PLoS ONE: Sammenligning Stokastiske Differentialligninger og Agent-Based Modellering og simulering for tidlige fase Cancer

Abstrakt

Der er stort potentiale til at blive udforsket hensyn til brugen af ​​midlet-baserede modellering og simulering som et alternativ paradigme at undersøge early stage cancer interaktioner med immunsystemet. Det betyder ikke lider nogle begrænsninger af almindelige differentialligningsmodeller, såsom manglende stokastik, repræsentation af individuelle adfærd snarere end aggregater og individuel hukommelse. I dette papir undersøger vi potentielle bidrag agent-baserede modellering og simulering, når sammenholdes med stokastiske versioner af ODE modeller med tidlige fase kræft eksempler. Vi søger svar på følgende spørgsmål: (1) Er denne nye stokastiske formulering producere lignende resultater til agenten-baseret version? (2) Kan disse metoder anvendes i flæng? (3) Gør agent-baserede modeller resultater afslører nogen fordel i forhold til de Gillespie resultater? For at besvare disse forskningsspørgsmål vi undersøger tre veletablerede matematiske modeller, der beskriver interaktioner mellem tumorceller og immune elementer. Disse casestudier blev re-konceptualiseret under en agent-baseret perspektiv og også konverteret til Gillespie algoritme formulering. Vores interesse i dette arbejde er derfor at etablere en metodisk diskussion om anvendeligheden af ​​forskellige simulation tilgange, snarere end give yderligere biologiske indsigt i de undersøgte cases. Vores resultater viser, at det er muligt at opnå tilsvarende modeller, der gennemfører de samme mekanismer; dog uarbejdsdygtighed af Gillespie algoritme til at fastholde individuel hukommelse af tidligere begivenheder påvirker ligheden mellem nogle resultater. Desuden den emergente adfærd ABMS producerer ekstra mønstre for adfærd i systemet, som ikke blev opnået ved Gillespie algoritmen

Henvisning:. Figueredo GP, Siebers PO, Owen MR, Reps J, Aickelin U (2014) Sammenligning Stokastiske differentialligninger og Agent-Based Modellering og simulering for tidlige fase kræft. PLoS ONE 9 (4): e95150. doi: 10,1371 /journal.pone.0095150

Redaktør: Christof M. Aegerter, universitetet i Zürich, Schweiz

Modtaget: 26 oktober, 2013; Accepteret: 24 marts 2014; Udgivet: 21 April, 2014

Copyright: © 2014 Figueredo et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Advanced data Analysis Centre (ADAC) ved University of Nottingham. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

i tidligere arbejde, tre casestudier hjælp etablerede matematiske modeller af immun interaktioner med tidlige fase kræft blev anset for at undersøge det yderligere bidrag ABMS til ODE modeller simulering [1]. Disse casestudier blev re-konceptualiseret under en agent-baserede perspektiv, og simuleringen resultater blev sammenlignet med dem fra de ODE modellerne. Vores resultater viste, at ud over de velkendte forskelle mellem disse tilgange (som beskrevet for eksempel i Schieritz og fræsning [2]), yderligere indsigt i at bruge ABMS blev opnået, fx flere population adfærdsmønstre.

i dette arbejde anvender vi Gillespie algoritmen [3], [4], som er en variation af Monte Carlo-metoder, for at skabe stokastiske versioner af de oprindelige ODE undersøgt i [1] modeller. Vi tilstræber at gengive variabiliteten indlejret i ABMS systemer til den matematiske formulering og kontrollere, om resultaterne ligner hinanden. Hertil kommer, på grund af det faktum, at Gillespie algoritmen angår også heltal mængder deres elementer, håber vi, at denne metode overvinder nogle forskelle observeret, når man sammenligner atomare agenter repræsenteret i ABMS med mulige fraktioner af elementer observerbare i ODE resultater.

Så vidt vi ved, aktuelle litteratur vedrørende den direkte sammenligning af Gillespie algoritme og ABMS er knappe. Vi ønsker derfor at besvare forskningsspørgsmål såsom: (1) Er denne nye stokastiske formulering producere lignende resultater til ABMS? (2) Kan disse metoder anvendes i flæng for vores case studies? (3) Er den stokastiske model implementeret ved hjælp af Gillespie-algoritmen også finde de ekstra mønstre afsløret af ABMS? Vi tilstræber at etablere en metodisk diskussion om fordelene ved hver metode til biologisk simulering, i stedet give yderligere indsigt i de biologiske aspekter af de undersøgte problemer. Vi agter derfor at sammenligne dynamikken i hver tilgang og observere resultaterne produceret over tid. Vi håber, at denne undersøgelse giver yderligere indsigt i den potentielle anvendelighed og bidrag ABMS systemer simulering.

