PLoS ONE: Den fedme-associerede Polymorphisms FTO rs9939609 og MC4R rs17782313 og endometriecancer Risiko i ikke-spansktalende hvide kvinder

Abstrakt

Overvægt og fedme er stærkt forbundet med endometriecancer. Flere uafhængige genom-dækkende associationsstudier nylig identificeret to almindelige polymorfier,

FTO

rs9939609 og

MC4R

rs17782313, der er knyttet til øget kropsvægt og fedme. Vi undersøgte sammenslutningen af ​​

FTO

rs9939609 og

MC4R

rs17782313 med endometriecancer risiko i en samlet analyse af ni case-kontrol studier inden for epidemiologi for endometriecancer Consortium (E2C2). Denne analyse omfattede 3601 ikke-spansktalende hvide kvinder med histologisk bekræftet endometrie karcinom og 5275 frekvens-matchede kontroller. Ubetingede logistiske regressions modeller blev anvendt til at vurdere forholdet mellem

FTO

rs9939609 og

MC4R

rs17782313 genotyper for risikoen for endometriecancer. Blandt kontrol kvinder, både

FTO

rs9939609

A

og

MC4R

rs17782313

C

alleler var forbundet med en 16% øget risiko for at blive overvægtige ( p = 0,001 og p = 0,004, henholdsvis). I case-kontrol-analyser, bærere af

FTO

rs9939609

AA

genotypen var en øget risiko for endometriecancer i forhold til kvinder med

TT

genotype [odds ratio (OR ) = 1,17; 95% konfidensinterval (CI): 1,03-1,32, p = 0,01]. Men denne forening var ikke længere synlig efter justering for body mass index (BMI), hvilket antyder mægling af genet disease-virkning gennem legemsvægt.

MC4R

rs17782313 polymorfisme var ikke relateret til endometriecancer risiko (pr allel OR = 0,98; 95% CI: 0,91-1,06; p = 0,68).

FTO

rs9939609 er en modtagelighed markør for hvide ikke-spansktalende kvinder har større risiko for endometriecancer. Selvom

FTO

rs9939609 alene kunne have begrænset kliniske eller betydning for folkesundheden til at identificere kvinder med høj risiko for endometriecancer ud over det af overskydende kropsvægt, yderligere undersøgelser af fedme-relaterede genetiske markører kan bidrage til at identificere de veje, der påvirker endometrie carcinogenese

Henvisning:. Lurie G, Gaudet MM, Spurdle AB, Carney ME, Wilkens LR, Yang HP, et al. (2011) Den fedme-associerede Polymorphisms

FTO

rs9939609 og

MC4R

rs17782313 og endometriecancer Risiko i ikke-spansktalende hvide kvinder. PLoS ONE 6 (2): e16756. doi: 10,1371 /journal.pone.0016756

Redaktør: Amanda Toland, Ohio State University Medical Center, USA

Modtaget: 5. november 2010; Accepteret: December 30, 2010; Udgivet: 8. februar, 2011

Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Public Domain erklæring hvori det hedder, at når det først er i det offentlige rum, dette arbejde kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål

