PLoS ONE: I ældre mænd, Lower Plasma 25-hydroxyvitamin D er associeret med reduceret forekomst af prostata, men ikke Kolorektal eller Lung Cancer

Abstrakt

Kontekst og objektiv

Prostate, colorectal og lungekræft er almindelig hos mænd. I denne undersøgelse, vi havde til formål at afgøre, om D-vitamin-status er forbundet med forekomsten af ​​disse kræftformer hos ældre mænd.

Design

Prospektiv kohorteundersøgelse.

Indstilling og deltagere

4208 ældre mænd i alderen 70-88 år i Perth, Western Australia

Main resultatmål

Plasma 25-hydroxyvitamin D [25 (OH) D] koncentration blev målt ved immunoassay. Nye diagnoser af prostata, kolorektal og lungekræft blev bestemt via elektronisk post sammenkædning.

Resultater

Under en gennemsnitlig opfølgning på 6,7 ± 1,8 år var der 315, 117 og 101 nye diagnoser af prostata, kolorektal og lungekræft. I multivariat konkurrerende risici proportionale farer modeller, blev hver 10 nmol /l fald i 25 (OH) D koncentration forbundet med en reduktion på 4% prostatakræft forekomst (sub-hazard ratio [SHR] 0,96, 95% konfidensinterval [CI] 0,92 -1.00). Hvert halvering af 25 (OH) D-koncentration var forbundet med en reduktion på 21% i hændelse prostatakræft i multivariat analyse (SHR 0,79, 95% CI 0,63-0,99). Efter udelukkelsen af ​​prostata kræfttilfælde diagnosticeret inden for 3 år af blodprøvetagning, lav 25 (OH) D 50 nmol /l var associeret med lavere hændelse prostatakræft, og højere 25 (OH) D 75 nmol /l var forbundet med højere forekomst, når der sammenlignes med referenceområdet 50-75 nmol /l (p = 0,027). Der blev også observeret signifikante sammenhænge når 25 (OH) D blev modelleret som en kvantitativ variabel. Ingen foreninger blev observeret mellem plasma 25 (OH) D-koncentration med forekomst af kolorektal eller lungekræft.

Konklusion

Lavere niveauer af D-vitamin kan reducere risikoen for prostatacancer hos ældre mænd. Derimod havde niveauer af D-vitamin ikke forudsige forekomsten af ​​kolorektal eller lungekræft. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at afgøre, om der foreligger en årsagssammenhæng mellem D-vitamin og prostatakræft i aldrende mænd

Henvisning:. Wong YYE, Hyde Z, McCaul KA, Yeap BB, Golledge J, Hankey GJ, et al. (2014) hos ældre mænd, Lower Plasma 25-hydroxyvitamin D er associeret med reduceret forekomst af prostata, men ikke Kolorektal eller lungekræft. PLoS ONE 9 (6): e99954. doi: 10,1371 /journal.pone.0099954

Redaktør: Suminori Akiba, Kagoshima University Graduate School of Medical og Dental Sciences, Japan

Modtaget: Februar 13, 2014 Accepteret: 20 maj 2014; Udgivet: 20 Jun 2014

Copyright: © 2014 Wong et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af midler fra National Health og Medical Research Council (NHMRC) i Australien (Grant numrene 279408, 379.600, 404963 og 634492). YYE Wong var modtager af den australske Postgraduate Awards Scholarship gennem University of Western Australia. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Prostata, kolorektal og lungekræft er almindelig hos ældre mænd [1]. Vigtige risikofaktorer omfatter øget alder, rygning og fysisk inaktivitet. Tidligere undersøgelser har knyttet D-vitaminmangel til risikoen for kræft, men den rolle, D-vitamin i kræft patogenese er i øjeblikket kontroversiel.