Case Studies

De casestudier anvendes til vores sammenligning henvisning modeller med forskellige befolkningsgrupper størrelser, varierende modellering indsats og model kompleksitet. Vi håber, at ved at tackle problemer med forskellige karakteristika, er en mere robust analyse af vores eksperimenter udført. Funktionerne i hvert casestudie er vist i tabel 1.

Den første case overvejet er baseret på en ODE model involverer interaktioner mellem generiske tumor og effektorceller. Den anden case tilføjer til den tidligere model indflydelse fra de IL-2 cytokin-molekyler i de immunresponser. Den tredje case omfatter en model af interaktioner mellem effektorceller, tumorceller og IL-2 og TGF-molekyler. For alle casestudier, er tre metoder præsenteres: den oprindelige matematiske model, dens omdannelse til Gillespie algoritme modellen og ABMS model. For at besvare vores forskningsspørgsmål, Gillespie og ABMS tilgange resultater sammenlignes. Vores resultater viser, at for de fleste tilfælde betyder Gillespie algoritmen ikke producere resultater statistisk svarende til ABMS. Desuden Gillespie er i stand til at reproducere de ekstreme mønstre observeret i de ABMS resultater for sidste casestudie.

Den resterende del af dette papir er organiseret som følger. Det næste afsnit introducerer litteraturgennemgang sammenligne stokastiske ODE modeller og ABMS til forskellige simulering domæner. Først viser vi generelle arbejde, der er udført på områder som økonomi og operationer forskning, og derefter har vi fokus på beskæftiger sig med sammenligning for immunologiske problemer forskning. Endelig diskuterer vi huller i litteraturen om kræftforskning. I det følgende afsnit vil vi præsentere vores Gillespie og agent-baserede modellering udviklingsprocesser og de metoder, der anvendes til udførelse af eksperimenter. Efterfølgende præsenterer vi vores casestudier, sammenligning resultater og diskussioner. I sidste afsnit trækker vi vores overordnede konklusioner og skitsere fremtidige muligheder forskning.

Relateret Work

Aktuel

in-silico

tilgange anvendes i den tidlige fase kræftforskning omfatter beregningsmæssige simulering af rumlige modeller, individuelle-baserede modeller og regelbaserede modeller. Kompartmental modeller vedtage en samlet repræsentation af elementerne i systemet. De omfatter deterministiske metoder såsom almindelig differentialligning (ODE) modeller, system dynamik (SD) modeller og partiel differentialligning (PDE) modeller. Disse modeller er stort set blevet anvendt i studiet af dynamikken mellem kræftceller og tumorceller [5], [6], terapier for kræft [7], tumor respons på lave niveauer af næringsstoffer [8] – [11] og tumorvaskularisering [ ,,,0],12], [13]. Selv om disse modeller har været meget nyttigt at forstå og afdække forskellige fænomener, de præsenterer flere begrænsninger. For eksempel, de ikke omfatter emergent adfærd og stokastik. Desuden er det vanskeligt at føre en fortegnelse over individuelle adfærd og hukommelse i løbet af simuleringen kurset [14], [15]. Stokastiske kompartmentale modeller omfatter Monte Carlo simuleringsmodeller, som er beregningsmæssige algoritmer, der udfører stikprøvekontrol for at opnå numeriske resultater [16]. Blandt andet er de anvendelige til simulering af biologiske systemer, såsom cellulære interaktioner og dynamikken i infektionssygdomme [17]. Da disse metoder er afhængige af stokastisk proces til at producere deres output, de overvinde nogle af begrænsningerne ved de deterministiske kompartmentale modeller, som de giver mulighed for variation af resultater. De personer i disse modeller, dog ikke har nogen form for hukommelse af tidligere begivenheder. Regelbaserede modeller er et relativt nyt forskningsområde meste fokuseret på modellering og simulering biokemiske reaktioner, molekylære interaktioner og cellulære signalering. Litteraturen vedrørende anvendelsen af ​​regelbaserede modeller til interaktioner mellem immunsystemet og kræftceller, dog er knappe. Individuel-baserede modeller, eller agent-baserede modellering og simulering (ABMS), slappe af sammenlægning antagelser stede i kompartment tilgange og give mulighed for observation af adfærd af de enkelte celler eller molekyler, der er involveret i systemet. Denne tilgang er også blevet anvendt på den tidlige fase kræftforskning [1], [18].