Finansiering:. Australian National endometriecancer Study (NHMRC ID # 339.435, TCCQ ID # 4.196.615, TCCT iD’er # 403.031 og # 457.636), østrogen, Kost, Genetik, og endometriecancer undersøgelse, NJ, USA (NIH R01CA38918), Fred Hutchinson Cancer Research center Case-Control Study, WA, USA (NIH R35 CA 39.779, R01 CA 75977, R03 CA 80636, N01 HD 23166, K05 CA 92002, R01 CA 105.212, R01 CA87538 og midler fra Fred Hutchinson Cancer Research center), Hawaii endometriecancer Study, Hawaii, USA (NIH P01CA33619, R01CA58598, N01CN67001, N01 PC35137), Nurses ‘Health Study (NIH CAO82838, CA134958 ), polsk endometriecancer Study (Intramural Program for NCI), Toronto Case-Control endometriecancer Study (Canadian Institute of Health Research, CIHR) multietnisk Kohorte (NIH CA63464, CA54281), Kvinders Insights og fælles oplevelser, PA, USA (NIH P01-CA77596, Dr. Mia Gaudet (American Cancer Society, Atlanta, GA, USA). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. En af forfatterne, er Dr. Mia Gaudet ansat af American Cancer Society ( siden 4 oktober 2010). Dr. Gaudet bidrog data for den polske endometriecancer Study, der blev finansieret af National Cancer Institute. Hendes nuværende beskæftigelse af American Cancer Society ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle de PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Endometriecancer er den mest almindelige invasive gynækologisk cancer i amerikanske kvinder med en anslået 43,470 nye tilfælde forventes i 2010 [1]. Fedme er en veletableret risikofaktor for endometriecancer blandt både præmenopausale og postmenopausale kvinder [2]. Voksne fedme er forbundet med en 2- til 5-fold øget risiko for endometriecancer og kan tegne sig for 40% af endometriecancer incidens [2], [3]. Ætiologiske modeller af endometrisk carcinogenese har primært fokuseret på rollen af ​​steroidhormoner, især virkningen af ​​en mangel på gestagen forhold til østrogen på endometrie celler [4], [5]. Ifølge “opponeret østrogen« hypotese, de mitogene virkninger af østrogen på endometriet, især hvis den ikke opvejes af gestagen, øger risikoen for malignitet. Adipocytter er den primære kilde til østrogen hos postmenopausale kvinder, når æggestokkene produktion af østrogen er ophørt [6]. Fedme hos postmenopausale kvinder øger cirkulerende niveauer af østrogen gennem øget produktion og aromatisering af androstendion i fedtvæv, samt nedsat produktion af kønshormonbindende globulin og reduceret 2-hydroxylering af østradiol [7]. Blandt præmenopausale kvinder, er fedme menes at bidrage til risikoen for endometriecancer gennem en forening med progesteron mangel under lutealfasen af ​​menstruationscyklus, hvilket resulterer i cellulær proliferation og reduceret afskalning af endometriet [5], [7].

for nylig, flere uafhængige store genom-dækkende forening undersøgelser (GWAS) rapporterede en sammenslutning af

fedtmasse og fedme er forbundet (FTO, MIM: 610.966)

melanocortin-4-receptoren (MC4R; MIM: 155.541)

gen polymorfier med fedme og BMI i kaukasiske populationer [8] – [12]. Sammenslutninger af BMI med almindelige varianter i disse to loci er gengivet i flere studier [13], [14]. Transport af

FTO

rs9939609

A

og

MC4R

rs17782313

C

alleler blev anslået til at øge risikoen for fedme med 31% [8] og 12% [11], henholdsvis

proteinet kodet af

FTO

er blevet beskrevet som en Fe (II) -. og 2-oxoglutarat-afhængige oxygenase, der kan fungere som en DNA-demethylase. Det humane

FTO

gen udtrykkes i mange væv, herunder mesenterisk fedt, bugspytkirtel, lever og fedtvæv, med de højeste koncentrationer, der findes i hypothalamus [8], [15]. Eksperimentelle dyrestudier giver direkte funktionel beviser for, at

FTO

ligger til grund for fedme [16]. To undersøgelser har vist, at

FTO

genekspression i den bueformede nucleus i hypothalamus reguleres ved at faste [17], [18], hvilket antyder, at FTO kan være vigtig for styring af energi-homeostase.

MC4R

gen koder MC

4-protein, et ubikvitært G-protein-koblet receptor, som binder α-melanocytstimulerende hormon (α-MSH) [19]. Eksperimentelle undersøgelser viser, at

MC4R

er en vigtig regulator af energibalancen, påvirke fødeindtagelse og energiforbrug gennem funktionelt divergerende centrale melanocortin nervebaner [20].

For at undersøge forholdet mellem obesity- tilhørende

FTO

rs9939609 og

MC4R

rs17782313 og endometriecancer risiko, vi udnyttet poolede data inden for epidemiologi for endometriecancer Consortium (E2C2) [21]. Vi evaluerede også foreningen af ​​disse enlige nukleotid polymorfier (SNP) med endometrioide histologiske type endometrie karcinom. Endometrioide karcinom omfatter ca. 80% af alle sporadiske livmoderkræft [22]. Det er et prototypisk estrogenafhængig tumor med en stærk, endelig link til fedme. Således har vi en hypotese en stærkere association af

FTO

rs9939609

A

allel og

MC4R

rs17782313 C-allel og risiko for endometrioide type endometrie karcinom end med nonendometrioid typer.