Mange eksperimentelle undersøgelser har dokumenteret afgørende roller af D-vitamin i kræft tilblivelse og progression. Dens anti-kræftfremkaldende egenskaber, er blevet tilskrevet dets aktive metabolit, 1,25-dihydroxyvitamin D3 [1,25 (OH) D3], som udøver sin indflydelse via 2 veje: de genomiske og ikke-genome (hurtige) veje. Det genomiske pathway kræver bindingen af ​​1,25 (OH) D3 til vitamin D-receptoren (VDR), der regulerer transkription af gener involveret i talrige cellulære processer relevante for anti-cancer effekter [2]. Den ikke-genomiske vej involverer binding af 1,25 (OH) D3 til VDR, hvilket fører til intracellulær signalering, hurtig aktivering af cellulære ionkanaler, og efterfølgende beskyttelse af DNA integritet [3]. 1,25 (OH) D3 har også en immun-modulerende virkning, som hindrer udviklingen af ​​malignitet [4]. Trods akkumulere beviser fra eksperimentelle undersøgelser tyder på, at D-lav vitamin status kan være en kausal risikofaktor for kræft, har en nylig systematisk gennemgang af prospektive kohortestudier rapporterede ingen sammenhæng mellem forhøjede D-vitamin-koncentrationer og lavere risiko for de fleste kræftformer, undtagen kolorektal cancer [5 ]. Ligeledes har prospektive undersøgelser af vitamin D og kræft dødelighed samt D-vitamin og overlevelse hos kræftpatienter givet inkonsistente resultater [6]. Randomiserede, kontrollerede forsøg D-vitamintilskud har undladt at vise anti-cancer effekter, muligvis på grund af metodemæssige begrænsninger og utilstrækkelig statistisk effekt [7]. Yderligere observationelle og interventionelle studier er derfor berettiget til at afklare den potentielle rolle af D-vitamin på kræfttilfælde.

I denne undersøgelse undersøgte vi sammenhængen mellem D-vitamin status og forekomsten af ​​prostata, kolorektal og lungekræft hos mænd alderen 70-88 år. Den primære cirkulerende form af D-vitamin, blev plasma 25-hydroxyvitamin D [25 (OH) D] måles som en indikator af D-vitaminstatus. Vi testede den hypotese, at D-vitamin-niveau ved baseline ville forudsige forekomsten af ​​bestemte typer kræft i en stor populationsbaseret kohorte af ældre mænd.

Materialer og metoder

Study befolkning

Vi har udført et prospektivt kohorte studie af deltagere fra Sundhed i mænd Study (HIMS), som er blevet beskrevet i detaljer andetsteds [8]. Kort sagt, ca. 40 000 mænd med bopæl i Perth, Western Australia, blev tilfældigt udvalgt fra valglisten. Disse mænd, i alderen 65-83 år, blev randomiseret til screening og styre armene på en afprøvning af screening for abdominalt aortaaneurisme. 12 203 mænd deltog i screeningen og gennemført en sundhedsmæssig vurdering mellem 1996 og 1999 (HIMS Wave 1). I 2001-2004, 5585 mænd reagerede på anden fase af denne undersøgelse (HIMS Wave 2) og blodprøver blev indsamlet fra 4249 af dem. Mere end 95% af deltagerne var kaukasisk. The Human Research Ethics Committee fra University of Western Australia godkendt protokollen for HIMS og skriftligt informeret samtykke blev opnået fra deltagerne.

Resultater af interesse

Kræft diagnoser og oplysninger dødelighed blev opnået fra Western Australian samkøring af data System (WADLS), der forbinder sammen data fra staten Cancerregisteret, død registreringsdatabasen og hospital sygelighed datasystem [9]. Anmeldelse af kræft er obligatorisk i Western Australia og International Classification of Diseases for Oncology (ICDO-3) anvendes til kræft kodning. For vores analyser, betragtede vi topografi koder C33 og C34 til at angive lungekræft; C18, C19, C20 og C21 til at angive kolorektal cancer; og C61.9 at indikere prostatacancer. For hændelse kræfttilfælde, vi kun medtaget primære invasive maligniteter opdaget efter blodprøvetagning og inden den 31. december 2010. Metastaser, neoplasmer, hvor primær eller metastatisk status var usikker, neoplasmer med ukendt adfærd og in situ karcinomer blev alle udelukket.

forklarende variabler

ved hjælp af en kombination af data indsamlet på Waves 1 og 2, følgende variabler var tilgængelige: alder på Wave 2, uddannelse (afsluttet gymnasiet eller bedre ved udgangen af ​​Wave 1) , stue omstændighed (bor alene eller i boligområder alderen pleje facilitet under Wave 2), rygning status (nuværende, tidligere eller aldrig ryger under Wave 2) og under calcium og D-vitamintilskud under Wave 2 (ja eller nej). Under Wave 1, blev deltagerne spurgt, om de havde gjort nogen kraftig motion (bortset fra arbejde) i en sædvanlig uge, ville der gør dem trække vejret hårdere eller puff og bukser (såsom hurtig gang, jogging, aerobic, energisk svømning, kraftig cykling , tennis, fodbold, og squash). Fysisk aktivitet blev defineret som ≥150 min af kraftig motion i en sædvanlig uge.

