig). Koncentrationen af ​​8-OHdG blev beregnet under anvendelse af en standardkurve. Salg

thiobarbitursyre reaktive stoffer. Urinary thiobarbitursyre reaktive stoffer (TBARS) blev bestemt ved anvendelse af et højtydende flydende kromatografisk (HPLC) system med en fluorescensdetektor [24] .21 Kort fortalt 50 pi 0,05% butylatedhydroxytoluene, 150 pi 0,1125 N salpetersyre (HNO

3), og 150 pi 42 mM thiobarbitursyre blev tilsat til en 50 pi alikvot af urinprøven eller 50 pi af 1,1,3,3-tetramethoxypropan standard og blandet under anvendelse af en vortex. Prøverne blev derefter opvarmet på en varmeblok (100 ° C) i 1 time og derefter anbragt i isvand i 5 minutter for at køle; 300 pi

n

butanol blev efterfølgende sat til udvinding af TBARS, og prøverne blev derefter centrifugeret ved 10.000 x

g

i 5 minutter. Ti mikroliter af supernatanten blev injiceret i HPLC-systemet, der bestod af en pumpe (LSP 930; Younglin, Seoul, Korea), en automatisk injektor (SIL 10Avp, Shimadzu, Kyoto, Japan), en fluorescensdetektor (RF-10AxL; Shimadzu), og en datafangst modul (Autochro-200; Younglin). De anvendte kolonner var en 150-mm omvendt fase-søjle (TSK-GEL ODS-80TM, Tosoh), og de mobile faser var kaliumdihydrogenphosphat: methanol: acetonitril (60:25:15, vol /vol /vol) ved en flow-hastighed på 1 ml /minut. De excitation /emission bølgelængder var 515/553 nm.

Statistisk analyse

Statistisk magt blev beregnet ved hjælp af Genetic Power Calculator (https://pngu.mgh.harvard.edu/~purcell/gpc /) [25]. Parametrene er angivet som følger: risiko allel frekvens på mindre end 0,15, alpha fejl på mindre end 0,05, og en sygdom prævalens på mindre end 0,1%. Kraften af ​​en dominerende model var 72,4%, når odds ratio for en genotype med en eller to risiko allel (er) blev taget som 1,5.

t-test blev anvendt til at sammenligne kontinuerlige variabler mellem patienterne og kontrolpersoner. Foreninger mellem lungekræft og formodede risikofaktorer blev estimeret ved odds ratio (OR) og deres tilsvarende konfidensinterval 95% (95% CI) stammer fra multivariate betingede logistiske regressionsmodeller efter justering for potentielle forstyrrende faktorer, såsom alder, køn, rygevaner , og arbejdsforhold. En stratificeret analyse blev anvendt til at estimere den kombinerede effekt af genotyper og rygning status.

P

-værdier for samspillet mellem genotyper og rygning status blev vurderet ved hjælp af Wald test på tværs af produkt sigt i en model, der indeholder de vigtigste virkninger af genotype og eksponering variablen. Flere test korrektioner blev udført ved hjælp af Benjamini-Hochberg procedure til styring af den falske opdagelse sats (FDR) [26]. Alle de statistiske analyser blev udført ved anvendelse SAS Version 9.2 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Bindingsuligevægt statistik og haplotype blokke blev opnået ved anvendelse af Haploview programmet (https://www.broad.mit.edu/mpg/haploview) [27]. Haplotype frekvens estimation og analyse af sammenslutningen af ​​haplotyper med risiko lungekræft blev udført med SNPStats (https://bioinfo.iconcologia.net/SNPStats_web) [28].

Resultater

generelle karakteristika for de 416 lungekræfttilfælde og 416 alders- (inden for 5 år) og køn-matchede kontroller er vist i tabel 1. lungekræfttilfælde var i gennemsnit næsten 1,8 år ældre end kontrollerne. Andelene af ex-rygere og nuværende rygere var signifikant højere i tilfælde lungekræft end i kontrollerne, og rygning status var signifikant associeret med en øget risiko for lungekræft. Gennemsnittet af den kumulative rygning beløb i lungekræft tilfælde var omkring dobbelt så stor end kontrol, og akkumulerede rygning beløb betydeligt øger risikoen for lungekræft i en dosisafhængig måde. De geometriske midler til urin TBARS og 8-OHdG var ikke signifikant forskellig mellem lunge kræfttilfælde og kontroller.