Resultater

FTO

rs9939609 mindre allel (

A

) frekvens blandt samlede kontroller var 0,40 (område ved studiet: 0,39-0,47) (tabel S1).

MC4R

rs17782313 mindre allel (

C

) hyppigheden blandt kontroller var 0,25 (interval: 0,23-0,28).

De mindre alleler for både

FTO

rs9939609 og

MC4R

rs17782313 var forbundet med en 16% pr allel øget risiko for overvægt (p = 0,001 og p = 0,004, henholdsvis) (tabel 1).

i den samlet analyse,

FTO

rs9939609

AA

genotypen var forbundet med en øget risiko for endometriecancer (OR = 1,17; 95% CI: 1,03-1,32; p = 0,01) i forhold til kvinder med

TT

genotype (tabel 2). Nr heterogenitet genotype foreninger med endometriecancer blev observeret ved undersøgelse i nogen af ​​de modeller (tabel S2 og figur 1). Eksklusive WISE undersøgelse (med genotyper afviger fra HWE) ændrede ikke sammenslutning af SNPs med endometriecancer risiko (OR = 1,15; 95% CI: 1,01-1,32; p = 0,04).

FTO

rs9939609 association med risiko forblev konsekvent i analysen begrænset til hændelse tilfælde, hvor Toronto undersøgelsens deltagere blev udelukket (OR = 1,18; 95% CI: 1,03-1,35; p = 0,02). blev ikke observeret nogen heterogenitet effekter mellem TORONTO undersøgelse og undersøgelser, herunder hændelsen tilfælde (p = 0,78). I undergruppen af ​​kvinder med BMI data til rådighed, sammenslutningen af ​​

FTO

rs9939609

AA

genotype med risiko forblev den samme (tabel 3). Men foreningen af ​​

FTO

rs9939609

A

allel med risiko ikke længere iagttages efter justering for BMI (tabel 3) eller i analysen af ​​BMI lag (tabel S3). De fleste tilfælde blev diagnosticeret med endometrioide carcinomer (N = 1.419 sager, 63%). I analyserne begrænset til den endometrioide histologiske subtype,

FTO

rs9939609

AA

versus

TT

genotype var lidt styrket (OR = 1,26; 95% CI: 1,04-1,52 ; p = 0,02) (tabel 2), men igen fuldstændigt svækket efter justering for BMI (tabel 3). Ingen sammenslutninger af

MC4R

polymorfi med risikoen for endometriecancer blev fundet i nogen af ​​modellerne (Figur 2, tabel 2, 3, S2, og S3).

Forest plot af den yderste periferi og 95% CIs sammenligner endometrialcarcinom risiko for

FTO

rs9939609 sjældne allel homozygoter (

AA

genotype) versus fælles allel homozygote (

TT

genotype) for ni studier indgår i pooled analyse. Den samlede

en OR for alle undersøgelser var 1,17 [95% CI: 1,03-1,34; p (1 d.f.) = 0,01.] P for heterogenitet af effekter ved undersøgelsen = 0,87. De samlede

b eller til undersøgelser, herunder hændelse tilfælde kun (undtagen TORONTO studie) var 1,18 [95% CI: 1,03-1,35; p (1 D.F.) = 0,02]. P for heterogenitet af effekter mellem studier med hændelsen sager vs. fremherskende tilfælde (Toronto) = 0,78. Pooling blev udført ved at kombinere alle data ved hjælp af undersøgelsen som faste og tilfældige effekter (resultaterne var den samme).