Forskellene mellem deterministiske rumlige modeller og individuelle-baserede modeller er velkendte i operationer forskning [2], [19] – [21], og er også blevet undersøgt i epidemiologi [22], [23] og systemets biologi [24] – [26]. Deterministiske kompartmentale modeller antager kontinuerte værdier for de personer i systemet, mens enkelte agenter i ABMS er repræsenteret. Denne ejendommelighed af hver tilgang stærkt påvirker simulation resultater lighed afhængigt af størrelsen af ​​de befolkninger [1]. Der er dog stadig behov for yderligere undersøgelser mellem udskiftelige brug af nogle Monte Carlo metoder og ABMS.

Approaches Sammenligning

Som tidligere nævnt, er der kun få undersøgelser, der sammenligner Gillespie algoritmen med ABMS . De fleste af disse undersøgelser betragte forskning i økonomiske modeller og immunologi. Så vidt vi ved er der ingen litteratur om direkte sammenligning af disse metoder til tidlige fase interaktioner mellem immunsystemet og tumorceller. Dette afsnit beskriver de relevante undersøgelser på flere områder, som gav yderligere indsigt i hullerne i den nuværende litteratur og forskningsspørgsmål behandles i dette dokument.

Der er et par forsøg på re-conceptualizing agentbaserede modeller i enklere stokastiske modeller af komplekse systemer i økonomi. For eksempel Daniunas

et al.

[27] starter fra simple modeller med etablerede agent-baserede versioner (som de hedder “modellens mikroskopiske udgave”), og forsøge at opnå en tilsvarende makroskopiske adfærd. De mener mikroskopiske og makroskopiske versioner af hyrde model foreslået af Kerman [28] og udbredelsen af ​​nye produkter, som Bass foreslået i [29]. De konkluderer, at sådanne simple modeller let replikeres i en stokastisk miljø. Desuden forfatterne anfører, at for feltet økonomi, kun meget generelle modeller, såsom dem undersøgt i deres artikel, har veletablerede agentbaserede versioner og kan beskrives ved stokastiske eller almindelige differentialligninger. Men da kompleksiteten af ​​de mikroskopiske miljø stiger, bliver det en udfordring at opnå ligner resultater med stokastiske simuleringer og yderligere udvikling skal være forfølgelse. Desuden forfatterne debat, at den tvetydighed stede i den mikroskopiske beskrivelse i komplekse systemer

er en objektiv hindring for kvantitativ modellering

og behov yderligere at studere.

Stracquadanio

et al.

[30] undersøger bidrag ABMS og Gillespie metode til immun modellering. Forfatterne imidlertid ikke anvende begge metoder til samme problem. I stedet for den første tilgang, valgte de at undersøge en storstilet model involverer interaktioner af immunceller og molekyler. Denne model mål var at simulere immune elementer samspil med tiden. For Gillespie tilgang, forfatterne undersøger en stokastisk virusinfektion model. Forfatterne påpeger tre faktorer, der spiller en stor rolle i modellering resultatet, når man sammenligner ABMS og Gillespie: simulation tid, model præcision og nøjagtighed, og model anvendelighed. Med hensyn til tid, forfatterne anfører, at stokastiske modeller gennemføres med Gillespie algoritmen foretrækkes. På den anden side, ABMS tillader mere kontrol over simulation runtime da det holder registrering af opførslen af ​​hver enkelt person, der deltager i systemet. Med hensyn til anvendelighed, forfatterne hævder, at de traditionelle Gillespie metoder ikke højde for geografisk information, som kan være til skade for den model, nøjagtighed i betragtning af, at mange immun interaktioner forekomme inden for specifikke rumlige regioner af simuleringen miljø.

Karkutla [ ,,,0],31] sammenligner to biologiske simulatorer: GridCell, som er et stokastisk værktøj baseret på Gillespie s, og hans nye udviklede ABMSim, som er en simulering værktøj baseret på ABMS. GridCell blev udviklet for at overvinde problemer i traditionel Gillespie er, som påpeget af Stracquadanio

et al.