For at beregne det vægtede Charlson Co-morbiditet Index (CCI) [10], vi opnåede patientjournaler og dødsattester fra WADLS og evalueret antallet og alvoren af ​​de comorbide sygdomme. Den Charlson indeks tager højde 17 almindelige medicinske tilstande, der forudsiger et års dødelighed: myokardieinfarkt, kongestiv hjertesvigt, perifer arteriel sygdom, cerebrovaskulær sygdom, demens, kronisk lungesygdom, bindevæv sygdom, sår, leversygdom, diabetes (herunder diabetes med enden orgel skader), hemiplegi, nyresygdom, leukæmi, lymfom, andre tumorer, metastatiske tumorer, og aIDS [10].

Højde og vægt blev målt i overensstemmelse med retningslinjerne fra International Society for Advancement of Kinanthropometry [11]. Body mass index (BMI) blev beregnet ud fra højde og vægt i kg /m

2.

Biokemiske analyser

Blodprøver blev indsamlet under Wave 2 mellem 0800 og 1030. Plasma blev adskilt fra blodprøverne inden for 1 time efter prøvetagning og opbevaret ved -80 ° C indtil analyse. Som tidligere beskrevet [12] målte vi 25 (OH) D ved hjælp af den automatiserede DiaSorin “forbindelsesofficer 25 (OH) D TOTAL” chemilumininescent immunoassay. Dette blev udført på arkiverede plasma portioner i en række kørsler udført mellem 2011 og 2012. interassay Variationskoefficienten var 13,2% til 37,9 nmol /l og 11,3% ved 131 nmol /l. Datoen for blodprøvetagning blev dokumenteret og sæsonudsving bestemmes: sommer (december-februar) efterår (marts-maj), vinter (juni-August) og foråret (september til november). Serumkreatinin blev målt med en Roche Hitachi 917 analysator (Roche Diagnostics).

statistiske analyser

Data blev analyseret ved hjælp af Stata frigive 11,1 (Stata Corp, College Station, TX, USA). Beskrivende statistik blev beregnet for den demografiske, livsstil og kliniske variable ifølge tilstedeværelsen eller fraværet af hver kræft af interesse. Mænd, der rapporterede tager calcium og D-vitamintilskud blev udelukket fra alle analyser. Foreningerne mellem 25 (OH) D og hændelser kræft blev udforsket af risikoanalyser konkurrerende [13]. Denne fremgangsmåde var under behandling på grund af det faktum, at i epidemiologiske undersøgelser, er patienterne dør af ikke-cancer årsager normalt betragtes som kontroller. Disse individer kan i virkeligheden være modtagelige for biomarkør abnormiteter eller til udvikling af cancer. Sammenhængen mellem biomarkør og kræfttilfælde kan som et resultat være ukendt på grund af deres tidlig død ikke-kræft. Incident kræft blev rapporteret som sub-hazard ratio (SHR) med 95% konfidensintervaller (95% CI)

Vi definerede lavere D-vitamin status som 25 (OH) D . 50 nmol /l, en tærskel anvendes bredt af eksperter til at angive D-vitaminmangel [14]. Højere D-vitamin status blev defineret som 75 nmol /l, et punkt, hvorfra parathyroidea hormon niveauer plateau til en stabil tilstand [15]. Foreningerne mellem plasma 25 (OH) D koncentration og forekomsten af ​​kræft blev undersøgt på tre forskellige måder: efter om 25 (OH) D var 50 nmol /l eller 75 nmol /l (ved hjælp af 50-75 nmol /l som reference), pr 10 nmol /l fald i koncentrationen, og ved at halvere af 25 (OH) D. Vi transformerede 25 (OH) D ved at dividere den naturlige logaritme af 25 (OH) D af den naturlige logaritme 0,5. Efter denne forvandling, en én-enhed ændring svarer til en halvering af niveauet for 25 (OH) D.