Forest plot af disse regioner og 95% CIs sammenligner endometrialcarcinom risiko for

MC4R

rs17782313 sjældne allel homozygoter (CC genotype) versus almindelige allel homozygoter (

TT

genotype) i otte studier indgår i den samlede analyse. Den samlede

en OR for alle studier kombineret var 0,97 [95% CI: 0,81-1,18; p (1 D.F.) = 0,78]. P for heterogenitet af effekter ved studium = 0,49. De samlede

b eller til undersøgelser, herunder hændelse tilfælde kun (undtagen TORONTO studie) var 0,99 [95% CI: 0,81-1,22; p (1 D.F.) = 0,94]. P for heterogenitet af effekter mellem studier med hændelsen sager vs. fremherskende tilfælde (Toronto) = 0,68. Pooling blev udført ved at kombinere alle data ved hjælp af undersøgelsen som faste og tilfældige effekter (resultater var de samme). Vejviser

Diskussion

I denne samlede analyse af ikke- Hispanic hvide kvinder fra USA, Polen, Canada og Australien, fandt vi, at bærere af

FTO

rs9939609

AA

genotypen var en øget risiko for endometriecancer. Denne genetiske forening synes at være medieret gennem en relation af rs9939609 til en kvindes vægt, som ingen selvstændig effekt af dette SNP blev observeret efter tegner sig for BMI.

Eksperimentel tyder på, at fedme er forbundet SNPs i intron 1 i

FTO

gen er associeret med ændret genekspression [23]. Brug af primerforlængelsesanalyse, Berulava et al. [23] bestemmes forholdet mellem allele

FTO

transkriptniveauer i usplejsede heterogene nukleare DNA præparater fra blod og fibroblaster af enkeltpersoner heterozygote for rs9939609.

FTO

udskrifter, der indeholder

A

( »risiko«) allel var mere rigeligt end dem med T-allelen (gennemsnit 1,38; 95% CI: 1,31-1,44).

FTO

rs9939609 SNP er relateret til kropsvægten gennem indflydelse på energiindtag og mæthed [18], [24] – [29]. Den rs9939609 En allel var forbundet med øget energiindtagelse hos voksne [25] og børn [24], [26] – [28], [30] i flere epidemiologiske undersøgelser. Den Hoed et al. [29] rapporterede, at kvinder med

TA

AA

rs9939609 genotyper havde betydeligt lavere postprandiale reaktioner på sult og mæthed i forhold til

TT

luftfartsselskaber. Wardle et al. [24] observeret, at børn med to kopier af lavere risiko

FTO

alleler spiste mindre end dem med en eller to højere risiko alleler og konkluderede, at T-allelen er beskyttende mod overspisning ved at fremme lydhørhed over for interne signaler af mæthed. Desuden rapporteres to undersøgelser en sammenslutning af den rs9939609

A

allel med nedsat lipolyse [31], [32].

Manglen på en uafhængig effekt af

MC4R

rs17782313 SNP var uventet og kræver yderligere undersøgelse. Selvom magt vores

MC4R

analyse var beskeden, odds ratio var tæt på en, giver ingen antydning af en sammenslutning af denne SNP med endometriecancer risiko blandt ikke-spansktalende hvide kvinder. Yderligere undersøgelse af yderligere genetiske korrelater legemsvægt vil bidrage til at afklare, om den

FTO

relation til risikoen for endometriecancer er unik blandt ‘fedme-associerede’ gener.

En styrke i dette poolet analyse blev den store stikprøvestørrelse til rådighed inden for E2C2. Et stort antal af genetiske varianter og kvantitativ egenskab loci, der potentielt prædisponere til fedme er blevet rapporteret, men kun få er blevet overbevisende bekræftet i flere uafhængige skala undersøgelser stor [33] og

FTO

stadig den stærkeste genetiske faktor for fælles fedme kendetegnet hidtil. En begrænsning ved denne analyse var, histologi var tilgængelig for kun 62% af kvinder. Desuden havde vi ikke detaljerede oplysninger om overgangsalderen hormon brug, vægt på forskellige perioder i livet, kropsfedt distribution eller andre faktorer, der kan påvirke endometriecancer risiko [3]. Men ingen sammenslutning af

FTO

genotype med overgangsalderen status eller overgangsalderen hormon brug blev observeret i undergruppen af ​​kvinder, for hvem var tilgængelige denne information. Endelig kan brugen af ​​selvrapporteret højde og vægt har resulteret i nondifferential misklassifikation og dermed undervurdering af den sande effekter.