[30]. Det er et stokastisk værktøj i stand til at håndtere ikke-homogenitet effektivt ved at behandle spørgsmål af fortrængning og lokalisering. I GridCell dog eksisterer stadig problemet med at spore individuelle adfærd og bestemme særlige karakteristika for hvert element. ABMSim blev derfor udviklet for at overvinde disse problemer. GridCell er blevet sammenlignet med ABMSim kvalitativt og kvantitativt, og de to værktøjer har produceret lignende resultater i forfatter eksperimenter.

I vores arbejde vi yderligere undersøge forskellene mellem tilgange resultater og undersøge, om under forskellige problemområder egenskaber for tidligt- fase kræft vi stadig opnå lignende resultater. I næste afsnit vil vi præsentere den anvendte metode til at gennemføre vores undersøgelser.

Metoder

Dette afsnit introducerer forskning metode, der anvendes til udvikling af vores simuleringsmodeller og for eksperimenter udført i de følgende afsnit . Som tidligere nævnt, vores undersøgelser vedrører anvendelsen af ​​tre sager at besvare forskningsspørgsmål vedrørende anvendelsen af ​​Gillespie-algoritmen og ABMS flæng for debuterende kræftmodeller. For hver case, der er en veletableret ODE model fra litteraturen og dens korrespondent agentbaseret model, som vi tidligere udviklet i [1]. De ODE modelsimuleringer implementeres ved hjælp af ODE Solver modulet fra MATLAB (2011)

Gillespie algoritme gennemføres af direkte omdannelse af de oprindelige matematiske ligninger i reaktioner og simulerer dem under COPASI simulator miljø. Den anvendte metode til stokastiske simuleringer er Gillespie algoritmen tilpasset ved hjælp af den næste reaktion metoden [32], med interval størrelser, integration interval mellem og og maksimale interne trin.

ABMS er en modellering og simulering teknik, beskæftiger autonome agenter, der interagerer med hinanden. Agenterne adfærd er beskrevet af regler, der bestemmer, hvordan de lærer, interagere og tilpasse sig. Det samlede system adfærd er givet ved agenterne individuelle dynamik samt deres samspil. Vores agent-baserede modeller er implementeret ved hjælp af 6,5 pædagogiske version (XJ Technologies 2010) [33]. Denne tilgang er udviklet ved hjælp af statslige diagrammer og tabeller med hver agent beskrivelse. De statslige diagrammer viser de forskellige mulige tilstande af en enhed og definere de begivenheder, der forårsager en overgang fra en tilstand til en anden. For at lette forståelsen af ​​agenten-baserede model, vi gengiver her de modeller udviklinger, som var baseret på [1] (ABMS og Gillespie modeller fås downloades i https://anytips.cs.nott.ac. uk /wiki /index.php /Resources).

Metode til Results Sammenligning

Som Gillespie og ABMS er både stokastiske simulation metoder, vi kørte fem hundrede gentagelser for hver case og beregnet middelværdierne for de udgange. For alle tilgange, de satser (for celledød, fødsel, etc.) ansat var de samme som dem fastlagt af den matematiske model.

Desuden for at undersøge eventuelle statisk signifikante forskelle mellem de ABMS og Gillespie teknikker til casestudierne, vi gennemfører en blandet effekt model. Dette er en form for regression, der anser både faste og tilfældige effekter. Denne metode udgør korrelation forårsaget ved at gentage foranstaltningen over tid (det vil sige tumoren celletallet korreleret over tid for hver simuleringskørsel). Den blandede effekt analyse blev implementeret i programmeringssproget R ved hjælp af pakken NLME [34].

Som en blandet effekt model kræver at finde parametre for en regressionsmodel, er det ikke egnet, når man overvejer hele tiden periode. Dette skyldes i tilfælde 2 og 3 tumor dynamik har en dæmpende svingning og funktionen, der beskriver denne dynamik er ukendt (se side 11 og 14). I stedet anvendes sekvensen af ​​lokale maksima og minima. Det kan ses, at disse er konvergerende og alle statistiske afvigelser mellem disse sekvenser for de forskellige simuleringsteknikker angiver forskelle mellem produktionen af ​​teknikkerne. Hvis simuleringer fra ABMS og Gillespie teknik kommer fra den samme fordeling, så ville der ikke være nogen statistisk forskel mellem maksima og minima over tid. Derfor undersøger vi to nulhypoteser. Den første er, at funktionen af ​​lokale maksima er den samme for de ABMS og Gillespie algoritme simuleringer. Og den anden er, at funktionen af ​​lokale minimumsværdier er den samme for de ABMS og Gillespie algoritme simuleringer. Vi bruger en 1% signifikansniveau.