For at undersøge, om sammenhængen mellem 25 (OH) D og specifikke hændelser kræftformer var krum, vi indtastet 25 (OH) D i modeller som begrænsede kubiske splines. Foreningerne optrådte krum og blev efterfølgende modelleret med denne tilgang. Når 25 (OH) D er modelleret som kategoriske variable, de rapporterede p-værdier teste nul-hypotesen, at SHR’er er alle lig med 1. Når 25 (OH) D er modelleret som kvantitative variabler, de rapporterede p-værdier teste null hypotese, at der ikke er nogen lineær trend mellem 25 (OH) D og hændelser kræft. Vi udførte univariate og multivariate analyser, korrigeret for alder, uddannelse, levende omstændighed, rygning status, fysisk aktivitet, CCI, BMI, kreatinin, sæsonudsving og tidligere diagnose af kræft (bortset kræft af interesse). 397 mænd havde en tidligere diagnose af prostatakræft og blev udelukket fra hændelsen prostatakræft analyser. 138 og 27 mænd havde tidligere diagnoser af kolorektal og lungekræft henholdsvis og blev udelukket fra hændelsen tyk- og lungekræft analyser, hhv. For at minimere muligheden for omvendt kausalitet og konstatering bias, vi gentog univariate og multivariate analyser efter udelukke de indfaldende tilfælde diagnosticeret inden for 3 år fra blodprøvetagning. P-værdier 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Den demografiske, livsstil og kliniske karakteristika af studiepopulationen, ifølge tilstedeværelsen eller fraværet af indfaldende kræft af interesse, er vist i. tabel 1. 25 (OH) D var tilgængelig for 4233 mænd. 907 mænd (21,4%) havde 25 (OH) D koncentration 50 nmol /l, 1834 mænd (43,3%) havde 25 (OH) D-koncentration mellem 50 og 75 nmol /l, og 1492 mænd (35,3%) havde 25 (OH) D 75 nmol /l. Mænd med 25 (OH) D 50 nmol /l var ældre i alder i forhold til dem med 25 (OH) D 75 nmol /l (77,4 år vs. 76,9 år, p = 0,003). Den tidligere var mere tilbøjelige til at være nuværende eller tidligere rygere (p = 0,005), og havde også højere antal co-morbiditet (p 0,001). Detaljerede deskriptiv statistik på 25 (OH) D-data offentliggøres andetsteds [16].

Deltagerne blev fulgt op i en gennemsnitlig periode på 6,7 ± 1,8 år (spændvidde 0.1-9.2 år), der omfatter 25 723, 27 359 og 28 089 personår for prostata, kolorektal og lungekræft, hhv. I løbet af denne periode blev 315 mænd diagnosticeret med prostatakræft, 117 med kolorektal cancer, og 101 med lungekræft. Efter udelukkelse af alle mænd, der tager calcium og D-vitamin samt nye kræftdiagnoser forekommer inden for 3 år af blodprøvetagning, var der 155 mænd diagnosticeret med prostatakræft, 60 med colorectal cancer og 60 med lungekræft under opfølgning. Der var 943 konkurrerende risikohændelser (død uanset årsag) hos mænd inkluderet i prostatakræft analyser, 1071 i kolorektal cancer analyser, og 1065 i lungekræft modeller.