Selv om der findes store huller i vores forståelse af de molekylære veje fører til øget vægt og fedme, vores data giver nye beviser for, at

FTO

rs9939609

AA

genotype er associeret med endometriecancer risiko blandt ikke-spansktalende hvide kvinder. Som mere almindelige genetiske varianter, der er forbundet med overvægt og fedme er identificeret, kan disse hjælpe med at identificere de veje, der påvirker endometrie carcinogenese.

Metoder

Etik erklæring

Alle deltagende undersøgelser var godkendt af anmeldelse bestyrelser og etiske komiteer af deres moderselskabs institutioner og de deltagende hospitaler, herunder Queensland Institute of Medical Research, Brisbane, Australien, for Australian National endometriecancer Study (ANECS); Institutional Review Board (IRB) på Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, NJ, USA, for Østrogen, kost, genetik, og endometriecancer (EDGE) undersøgelse; IRB af Fred Hutchinson Cancer Research Center, WA, USA, for Fred Hutchinson Cancer Research Center Case-Control Study (FHCRC); IRB fra University of Hawaii, HI, USA, for Hawaii endometriecancer Study (HAW); de interne metoder for universiteterne i Hawaii og det sydlige Californien, for det multietniske Kohorte (MEC); Udvalget for brug af personmotiver af Brigham og kvinders Hospital, MA, USA for Nurses ‘Health Study (NHS); National Cancer Institute Central IRB, Bethesda, MD, USA, Etisk Udvalg af Maria Skłodowska-Curie Memorial Cancer Center og Institut for Onkologi (Warszawa, Polen), og den bioetiske Udvalg Nofer Institute of Occupational Medicine (Lodz, Polen ) for den polske endometriecancer Study (PECS); Research Ethics bestyrelse Kvindernes College Research Institute, Toronto, ON, Canada, for Toronto Case-Control endometriecancer Study; Udvalget for Studies med mennesker fra University of Pennsylvania, PA, USA, for Kvinders Insights og fælles oplevelser Study (WISE).

Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle deltagere.

Undersøgelse design og Befolkning

Baseret på Epidemiologi for endometriecancer Consortium (E2C2) procedurer fremlagde vi et formelt forslag, der beskriver vores hypotese og metoder til styregruppen og til alle konsortiets medlemmer. Genotypebestemmelse af de foreslåede SNPs blev udført i de enkelte laboratorier efterforskere udtrykker en interesse i et samarbejde, efter en lignende protokol. Alle data blev samlet i E2C2 koordinerende center. Ni studier, der deltager i denne poolet analyse (tabel 4 og S4) omfattede 3601 kvinder med primær hændelse endometrialcarcinom og 5275 kvinder, der var fri for endometriecancer og ikke havde historie hysterektomi. Seks studier var populationsbaserede case-kontrol studier, to studier var case-kontrol studier indlejret i en kohorte, og en undersøgelse var hospital-baseret. Alle undersøgelser undtagen TORONTO undersøgelsen omfattede hændelse endometrie kræfttilfælde udelukkende. Epidemiologiske data blev indsamlet ved hjælp af strukturerede spørgeskemaer. Alle data blev samlet i E2C2 koordinerende center. Alder ved diagnose for sager eller alder ved interview for kontroller var tilgængelig for alle undersøgelsens deltagere.

FTO

rs9939609 genotypedata var tilgængelige for 8728 kvinder (3561 tilfælde og 5167 kontroller) og

MC4R

rs17782313 genotypedata var tilgængelige for 7895 kvinder (3120 tilfælde og 4775 kontroller). Selvrapporterede BMI-data var tilgængelige for 7459 (84%) af kvinder; data manglede for kvinder fra Toronto studiet (n = 1313; 14,5%) og for 1,5% af kvinder fra andre undersøgelser. Histologi data var tilgængelige for 2243 (62%) tilfælde. Data om overgangsalderen status var tilgængelige for 907 tilfælde og 885 kontroller (20%) og brug af overgangsalderen hormoner var tilgængelige for 3050 tilfælde og 3803 kontroller (77% af kvinder).