Der er ingen standard teknik til vurdering af nødvendige stikprøvestørrelse for ikke-lineære mixed effekt modeller for en defineret strøm, når målet for effekten er kendt [35]. Derfor er simuleringer køre 500 gange, da dette vil øge den statistiske effekt og øge sandsynligheden for en sand positiv i den statistiske analyse. En falsk negativ er stadig mulig, hvis der kun er en lille effekt størrelse, men hvis effekten er lille, er det af mindre interesse

Case 1:. Interaktioner mellem Tumorceller og Generic effektorcellerne

Det første tilfælde anser vækst tumorceller og deres samspil med generelle immuneffektorceller, som defineret i [8]. Ifølge modellen, effektorceller søge og dræbe tumorcellerne inde i organismen. De formere proportionalt med antallet af eksisterende tumorceller. Da de mængder af effektorceller stige, er deres evne til at eliminere tumorceller augmented. Immunceller prolifererer og dø pr apoptose, hvilket er en programmeret celledød. I modellen er kræftbehandling også undersøgt, og det består af injektioner af nye effektorceller i organismen.

Matematisk interaktionerne mellem tumorceller og immuneffektorceller er defineret som følger [8] 🙁 1) (2), hvor

er antallet af tumorceller,

er antallet af effektor celler,

er væksten af ​​tumorceller,

er antallet af tumorceller dræbt af effektor celler,

er spredning af effektor celler,

er død af effektorceller når kampene tumorceller,

er død ( apoptose) af effektorceller,

er behandling eller tilstrømning af celler

Kuznetsov modellen [8] definerer de funktioner,,,, og som vist nedenfor:. (3) (4) (5) (6) (7) (8)

tabel 2 viser de matematiske ligninger konverteres til reaktioner og deres respektive rate love per celle.

i midlet -baseret model er der to klasser af midler, tumorcellerne og effektorcellerne, som beskrevet i [1]. Tabel 3 viser de parametre og adfærd, der svarer til hvert middel tilstand. For vores agenter, der statslige diagrammer bruges til at repræsentere de forskellige tilstande hver enhed er i. Desuden er overgange bruges til at angive, hvordan agenterne bevæger sig fra en tilstand til en anden. Arrangementer anvendes også, og de viser, at visse handlinger er planlagt til at foregå i løbet af simuleringen, såsom injektion af behandlingen. Staten diagram, der repræsenterer tumorcellerne er vist i figur 1 (a), hvori et middel proliferates, matricer med alder eller dræbes af effektorceller. Desuden tumorceller bidrage til beskadigelse af effektorceller, efter samme hastighed som defineret af den matematiske model (tabel 4). Figur 1 (b) viser tilstanden chart for effektorcellerne. I figuren er cellen enten levende eller død af alder eller apoptose. Mens cellen er i live, er det også i stand til at dræbe tumorceller og proliferere. I beregningerne af overgangen rente variablen svarer til det samlede antal tumorcellelinjer midler; og variablen er det samlede antal effektorcellepopulationer midler. I simuleringen model, bortset fra de agenter, er der også en begivenhed – nemlig behandling -. Som producerer nye effektorceller med en hastighed defineret af parameteren Vejviser

Eksperimentel design for simuleringerne.

Ligesom forsøgene fra [1], er fire scenarier undersøgt. Scenarierne har forskellige satser for død af tumorceller (defineret af parameter), effektor celler apoptose (defineret af parameter) og forskellige behandlinger (parameter). Værdierne for disse parametre er opnået ud fra [6] (tabel 5). I de første tre scenarier, er kræftbehandling overvejes, mens den fjerde sag ikke overveje nogen behandling. Simuleringerne for ABMS og Gillespie algoritmen køres fem hundrede gange, og de gennemsnitlige værdier vises som resultat.

Resultater og diskussion.

Figur 2 viser resultaterne af vores eksperimenter . I den første kolonne viser vi resultaterne fra ODE model for vejledning. Den anden kolonne viser resultaterne fra Gillespie algoritme og den tredje kolonne præsenterer ABMS resultater. Hver række af tal repræsenterer en anden scenario.