associering mellem 25 (OH) D og hændelser prostatakræft

Som det fremgår af tabel 2, hver 10 nmol /l fald i 25 (OH) D-koncentration var forbundet med en reduktion i prostatakræft forekomst 4%, når der korrigeres for alder, uddannelse, levende omstændighed, rygning status, fysisk aktivitet, CCI, BMI, kreatinin, sæsonudsving og tidligere diagnose af kræft (bortset prostata) (SHR 0,96, 95% CI 0,92-1,00). Tilsvarende blev hver halvering af 25 (OH) D koncentration forbundet med en reduktion på 21% i hændelse prostatakræft efter justering for andre risikofaktorer (SHR 0,79, 95% CI 0,63-0,99). Foreningen blev svækket, da 25 (OH) D blev modelleret som kategoriske variable i risikoanalyserne konkurrerende (tabel 2). For at behandle mulighederne for omvendt kausalitet, vi udelukkede tilfælde diagnosticeret inden for 3 år blodprøvetagning (tabel 3). I multivariat analyse, lav 25 (OH) D koncentration af 50 nmol /l var associeret med lavere hændelse prostatakræft (SHR 0,76, 95% CI 0,46-1,23) og højere 25 (OH) D koncentration af 75 nmol /l var forbundet med højere forekomst (SHR 1,39, 95% CI 0,98-1,97), når der sammenlignes med referencen intervallet 50-75 nmol /l (p = 0,027). Der blev også observeret signifikante sammenhænge, ​​når 25 (OH) D blev modelleret som en kvantitativ variabel: lavere 25 (OH) D var forbundet med reduceret forekomst af prostatakræft i fuldt justerede analyser (per 10 nmol /l fald: SHR 0,91, 95% CI 0,86-0,96; pr halvering af 25 (OH) D: SHR 0,58, 95% CI 0,42-0,80)

associering mellem 25 (OH) D og hændelser kolorektal cancer

I begge univariate og multivariate modeller (tabel 2), var der ingen sammenhæng mellem 25 (OH) D koncentration og hændelse kolorektal cancer. Ældre alder (SHR 1,20, 95% CI 1,11-1,31) og tidligere rygning (SHR 1,68, 95% CI 1,06-2,66) var associeret med øget forekomst af kolorektal cancer i alle multivariate modeller. Når tilfælde diagnosticeret inden for 3 år fra blodprøvetagning blev udelukket fra modellerne, ingen sammenhæng mellem 25 (OH) D og hændelser tarmkræft blev fundet (tabel 3).

associering mellem 25 (OH) D og hændelser lunge kræft

I begge univariate og multivariate modeller (tabel 2), var der ingen tydelig sammenhæng mellem 25 (OH) D koncentration og hændelser lungekræft. Ældre alder (SHR 1,12, 95% CI 1,05-1,19), aktuelle rygning (SHR 38,9, 95% CI 11,50 til 131,89) og tidligere rygning (SHR 12,8, 95% CI 4,03-40,67) var forbundet med øget risiko for lungekræft i alle multivariate modeller. Når tilfælde diagnosticeret inden for 3 år fra blodprøvetagning blev udelukket fra modellerne, ingen sammenhæng mellem 25 (OH) D og hændelser lungekræft blev fundet (tabel 3).

Figur 1 illustrerer yderligere SHR af hændelsen prostata, kolorektal og lungekræft, eksklusive kræftformer diagnosticeret inden for 3 år af blodprøvetagning, på tværs af koncentrationer af 25 (OH) D. Mænd med 25 (OH) D niveauer 75 nmol /l havde en lavere SHR for hændelse prostatakræft, mens 25 (OH) D niveauer ikke var forbundet med risiko for kolorektal eller lungekræft

25 (OH. ) D blev indgået modellerne som begrænsede kubiske splines, med referenceværdi for sub-hazard ratio (sub-HR) på 75 nmol /l. Stiplede linjer angiver 95% konfidensintervaller.

Diskussion

I denne prospektive kohorte studie af ældre mænd i alderen 70 år og derover, blev lavere 25 (OH) D niveauer associeret med reduceret forekomst af prostatacancer. Mænd med plasma 25 (OH) D 50 nmol /l havde en lavere forekomst af prostatacancer sammenlignet med mænd med 25 (OH) D koncentrationer i området fra 50-75 nmol /l. Der var ingen signifikante sammenhænge mellem 25 (OH) D med indfaldende kolorektal og lungekræft hos ældre mænd.