Genotypebestemmelse

Genotypebestemmelse blev udført i de enkelte laboratorier 5′-nuklease TaqMan diskrimination allelisk assay (TaqMan, Applied Biosystems) efter samme protokol. Vi brugte følgende kriterier for at måle accept af genotype resultater: (1) medtagelse af ≥3% prøve dubletter, (2) konkordans sats for dobbelte prøver ≥99%, (3) den samlede takst ved studium ≥95% og ( 4) sammenblanding af sager og kontroller på hver plade. Alle undersøgelser mødte disse kriterier. Genotypebestemmelse kvalitet blev også vurderet under anvendelse af test for Hardy-Weinberg ligevægt (HWE). Genotypefordelingen for begge SNPs blandt kontroller var konsistent med HWE i alle undtagen en undersøgelse (WISE, p = 0,01) for rs9939609 og én undersøgelse (NHS, p = 0,02) for rs17782313. Udelukkelse af disse undersøgelser ikke mærkbart påvirker de rapporterede resultater.

MC4R

rs17782313 genotype data ikke var tilgængelige for PEC undersøgelse (417 tilfælde og 407 kontroller).

Statistisk analyse

Alle analyser blev gennemført i SAS statistisk programpakke udgave 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC). Fishers goodness-of-fit test blev anvendt til at vurdere, om allel frekvensfordelinger blandt kontroller var konsistent med HWE. Ubetingede flere logistiske regressions modeller blev anvendt til at beregne odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) for sammenslutningen af ​​genotype med endometriecancer risiko og BMI, beregnet som forholdet mellem vægt i kg divideret med kvadratet på højden i meter . BMI blev brugt som kontinuerlig variabel, samt kategoriske med to niveauer: magre kvinder (BMI 25 kg /m

2) og overvægtige kvinder (BMI ≥ 25 kg /m

2). Genotypen for hver SNP blev behandlet som en ikke-ordnet kategorisk variabel for at teste for heterogenitet og som en ordnet kategorisk variabel (med tre niveauer: 0, 1, 2, en tildelt hver genotype) til at teste for en allel-dosis effekten. Homozygote bærere af den fælles

FTO

rs9939609 og

MC4R

rs17782313

T

alleler blev brugt som referencegruppe for disse modeller. Heterogenitet effekter ved undersøgelsen blev undersøgt ved hjælp af to forskellige metoder. Først, vi indgår undersøgelse websted som en fast effekt kovariat og evalueret heterogenitet af foreningen af ​​genotyper med risiko ved undersøgelsen, ved hjælp af en Wald test af genotype-studiet interaktion sigt. For det andet, vi indgår undersøgelse websted som en tilfældig effekt ved hjælp SAS GLIMMIX procedure (resultaterne var de samme). For at vurdere de potentielle confoundere blev fordelingerne af genotyper blandt kontroller undersøgt af faktorer i forbindelse med kræft i æggestokkene risiko (alder, overgangsalderen status, og brug af menopausale hormoner) (tabel S5). Alder (kontinuerlig variabel) blev inkluderet i alle modeller at redegøre for residual confounding ved ufuldkommen matchning. En Wald test blev anvendt til at sammenligne de sammenslutninger af genotyper med risikoen for endometriecancer ved studium og BMI lag. Power beregninger blev udført ved hjælp af Quanto software (http: hydra.usc.edu/gxe) og var baseret på befolkningstal forekomst af endometriecancer på 24,4 per 100.000 kvinder per år. Disse priser er baseret på tilfælde diagnosticeret i 2001-2005 fra 17 Surveillance Epidemiologi og endelige resultater (SEER) geografiske områder [1]. Beregnede minimale påviselige yderste periferi (MDOR) er præsenteret i tabel S6.

Støtte oplysninger

tabel S1.

FTO

rs9939609 og

MC4R

rs17782313 genotypefrekvenser i hvide ikke-spansktalende kvinder ved undersøgelse og samlet

doi:. 10,1371 /journal.pone.0016756.s001

(DOC)

tabel S2.