fordelinger af de syv SNP’er (rs662, rs13306698, rs854572, rs854573, rs854552, rs854565, og rs854568) i

PON1

gen blandt lunge kræfttilfælde og kontroller er vist i tabel 2. rs662 AA (192QQ) genotype viste en betydeligt lavere risiko for lungekræft end GG (192RR) genotype (OR = 0,60 , 95% CI: 0,36-0,99). Den rs854565 GA genotype viste også en marginal tilknytning til reduceret kræftrisiko lunge sammenlignet med GG-genotypen (OR = 0,77, 95% CI: 0,54-1,04). Men ingen af ​​disse foreninger var statistisk signifikante efter kontrol for FDR.

Tabel 3 viser effekten af ​​

PON1

SNPs på risiko lungekræft efter rygning status. I ikke-rygere, den rs662 AA (192QQ) genotype udviste en signifikant reduceret risiko for lungekræft (OR = 0,25, 95% CI: 0,06-0,98), og risikoen for lungekræft faldt betydeligt som antallet af rs662 A alleler øget (p = 0,047). I de nuværende og tidligere rygere, blev dog ingen statistisk signifikant sammenhæng fundet. Når stratificeret efter rygning status, rs13306698, rs854552, rs854565 og rs854568 genotyper ikke var forbundet med risiko for lungekræft for enhver rygning status. Derudover ingen interaktion mellem

PON1

SNPs og rygning status var signifikant associeret med risiko lungekræft.

rs662 viste rs13306698 og rs854565 genotyper en stærk LD til hinanden ( D ‘ 0,9). Den stærkeste LD blev fundet i to ikke-synonym SNP’er, rs13306698 og rs662 (D ‘= 0,998), som derefter blev udvalgt til analyse for haplotype (S1 Fig.). Efter justering for alder, køn, rygning status, og arbejdsforhold, blev A-A haplotype signifikant associeret med risiko lungekræft sammenlignet med A-G haplotypen i den additive genetiske model (OR = 0,77, 95% CI: 0,61-0,96). Men efter stratificering af rygning status, var der ingen haplotyper forbundet med risiko for lungekræft (tabel 4).

Fig. 1 præsenterer niveauerne af oxidative stress biomarkører i lungekræftpatienter og kontroller ifølge

PON1

rs662 SNP og rygning status. I lungekræft patienter med en eller to

PON1

rs662 A (192Q) alleler, 8-OHdG og TBARS niveauer viste en signifikant positiv eksponering-respons tendens til rygning status (

P

trend

= 0,007 og 0,024 henholdsvis), men denne tendens blev ikke fundet i patienter med lungecancer med

PON1

rs662 GG (192RR) genotype og kontroller. Blandt ikke-ryger patienter, urin 8-OHdG niveau var signifikant lavere hos personer med rs662 GA (192RQ) og AA (192QQ) genotyper end i dem med GG (192RR) genotype. Vi fandt en signifikant interaktion effekt mellem

PON1

rs662 SNP og rygning status på urin 8-OHdG niveau i patienter med lungecancer (

P

interaktion

= 0,025 ). Disse signifikante interaktioner ikke identificeret for

PON1

rs854572, rs854573, rs854552, rs854565 eller rs854568 SNPs (data ikke vist).

Desuden testede vi indflydelsen af ​​

PON1

SNPs om risiko lungekræft efter lagdeling efter histologisk type. Odds ratio af rs662 GA + AA (192RQ + QQ) genotype i adenocarcinom-gruppen (OR = 0,59, p = 0,053) var marginalt signifikant, og lavere end for andre histologiske typer (pladecellecarcinom SR = 0,76, p = 0,246; andre ikke-småcellet karcinom eller = 0,90, p = 0,658) (data ikke vist).

* Signifikant forskel mellem genotyperne i ikke-rygere (p = 0,017), ** Signifikant interaktion (SNP × rygning ) (P = 0,025).

diskussion

Denne case-kontrol undersøgelse viste, at

PON1

rs662 (R192Q) polymorfi er forbundet med en risiko for lunge kræft, især blandt ikke-rygere. Desuden observerede vi en signifikant interaktion mellem

PON1

rs662 SNP og rygning på oxidativt stress i lungekræftpatienter.