Resultater for Scenario 1 synes ens for de tre metoder, selvom effektorceller kurve fra ABMS den viser mere variabilitet. For at vurdere, om resultaterne er signifikant forskellig for de to simulation metoder, vi anvender en blandet effekt model. Nulhypotesen er, at der ikke er nogen signifikant forskel mellem metoderne (og derfor vil der ikke være nogen væsentlig fixed effect for metoden type). Vi bruger en 1% signifikansniveau. Vi tester ligheden for befolkningen i effektorceller

Effektorcellerne følge en dynamisk svarende til 1 /x for den tid mellem 1 og 100: (9).

Vi anvender en blandet -effekt model, hvor simuleringskørsel anses for at have en tilfældig effekt på parameter og simulering metode har en fast virkning på og. Resultaterne er vist i tabel 6. På et signifikansniveau på 1% af resultaterne af de to teknikker er betydeligt forskellig p-værdierne for den faste effekt af metoden på parametrene er mindre end.

Vi mener, at den observerede i ABMS og Gillespie kurver variabilitet, givet deres stokastik, også påvirket de statistiske testresultater. Antallet af effektor celler for alle simuleringer følger et lignende mønster, selv om ligheden hypotese blev afvist. Denne variabilitet af Gillespie og ABMS er meget tydeligt med hensyn til effektorceller befolkningen som størrelsen af ​​de involverede i det første scenario befolkninger er relativt lille, hvilket øger virkningerne af stokastik i resultaterne.

Resultater for scenario 2 er vist i den anden række i figur 2. resultaterne synes temmelig anderledes. Ved at observere ODE resultater, i løbet af ca. de første ti dage, tumorcellerne falde og derefter vokse op til en værdi af omkring 240 celler, derefter nå en stationær tilstand. Denne indledende fald er også observeret i både Gillespie og ABMS kurver. Det er dog kun den Gillespie metode viser en tilsvarende stigning i antallet af tumorceller i forhold til de ODE’er. I lighed med det foregående scenario, de Gillespie og ABMS simulation kurver fremlægge en uberegnelig adfærd i hele simuleringen dage. Der er imidlertid en uventet henfald af tumorceller gennem tiden i ABMS simulation, hvilket ikke sker i Gillespie resultat. Vi tror den observeret i ABMS forskellen skyldes de individuelle karakteristika for de agenter og deres vækst /dødeligheden tilskrives deres instantiering. Mens begge ODE’er og Gillespie er kompartmentale modeller og derfor anvender modellen satser til befolkningen celler, ABMS tværtimod beskæftiger disse satser i et individuelt grundlag. Da dødeligheden af ​​tumorcellerne agenter er defineret i henhold til den matematiske model, når tumoren celle befolkningen vokser, de nyfødte tumorceller har højere død sandsynligheder, hvilket fører til et betydeligt antal celler dø ud. Dette indikerer, at den individuelle adfærd celler kan føre til en mere kaotisk adfærd sammenlignet med totalfremvisningsobjektmodulet observeret i kompartment simulering.

I scenarier 3 og 4, vist i tredje og fjerde rækker af figur 2, henholdsvis , resultaterne for de tre metoder afviger helt. Forskellene er endnu mere indlysende for udfald tumorcellerne. De oder resultater for scenario 3 afslører, at tumorceller faldt som effektorceller steget, efter et rovdyr-byttedyr trend kurve. For ABMS imidlertid antallet af effektorceller faldt indtil en værdi tæt på nul blev nået, mens tumorcellerne numre var meget forskellige fra dem i de ODE’er resultater. Den ODE mønster bemærket var muligt givet sin kontinuerlige karakter. I ODE simulation resultatet kurven for effektorcellerne er det derfor muligt at observere, for eksempel, at efter tres dage blev antallet af effektorceller i området mellem et og to. Disse værdier kunne ikke afspejles i ABMS simulation, da den beskæftiger sig med heltalsværdier. Ligeledes har tilgang resultater i Gillespie ikke ligner dem fra ODE model. Der er mere variation i kurven tumorceller end i ABMS resultater, selv om antallet af tumorceller også når nul efter ca. sixty dage.