Vores observation, at lavere 25 (OH) D koncentrationer er forbundet med nedsat risiko for prostatakræft er overensstemmende med nogle af resultaterne stammer fra en langsgående nested case-kontrol undersøgelse foretaget af Tuohimaa et al [17]. Denne undersøgelse udforskede sammenhængen mellem D-vitamin og prostatakræft risiko (622 prostatakræft tilfælde identificeret) i nordiske mænd i alderen 40-58 år ved debut. Forfatterne rapporterede, at i midaldrende norske og svenske mænd, sås øget kræftrisiko for den højeste sammenlignet med den laveste kvintil af 25 (OH) D-værdier (dvs. ≥80 versus ≤19 nmol /l; odds ratio [OR] 1.4 , 95% CI 0,9-2,1 og OR 1,7, 95% CI 0,7-3,9, henholdsvis). Når dataene finsk undersøgelse blev inkluderet i analyserne, en lignende risiko mønster fortsatte (25 (OH) D koncentration ≥80 nmol /l mod 40-60 nmol /l; OR 1,7, 95% CI 1,1-2,4) [17]. Efterfølgende fund fra Health Professionals Follow-up Study sigende viste, at mænd med 25 (OHD) niveauer 37,5 nmol /l havde signifikant lavere risiko for dårligt differentierede prostatakræft end mænd med højere niveauer (OR 0,42, 95% CI 0,23-0,73 ) [18]. En prospektiv undersøgelse af Ahn et al bestående 749 tilfælde af prostatakræft opdages også en signifikant tendens til sammenhæng mellem stigende kvintiler af 25 (OH) D niveauer med øget risiko for aggressiv sygdom [19]. Vores undersøgelse viser, at det paradoksale sammenslutning af lavere vitamin D niveauer med reduceret forekomst af prostatakræft strækker sig til ældre mænd. Disse resultater er i modstrid med overvejende hypotese, at D-vitamin kan være gavnligt i form af beskyttelse mod kræftrisiko.

Det paradoksale forening kan forklares ved tilstedeværelsen af ​​intraprostatisk syntese af 1,25 (OH) D3 fra 25 (OH) D ved normale humane prostata celler. Dette sker via ekspressionen af ​​25-hydroxyvitamin D-1a-hydroxylase (1-aOHase), som er formindsket i prostatacancerceller [20]. Den autokrine syntese af 1,25 (OH) D3 tilvejebringer en mekanisme, hvormed lokal eksponering for forøget 25 (OH) D kan hæmme væksten af ​​prostatacancer. Når en-aOHase udtryk er formindsket i prostatacancerceller, er kræft vækst-hæmmende reaktion med 25 (OH) D reduceres [21]. Whitlatch et al viste, at transfektion af 1-aOHase cDNA i prostatacancerceller med null 1-aOHase ekspression effektivt genopretter den antiproliferative aktivitet af 25 (OH) D i de transficerede celler, yderligere underbygger årsagssammenhæng mellem tab af enzymaktivitet med prostata carcinogenese [22]. Derfor kan effekten af ​​lokal syntese af 1,25 (OH) D3 i prostata ikke fanget i epidemiologiske studier baseret på cirkulerende niveauer af D-vitamin Dette fænomen kan bidrage til at forklare de heterogene konklusioner i andre undersøgelser udforsker forholdet mellem vitamin D med prostatakræft [23] – [27]. Selv om der er mangel på afgørende beviser på gavn for D-vitamin i udviklingen af ​​prostatakræft, tidligere undersøgelser om effekten af ​​allerede eksisterende prostatakræft har hidtil produceret tvetydige resultater [28], [29]. Et forskerhold i USA udforsket indflydelsen af ​​vitamin D3 tilskud på 4000 IE dagligt i et år om resultatet af tidlig fase, prostatacancer med lav risiko (Gleason score ≤6, prostata-specifikt antigen [PSA] ≤10, klinisk stadium t1c eller T2a). Mere end halvdelen af ​​forsøgspersonerne forblev stabil eller forbedret med tilskud, i forhold til en femtedel af kontrolgruppen, som ikke fik tilskud (p = 0,025). Omvendt gjorde vitamin D3 tilskud ikke gavne 40% af de emner i dette open-label klinisk forsøg [28]. En anden undersøgelse involverer randomisering af 37 patienter med histologisk påvist adenokarcinom i prostata, som havde valgt prostatektomi som primær terapi. Calcitriol blev indgivet til den behandlede gruppe ved 0,5 ug /kg om ugen i en periode på 4 uger før kirurgi. Når prostatektomi prøver blev bearbejdet og analyseret, blev VDR-ekspression signifikant reduceret i prøver fra calcitriol-behandlede patienter (p = 0,004), men der var ingen statistisk signifikant forskel i den del af celler, der udtrykker de specifikke molekyler involveret med cellecyklus-regulering og proliferation [ ,,,0],29]. Med forskellige modelstudier og metoder der giver inkonsistente observationer, yderligere nøje planlagt kliniske forsøg med tilstrækkelig magt er berettiget til at afgøre, om D-vitamin kunne ændre prostatakræft progression.