Resultaterne af denne undersøgelse viser, at personer med en eller to rs662 A ( 192Q) alleler af

PON1

rs662 polymorfi viste en reduceret risiko for lungekræft. Indtil nu har flere epidemiologiske studier har vist, at den

PON1

genetisk polymorfisme er forbundet med risiko for lungekræft [19-21] eller reduktion af lungefunktion [29]. Blandt dem, de to seneste undersøgelser antydet, at 192Q allel af

PON1

er en potentiel beskyttende faktor mod lungekræft [20,21], som er i konkordans med nærværende undersøgelse. Tilsvarende

PON1

192Q allelen er blevet rapporteret at reducere risikoen for blærekræft [30], ovariecancer [31], og B-celle-lymfom [32]; derimod er det blevet rapporteret at øge risikoen for lunge [19], bryst [33] og prostatacancer [34].

Cigaretrygning nedsætter serum PON1 aktivitet i mennesker [12,17], og cigaret røg ekstrakter hæmmer serum PON1 aktivitet gennem ændring af den frie thiol ved aminosyre 283 i PON [35]. Desuden er en nylig undersøgelse rapporterede, at myeloperoxidase (MPO), et hæm-enzym rigeligt produceret af neutrofiler, inaktiverer PON1 fungerende [36]. Antallet af neutrofiler viste sig at være højere i nuværende eller tidligere rygere end hos ikke-rygere [37], med større MPO aktivitet hos rygere end hos ikke-rygere [38]. Disse resultater viser, at serum PON1 aktivitet af personer udsat for tobaksrøg ville blive hæmmet uanset deres

PON1

genotype. Dette understøtter vores data, som tyder på, at

PON1

rs662 polymorfi var signifikant associeret med risiko for lungekræft hos ikke-rygere, men ikke i om- eller rygere. Desuden blev en lignende forening også observeret mellem

PON1

rs662 polymorfi og oxidativ stress-niveau i patienter med lungecancer.

PON1

rs662 A (192Q) allel var forbundet med en signifikant reduktion i urin 8-OHdG niveau af ikke-ryger lungekræftpatienter, men denne beskyttende allel effekt blev ikke observeret i nuværende eller tidligere rygere med lungekræft.

effekten af ​​

PON1

rs662 polymorfi på risikoen for lungekræft afveg i henhold til rygning status. Især ikke-rygere med

PON1

rs662 AA (192QQ) genotype havde en signifikant 75% reduktion i risikoen lungekræft (OR = 0,25, 95% CI [0,06 til 0,98]), men denne reduktion blev ikke observeret i nuværende eller tidligere rygere (OR = 0,72, 95% CI [0,41-1,26]). Men samspillet mellem

PON1

rs662 polymorfi og rygevaner på risiko lungekræft var ikke statistisk signifikant, formentlig på grund af den relativt lille stikprøve. Ikke desto mindre viste vores resultater en klar forskel i størrelsen af ​​risikoen lungekræft tværs

PON1

rs662 genotyper efter rygning status. Dette tyder på en mulig gen-miljø interaktion, der påvirker risikoen for lungekræft.

Den beskyttende effekt af

PON1

rs662 SNP den 8.-OHdG som kan ændres ved at ryge vaner var statistisk signifikant kun i lungekræftpatienter, men ikke i kontrol. Dette fund tyder på muligheden for, at

PON1

192Q allel reducerer lungekræft risiko for ikke-ryger individer ved at beskytte mod oxidativ stress [7]. Imidlertid er det ikke sikkert, at den beskyttende virkning af

PON1

rs662 SNP mod oxidativ stress findes i kroppen af ​​lungecancerpatienter før starten af ​​carcinogenese. Vi kan ikke udelukke muligheden for, at lungekræft kan ændre virkningen af ​​

PON1

192Q enzym på oxidativ stress. Disse resultater, derfor skal fortolkes med forsigtighed og bør undersøges nærmere med prospektive undersøgelser.