Sammenslutningen af ​​

FTO

rs9939609 og

MC4R

rs17782313 SNPs med endometrie karcinom risiko blandt ikke-spansktalende hvide kvinder ved undersøgelsen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0016756. S002

(DOC)

tabel S3.

Foreningen af ​​

FTO

rs9939609 og

MC4R

rs17782313 med endometrie karcinom risiko blandt hvide ikke-spansktalende kvinder ved BMI strata

doi:. 10,1371 /journal.pone.0016756. S003

(DOC)

tabel S4. .

Case konstatering og udvælgelse af kontroller

doi: 10,1371 /journal.pone.0016756.s004

(DOC)

tabel S5.

Frekvens fordeling af alder, menopausal status, og overgangsalderen hormon brug af

FTO

rs9939609 og

MC4R

rs17782313 genotyper

doi:. 10,1371 /journal.pone.0016756.s005

(DOC)

tabel S6.

Minimale påviselige yderste periferi (MDORs) for

FTO

rs9939606 og

MC4R

rs17782313 ved magt 80%, type I fejl = 0.05

doi:. 10,1371 /journal.pone.0016756 .s006

(DOC)

tak

Vi takker undersøgelsens deltagere og medlemmer af forskerhold i de deltagende studier for deres hjælp og engagement.

Epidemiologi for endometriecancer Consortium. Amanda B. Spurdle, Penelope M. Webb, Australian National endometriecancer Study Group, The Queensland Institute of Medical Research, Post Office Royal Brisbane Hospital, Brisbane; Tracy O’Mara, The Queensland Institute of Medical Research, Brisbane og hormonafhængige Cancer Group, Institut for Sundhed og Biomedical Innovation, Queensland University of Technology, Brisbane (Australien); Diether Lambrechts, Vesalius Research Center, Flandern universitetscenter Institut for Bioteknologi (VIB) og K.U. Leuven (Belgien); Christine M. Friedenreich, Alberta Health Services, Calgary, Alberta; Steven A. narod, Kvinders College Research Institute, University of Toronto, Toronto, Ontario (Canada); Peter Fasching, Pamela L. Strissel, Erlangen Universitetshospital, Erlangen, (Tyskland); Carlo La Vecchia, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” Università degli Studi di Milano, Milano; Franco BERRINO, Vittorio Krogh, Istituto Nazionale dei Tumori (IRCCS), Milano; Carlotta Sacerdote, Center for Epidemiologisk Kræftforskning og Forebyggelse (CPO Piemonte), Torino (Italien); Piet A. van den Brandt, Epidemiologisk afdeling, CAPHRI skole for Folkesundhed og Primary Care og GROW School for Onkologi og Developmental Biology, Maastricht University, Maastricht; Leo J. Schouten, Epidemiologisk afdeling, GROW School for Onkologi og Developmental Biology, Maastricht Universitet, Maastricht (Nederlandene); Alicja Wolk, Elisabete Weiderpass, Maya G. Purisai, Emilie Friberg, Karolinska Institutet, Stockholm (Sverige); Fabio Levi, Unité d’epidemiológie du kræft et Registres vaudois et neuchâtelois des tumeurs, Institut de médecine sociale et forebyggende (IUMSP), Centre Hospitalier Universitaire Vaudois et Université de Lausanne, Lausanne, (SCHWEIZ); Douglas F. Easton, University of Cambridge, Strangeways Research Laboratory, Cambridge; Paolo Vineis, Afdeling for Epidemiologi og folkesundhed, Imperial College London, London; Valerie Beral, University of Oxford, Oxford (Storbritannien),