I vores kohorte af ældre mænd, hvis baseline aldre lå mellem 70 og 88 år, har vi ikke finde nogen signifikant sammenhæng mellem 25 (OH) D niveauer og hændelser tarmkræft. Resultaterne fra tidligere observationsstudier har været inkonsekvent. Tilmeldte deltagere i disse studier var for det meste yngre, med den ældste deltager, bliver 80 år. I en stor nested case-kontrol undersøgelse med mere end 500 000 deltagere fra 10 vesteuropæiske lande (1248 tilfælde af hændelser kolorektal cancer), lavere niveauer af 25 (OH) D var forbundet med højere kolorektal cancer risiko og højere niveauer af 25 (OH ) D forbundet med lavere colorectal risiko cancer, i sammenligning med en foruddefineret koncentration på 25 (OH) D (50-75 nmol /l) mellemniveau. Foreningen blev også bemærket at være stærkere i tyktarmen versus endetarmen [30]. Resultater fra andre studier var også antyder en beskyttende virkning af vitamin D på colorectal cancer [31], [32]. På den anden side, har forskning ved Otani et al [33] og Braun et al [34] ikke oprette en forening. I en 2011 meta-analyse af 9 studier omfatter 2767 tilfælde og 3948 kontroller, en omvendt sammenhæng mellem 25 (OH) D niveauer og kolorektal cancer risiko blev rapporteret [35]. Flere årsager til uoverensstemmelsen i resultaterne fra disse epidemiologiske undersøgelser er blevet postuleret, herunder resterende confounding, manglen på en endelig cut-off point for de kategorier af plasma 25 (OH) D niveauer, og muligheden for publikationsbias i systematiske reviews som små undersøgelser med null resultater måske ikke accepteret til offentliggørelse. For at løse disse begrænsninger, har randomiserede kontrollerede forsøg er udført med den største undersøgelse, der involverer 36 282 postmenopausale kvinder [36]. Over en periode på syv år har forekomsten af ​​invasiv kolorektal cancer ikke forskellige for kvinder tildelt calcium plus vitamin D-tilskud, og der henvises til placebo (168 versus 154 sager, hazard ratio 1,08, 95% CI 0,86-1,34) [36]. Tilsvarende vil en mindre undersøgelse af 2686 deltagere foreslået nogen fordel af vitamin D behandling [37]. Yderligere forskning er dog nødvendig med mere fokus på mænd, og hensyntagen til at øge styrken i fremtidige forsøg, forlænge opfølgning, samt administrere moderate doser af D-vitamin for at generere en klar kontrast i 25 (OH) D niveauer mellem behandlings- og kontrolgrupper.

Prospektive kohorteundersøgelser på sammenhængen mellem 25 (OH) D niveauer og hændelser lungekræft har også givet divergerende resultater. Vores resultater af nogen signifikant sammenhæng er i overensstemmelse med dem, der stammer fra en finsk kohorte undersøgelse af 6937 mænd og kvinder, hvoraf 122 hændelse lunge kræfttilfælde blev identificeret efter maksimalt opfølgningsperiode på 24 år. Efter justering for alder, køn, civilstand, uddannelsesniveau, BMI, alkoholforbrug, rygning og sæson af baseline 25 (OH) D måling, den relative risiko (RR) for den højeste versus laveste tertil af 25 (OH) D-værdier var 0,72 (95% CI 0,43-1,19). Når analyserne blev stratificeret efter køn, blev 25 (OH) D signifikant associeret med lungekræft incidens blandt kvinder (RR 0,16, 95% CI 0,04-0,59), men ikke blandt mænd (RR 1,03, 95% CI 0,59-1,82) [38 ]. I et andet case-kontrol undersøgelse (500 hændelse lungekræft), der involverer finske mandlige rygere i alderen 55 og 62 år, blev ingen tilsyneladende forening observeret ved brug af sæson-specifikke og sæson-standardiseret 25 (OH) D foranstaltninger i analyserne [39]. Ligeledes har en populationsbaseret kohorte undersøgelse foretaget af Ordonez-Mena et al i Southwest Tyskland ikke giver nogen signifikant association i multivariate modeller [40]. På den anden side har en sub-analyse i en dansk population af midaldrende mænd og kvinder rapporterede en betydelig risiko for lungekræft for en reduktion én-enhed (2,5 nmol /l) i 25 (OH) D-koncentration (hazard ratio 1,19, 95% CI 1,09-1,31). Mens analysen ikke viste en signifikant interaktion af 25 (OH) D med køn på risikoen for tobaksrelaterede kræftformer i denne undersøgelse, interaktion på risikoen for risikoen lungekræft specifikt blev ikke nærmere [41]. Trods resultatløse undersøgelser, en rolle for D-vitamin i udvikling eller progression af lungecancer forbliver plausibel som metabolisk aktive 1,25 (OH) D er blevet påvist i dyremodeller for at have hæmmende virkning på metastase og angiogenese i lungekræft celler [ ,,,0],42].