PON1 er en antioxidant enzym, der kan fungere som en ådselsæder for systemisk oxidativ stress [10-13]. Tidligere undersøgelser har rapporteret associationer mellem

PON1

genetiske polymorfier eller PON1 enzymaktivitet og oxidativ stress, men resultaterne er stadig usikkert. Serum PON1 aktivitet er blevet negativt korreleret med urin 8-OHdG niveauer hos patienter med Alzheimers sygdom [39] og larynx pladecellecarcinom [40]. Bhattacharyya et al. fandt, at

PON1

192 RR genotype var forbundet med en lavere oxidativt stress [13], og Ji et al. tilsvarende rapporteret, at bærere af

PON1

rs662 Q allel har et væsentligt højere niveau af 8-OHdG i sperm DNA end R allel luftfartsselskaber [41]. I modsætning hertil Min et al. rapporterede, at personer, der bærer

PON1

192RR genotyper viste et højere niveau af urin 8-OHdG end dem med andre genotyper [42]. Vores undersøgelse viste, at ikke-ryger lungekræftpatienter med

PON1

192RR genotype viste en signifikant højere niveau af urin 8-OHdG end dem med 192RQ og QQ genotyper.

PON1

rs662 (R192Q) polymorfi ændrer væsentligt den katalytiske effektivitet af PON1 i et substrat-afhængig måde [12].

PON1

192R allel hydrolyserer paraoxon og chlorpyrifos oxon mere effektivt end den

PON1

192Q allel

in vitro

, mens diazoxon, sarin og soman hydrolyseres hurtigere ved

PON1

192Q allel end

PON1

192R allel [17,43]. Den PON1 192Q-alloenzyme beskytter lavdensitetslipoproteiner fra oxidativ modifikation mere effektivt i forhold til R-alloenzyme [44], og arylesterase aktivitet af PON1 er forbundet med antioxidant kapacitet i højere grad end med paraoxonase aktivitet [45,46]. Der er betydelig dokumentation for, at

PON1

R192Q polymorfi spiller en vigtig rolle i enzymaktivitet; specifikt denne genetiske polymorfi bidrager til HDL binding og stabilitet PON1 [47]. I denne undersøgelse,

PON1

192Q allel var forbundet med lavere oxidativt stress i ikke-ryger lungekræftpatienter, og med en samlet reduktion i risikoen lungekræft. Vores tidligere undersøgelse viste, at PON1-paraoxonase aktivitet i koreanerne med

PON1

192RR genotype var højere end i dem med QQ genotype, og at PON1-arylesterase aktivitet i dem med

PON1

192QQ genotype var højere end hos dem med 192RR genotype [17]. Derfor er vores nuværende fund tyder på, at

PON1

192Q allel kan reducere risikoen for lungekræft eller oxidativt stress gennem øget PON1-arylesterase aktivitet.

Tidligere undersøgelser rapporteret, at fordelinger af SNPs og serum PON1 aktivitet var ikke forskellig mellem histologiske typer af lungekræft [21,48]. Men i vores lagdelte analyser i henhold til de histologiske typer, blev observeret forskellige foreninger mellem

PON1

rs662 SNP og lungekræft risiko for forskellige histologiske typer, selv om statistisk signifikans ikke blev nået, formentlig på grund af den lille stikprøve.

PON1

rs662 SNP blev marginalt forbundet med risiko for lungekræft udelukkende i adenocarcinom gruppen, som var mere almindelig hos ikke-rygere. Samstemmende viste vores resultater, at

PON1

rs662 SNP var forbundet med en signifikant reduktion i risikoen for lungekræft af ikke-rygere. Disse kendsgerninger tyder på, at

PON1

rs662 SNP kan betragtes som en genetisk modtagelighed markør for lungekræft hos ikke-rygere.

Som konklusion, at resultaterne af denne undersøgelse tyder på, at funktionelle polymorfier af

PON1

kan være forbundet med risiko for lungekræft, og at effekten af ​​

PON1

polymorfier på lunge carcinogenese og oxidativt stress kan moduleres ved tobaksrygning.

Støtte Information

S1 fig. Bindingsuligevægt plot og D ‘statistik over de syv

PON1

SNPs

doi:. 10,1371 /journal.pone.0119100.s001

(DOCX)

S1 Table. Information om de 7 SNPs og allelfrekvenserne udvalgt i denne undersøgelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0119100.s002

(DOCX)