Leslie Bernstein, James V. Lacey Jr., Division of Cancer ætiologi Institut for Befolkning Sciences, Beckman Research Institute of the City of Hope, Duarte, CA; Pamela L. Horn-Ross, Cancer Prevention Institute of California, Fremont, CA, Christoher A. havål, Claire L. Templeman, Veronica Wendy Setiawan, University of Southern California, Los Angeles, Californien; Giske Ursin, Institut for Sygdomsforebyggelse, University of Southern California Keck School of Medicine, Los Angeles, Californien (USA) og Institut for Ernæring, Universitetet i Oslo, Oslo, (NORGE); Elizabeth Barrett-Connor, University of California; San Diego, CA; Herbert Yu, Afdeling for Epidemiologi og folkesundhed, Yale Cancer Center, Yale University School of Medicine, New Haven, CT; Alpa V. Patel, Marjorie L. McCullough, Mia Gaudet, Epidemiologisk Forskning Program, American Cancer Society, Inc, Atlanta, GA; Marc Goodman, Galina Lurie, Epidemiologisk Kræftforskning Program, Cancer Research Center of Hawaii, University of Hawaii, Honolulu, HI,

Rayna K. Matsuno, Epidemiologisk Kræftforskning Program, Cancer Research Center of Hawaii, University of Hawaii, Honolulu , HI og Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD; Susan E. Hankinson, Brigham and Women ‘s Hospital, Harvard School of Public Health, Boston, MA; Olga Provost, Harvard School of Public Health, Boston, MA,

Monica McGrath, Immaculata De Vivo, Jennifer Prescott, Epidemiologisk afdeling, Program i molekylær og genetisk epidemiologi, Harvard School of Public Health og Channing Laboratory, Department of Medicine, Brigham og kvinders Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA; Dana K. Christo, Epidemiologisk afdeling, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD; Louise A. Brinton, Montserrat Garcia-Closas, Michael F. Leitzmann, Catherine Schairer, Britton Trabert, Nicolas Wentzensen, Hannah P. Yang, Afdelingen for Epidemiologisk Kræftforskning og Genetik, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Institut for Sundhed og Human Services, Bethesda, MD; Leah E. Mechanic, Leah B. Sansbury, Daniela Seminara, Division of Cancer Kontrol og Population Sciences, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Department of Health og Human Services, Bethesda, MD; Lisa B. Signorello, International Epidemiologi Institute, Rockville, MD; Kathy Helzlsouer, Forebyggelse og Research Center, Mercy Medical Center, Baltimore, MD; Michele L. Cote, Wayne State University, Ann Arbor og Karmanos Cancer Institute, Detroit, MI; Kristin Anderson, University of Minnesota, Minneapolis, MN; Elisa Bandera, The Cancer Institute of New Jersey, Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick og School of Public Health, University of Medicine og Dentistry of New Jersey, Piscataway, NJ; Linda Cook, University of New Mexico Cancer Center, Albuquerque, NM; Anne Zeleniuch- Jacquotte, Institut for Miljømedicin, New York University School of Medicine og New York University Cancer Institute, New York, NY; Sara H. Olson, Irene Orlow, Xiaolin Liang, Radhai Rastogi, Afdeling for Epidemiologi og Biostatistik, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Thomas E. Rohan, Marc J. Gunter, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY; Susan E. McCann, Afdeling for Forebyggelse Cancer og Kontrol, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY; Malcom C. Pike, Afdeling for Epidemiologi og Biostatistik, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY og Institut for Sygdomsforebyggelse, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, Californien; Faina Linkov, Afdelingen for Forebyggelse Kræft og Befolkning Science, University of Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh, PA; Timothy R. Rebbeck, University of Pennsylvania School of Medicine og Abramson Cancer Center, Philadelphia, PA; Guillermo Tortolero, Cancer Kontrol og Population Sciences, University of Puerto Rico Comprehensive Cancer Center, San Juan, Puerto Rico; Xiao Ou Shu Sektor for Epidemiologi, Institut for Medicin, Vanderbilt Epidemiologi Center og Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Vanderbilt University, Nashville, TN; Sandra L. Deming, Institut for Medicin, Vanderbilt Epidemiologi Center, Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN; Charles E. Matthews, Asha R. Kallianpur, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN; Chu Chen, Institut for Hals-og ørelæge: Hoved og hals kirurgi, School of Medicine, University og Epidemiologisk afdeling, School of Public Health, University of Washington og Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA; Noel S.Weiss, Program i Epidemiologi, Division of Public Health Sciences, Fred Hutchinson Cancer Research Center og Epidemiologisk afdeling, School of Public Health, University of Washington, Seattle, WA;