I fjerde scenarie, selvom effektorceller synes at henfalde i en lignende tendens for begge tilgange, resultaterne for tumorceller varierer i vid udstrækning. I ODE simulation, antallet af effektorceller nåede en værdi tæt på nul efter tyve dage, og derefter forøget til en værdi mindre end en. På ABMS simulation, men disse celler nåede nul og aldrig steg igen. For at modellens resultater Gillespie, et lignende mønster som fra ABMS modellen forekommer, selv om der synes at være mindre varians i resultatet kurven. Desuden de gennemsnitlige tal for tumorceller til Gillespie tilgang synes mindre, at de observeres i ABMS.

Resume.

Et resultat sammenligning mellem en ABMS og et Gillespie algoritme model blev udført for casestudie 1. Vi betragtes som en ODE vækstmodel tumorceller og deres samspil med generelle immuneffektorceller som baseline for resultater validering. Fire scenarier overvejer lille befolkningstal blev undersøgt og resultaterne fra ABMS og Gillespie var forskellige for begge populationer for alle scenarier. Desuden afveg begge metoder stort set fra de oprindelige matematiske resultater. Disse resultater indikerer, at for dette casestudie, at stokastik anvendt på befolkningen som helhed i forhold til den, der anvendes til den enkelte har en højere effekt på grund af de små befolkningsgrupper størrelser. Resultatet Analysen viser også, at begrebsliggøre stokastiske tilgange fra de matematiske ligninger ikke altid producere statistisk lignende udgange

Case 2:. Interaktioner mellem Tumor Cells, effektorcellerne og Cytokiner IL-2

Case to hilsen samspillet mellem tumorceller, effektorceller og cytokinet IL-2. Den udvider den tidligere undersøgelse, det finder IL-2 som molekyler medierer den immunrespons over tumorceller. Disse molekyler blande sig i proliferation af effektorceller, som forekommer proportionalt med antallet af tumorceller i systemet. I dette tilfælde er der to typer af behandling, injektion af effektorceller eller tilsætning af cytokiner.

Den matematiske model, der anvendes i tilfælde 2 er opnået ud fra [9]. Modellens ligninger beskrevet bellow illustrere de ikke-rumlige dynamik mellem effektorceller (E), tumorceller (t) og cytokinet IL-2 () 🙁 10) Ligning 10 beskriver ændringshastigheden for effektor cellepopulation E [9 ]. Effektorceller vokse baseret på rekruttering () og spredning (). Den parameter repræsenterer antigeniciteten af ​​tumorceller (T) [5], [9]. er dødsraten for effektorcellerne. og parametre, der anvendes til at kalibrere rekruttering af effektorceller og er den behandling, der vil øge antallet af effektorceller. (11) Ligning 11 beskriver de ændringer, der sker i tumorcellepopulationen T over tid. Udtrykket betegner den logistiske vækst af T (og er parametre, der definerer, hvordan tumorcellerne vil vokse) og er antallet af tumorceller dræbt af effektorceller. og er parametre at justere modellen. (12) IL-2 populationsdynamik er beskrevet af ligning 12. afgør IL-2 produktion ved hjælp af parametre og. er IL-2 tab. repræsenterer også behandling. Behandlingen er injektion af IL-2 i systemet.

Tabel 7 viser den matematiske model omdannet til reaktioner til Gillespie algoritme model. Den første kolonne i tabellen viser den oprindelige matematiske ligning, efterfulgt af de tilsvarende reaktioner og sats love i de efterfølgende kolonner.

Som beskrevet i [1], agenterne repræsenterer effektorcellerne, tumorceller og IL-2. Deres adfærd er vist i tabel 8. De statslige diagrammer for hvert middel type er vist i figur 3. ABMS model satser er de samme som dem defineret i den matematiske model og er angivet i tabel 9. I beregningerne af overgangen rente variablen svarer til det samlede antal tumorcellelinjer midler, variablen er det samlede antal effektorcelle midler og er det samlede antal IL-2-agenser. I simuleringen model, bortset fra de agenter, er der også to begivenheder: den første begivenhed tilføjer effektorcellepopulationer agenter i henhold til parameter og den anden tilføjer IL-2 agenter i henhold til parameter

.

Eksperimentel design til simulering.

forsøget udføres under forudsætning af de samme parametre som dem af den matematiske model (tabel 10). For ABMS og Gillespie algoritme model er simuleringen køres fem hundrede gange, og den gennemsnitlige resultat værdi for disse kørsler indsamles.