de stærke sider ved vores undersøgelse omfatter den store befolkning-baseret prøve, tilgængeligheden af ​​en bred vifte af 25 (OH) D koncentrationer for at undersøge vores hypoteser, og justering for konkurrerende risici i vores analyser. Vores fokus på dette velkarakteriseret kohorte af ældre mænd i alderen 70 år og derover var yderst relevant i studiet af kræft, med højere alder at være en etableret risikofaktor for disse negative sundhedsresultater. Der var imidlertid nogle begrænsninger i denne undersøgelse, herunder en enkelt blodprøve, og fraværet af calcium og parathyreoideahormon data, som kunne påvirke vitamin D-metabolisme. Vi havde ikke opdaterede data om fysisk aktivitet i Wave 2 og kan derfor ikke afvise muligheden for, at dette kunne have ændret sig over tid eller under opfølgningen interval. Vores analyser antaget, at engagement i fysisk aktivitet ville have været forholdsvis stabil mellem Waves 1 og 2, eller i det mindste, at dens virkning ville ikke have ændret væsentligt resultaterne af undersøgelsen. Fortolkningen af ​​vores resultater skal træffe en sådan advarsel i betragtning. Der var også begrænset information om kræft lønklasse eller arvelig kræft. Vi var i stand til at udforske virkningerne af øget PSA-test i vores befolkning, der fører til eventuel diagnose af subklinisk eller lav kvalitet prostatakræft. Prostatakræft diagnoser inden for vores kohorte meste baseret på histopatologi, og vi var derfor ikke i stand til at udelukke muligheden for falsk negative i vores data, selvom dette sandsynligvis ville introducere bias mod nul-hypotesen. I en nylig befolkning-baseret analyse af PSA-screening i australske mænd blev 66% af den samlede PSA-test efter sigende udført på mænd 65 år. blev fundet Én prostatakræft pr hver 44,5 mænd, der gennemgik PSA-test (2,2%), og udnyttelsen af ​​PSA test til påvisning af prostatakræft faldt med stigende alder [43]. Det er derfor sandsynligt, at vi har opnået en næsten komplet indfangning af endpoints (i det mindste for prostatakræft) via elektronisk post kobling. Endelig resultaterne opnået med hensyn til colorektale og lungekræft i denne kohorte af ældre mænd kan ikke let generaliseres til kvinder.

Som konklusion vores undersøgelse tyder på, at højere niveauer af D-vitamin kan være forbundet med øget prostata kræftrisiko. Vi fandt ingen beviser for, at D-vitamin modulere risikoen for kolorektal eller lungekræft hos ældre mænd. Notatet mænd med 25 (OH) D niveauer 50 nmol /l havde en lavere forekomst af prostatakræft, men niveauer over denne tærskel anbefales til knogle sundhed hos ældre [44]. Derfor er yderligere omhyggeligt designede undersøgelser af D-vitamin og forekomsten af ​​prostatakræft berettiget til at afgøre, om en kausal sammenhæng eksisterer.

Tak

Forfatterne takker alle de mænd, der deltog i sundhed i Mænd Study (HIMS), forskning personale, som hjalp med dataindsamling, og alle laboratoriepersonale involveret i biokemiske analyser. Vi takker også den vestlige australske data Lift System (WADLS) for tilvejebringelse af data er relevante for denne undersøgelse. Vi anerkender det bidrag af professor Osvaldo Almeida i design, overvågning og dataopsamling af HIMS.